Sin título de diapositiva - Universidad Autónoma de Madrid

Limón y Escorbuto.
De los primeros pasos
a la actualidad de
los Ensayos Clínicos.
Pedro Guerra
Departamento de Farmacología
y Terapéutica.Facultad de Medicina.
Universidad Autónoma de Madrid.
Evolución del Razonamiento en la Terapéutica
Médico
Doctrinario
Método
Fundamentos de
la Terapéutica
Resultado
Médico
Empírico
Decisión
Lógica a partir Ensayo y Error
de PRINCIPIOS
Médico
Epidemiológico
Método
Experimental
Método
Epidemiológico
Especulación
Teórica
Intuición
Experiencia
Personal
Fisiopatología.
Modelo
UNICAUSAL
Fisiopatología.
Modelo
MULTICAUSAL
Razonamiento
Estadístico
CERTEZA
Dogma
Terapéutico
Opinión
CERTEZA
PROBABILIDAD
Terapéutica
Específica
Decisiones
Racionales en
Condiciones de
Incertidumbre
Consecuencias
Terapéuticas
Médico
Fisiológico
Polifarmacia
Polifarmacia
Ambrosio Paré
Un cirujano curioso
Ambrosio Paré, un cirujano curioso.
“Me levanté muy temprano para ver a mis pacientes cuando,
más allá de mis esperanzas, encontré que aquéllos a los que había
aplicado el medicamento digestivo(1) se encontraban con menos dolor,
y sus heridas tenían menos inflamación y supuración que aquéllos a
los que había aplicado aceite hirviendo. Desde entonces decidí no
volver a quemar tan cruelmente a los pobres heridos de los
arcabuces.”
Ambrosio Paré . 1537
(1) Medicamento digestivo: claras de huevo, aceite de rosas y mentol.
James Lind, 1747
James Lind: Treatise of the Scurvy
James Lind, 1747.
Dividió 12 pacientes en seis parejas,
administrando a cinco de ellas los tratamientos
ya establecidos y tradicionales (sidra, aceite de
vitriolo diluido, vinagre, agua salada y nuez
moscada con ajo y mostaza), y a la sexta tan
sólo naranjas y limones.
James Lind
Las conclusiones de Lind
A pesar de que las conclusiones del estudio eran
claras, Lind siguió recomendando a los marineros con
escorbuto “aire puro y seco”. Como alternativa fruta y
verdura.
La Marina Real Británica tardó 50 años en recomendar
el uso continuado de fruta y verdura fresca en las dietas
de sus marineros.
John Haygarth.
¿La primera vez que se habla de
“placebo”?
Unos pocos años después de la disputa ocurrida
en Francia alrededor del “magnetismo animal, o
mesmerismo”, John Haygarth (1800) condujo un
experimento simple ciego usando un placebo
(una imitación). Él demostró que un juego de
falsos sujectores hechos de madera producían
efectos similares sobre los síntomas de la
enfermedad reumática que los atribuidos a la
“curación magnética” que producían los
originales metálicos, efecto conocido como
"Perkinismo".
Metallic tractors por James Gillray
Haygarth -Placebo
El “placebo” para restar el efecto
de la variabilidad
i
Sutton llevo adelante un experimento en el que trataba a
pacientes con fiebre reumática con agua mentolada,
demostrando la enorme variabilidad en el proceso de la
enfermedad, y reconociendo...
i
Estos casos demuestran que se ha dado demasiada
importancia al uso de las medicinas, especialmente en
aquellos casos agudos en que hay gran tendencia a la
curación espontánea.
Sutton, 1865
Antes del Ensayo Clínico. La terapéutica y
la Ciencia Médica en la Edad Moderna.
?La
tradición está por encima de la evidencia.
?La terapéutica se basa en costumbres ancestrales.
?No existe observación.
?No existe interpretación de los resultados.
“La conmiseración y el empirismo ciego han sido los motores
de la medicina...., enseguida vino la reflexión, que trajo la
duda, y después la verificación científica.”
Claude Bernard.
I. Semmelweiss
1861.
(¿un ejemplo de distribución
al azar?)
En 1861, Ignasz Semmelweis publicó
su comparación entre cuidados
médicos y cuidados por matronas en
una maternidad de Viena.
El había tomado en consideración
que, como resultado de un Decreto
Imperial, la asignación a los cuidados
de las matronas o de los médicos
venía determinada por la hora y el día
de la semana de ingreso en la
Maternidad (1861). Las mujeres que
ingresaban en las salas de los
médicos tenían tres veces más
riesgo de morir que las ingresadas
bajo el cuidado de las matronas.
Joseph Lister,
Controles históricos
1870
Lister 1827–1912.
Lister decidió, leyendo a Pasteur, que para
prevenir la infección en los pacientes
quirúrgicos necesitaba asegurar que los
gérmenes presentes en el ambiente no
penetraran en las heridas.
En una ocasión realizó un experimento en un
niño de 11 años de edad que había sufrido
una fractura abierta de fémur. Una vez limpia
la herida, puso sobre ella un paño con fenol,
sobre el que había leído que desinfectaba
sumideros y pozos negros. El muchacho
sobrevivió y no tuvo la habitual gangrena de
estas heridas.
Después de este éxito Lister decidió
desarrollar su teoría inventando un espray
de fenol que usaría para desinfectar el área
de intervención.
Lister insistía en que el quirófano estuviera
limpio, los instrumentos desinfectados y en
que el cirujano vistiera ropas limpias.
Pierre Louis. 1834.
El Método Numérico.
Pierre Charles Alexandre Louis (1787-1872), uno de los fundadores de la estadística
médica, y discípulo de Laennec, publicó en 1835 un trabajo titulado "Recherches sur
les Effets de la Saignée dans Quelques Maladies Inflammatoires (Paris: J.B. Bailliere,
Libraire de L'Académie Royale de Médecine, 1835), pp. 33-69".
Por primera vez se ponía en tela de juicio la vieja práctica de la venosección.
La investigación consistió en un estudio retrospectivo que evaluaba la respuesta a la
sangría en dos series de casos de pacientes con neumonía y con erisipela. Louis
analizo los datos de acuerdo a un nuevo método que llamó "el método numérico" ,
por el que, con procedimientos que hoy serían simples, comparaba los resultados de
ambas series con los resultados de pacientes que no recibían tratamiento.
El método numérico de Louis sirvió para establecer el principio cardinal que
establece que “el edificio de la medicina reposa enteramente sobre hechos,
y la verdad no puede ser obtenida sino es de aquello que ha sido bien y
completamente observado”.
La influencia de Louis
Oliver Wendell Holmes, por ejemplo, admiró profundamente a Louis;
después de unos meses en Francia atendiendo a sus lecciones y
enseñanzas escribió:
“He aprendido al menos tres principios desde que estuve en Paris:
No tomar en consideración la autoridad cuando puedo
disponer de hechos.
No suponer cuándo puedo conocer.
No creer que un hombre debe tomar medicinas por estar
enfermo.”
La tradición europea del
enmascaramiento.
(Bingel 1918)
Inspirados principalmente en farmacólogos,
los clínicos alemanes gradualmente adoptaron maniobras de enmascaramiento para
evaluar sus resultados. Uno de los ejemplos
más dramáticos fue el publicado por Adolf
Bingel en 1918. El experimento consistía en
asignar alternativamente a 937 pacientes a
recibir antitoxina diftérica o suero de caballo
como control placebo. Todos los pacientes
y médicos participantes (excepto Bingel) desconocían el tratamiento verdadero.
En aquella época existía en Alemania una fuerte tradición en favor de la evaluación
enmascarada.
Randomización
Introducción del concepto “randomización”
en Medicina.
Ronald Fisher (1890-1962)
iUno
de los mas importantes estadísticos
modernos.
iSus
aportaciones más trascendentes
comienzan en 1922,
iDesarrolla
métodos útiles para muestras
pequeñas,
iDescubre
la distribución precisa de
muchos estadísticos de muestreo,
iInventa
el análisis de varianza,
iIntroduce
los términos bondad ajuste y
estudia los test de hipótesis.
La etapa histórica.
El desarrollo de la investigación
clínica
La comparación, como forma de sacar conclusiones.
? El número como forma de cuantificar los datos.
? El placebo para establecer el valor real de los
tratamientos.
? El enmascaramiento para asegurar la interpretación de
los resultados.
? La distribución aleatoria de tratamientos para evitar la
“selección” de los enfermos.
?
Definición
Ensayo clínico:
Es un experimento planeado para evaluar la eficacia
de un tratamiento en el humano mediante la
comparación
de
resultados
entre
grupos
comparables de pacientes que reciben un
tratamiento a prueba y un tratamiento de control.
El Ensayo Clínico.
Una imagen vale más que mil palabras.
Los ensayos en la práctica de la
medicina actual: La nueva lógica de la
Terapéutica
?
?
?
?
No es un experimento único, ni un descubrimiento, ni
un hallazgo.
Tampoco una herramienta.
Es quizá una nueva filosofía en la forma de practicar
la terapéutica y la medicina.
Es la forma de comparar entre dos o más alternativas
en condiciones de incertidumbre.
El desarrollo histórico de los ensayos
clínicos
Historia del Ensayo Cínico. (Hasta 1948).
?
Las estrategias para evitar los sesgos de interpretación de signos y de
selección de pacientes.
?
1747 James Lind
1834 Pierre Louis
1870 Joseph Lister
1898 Joannes Fibiger
1923 Ronald Fisher
1927 Fergus Fergusson y cols
1931 Amberson y cols
?
?
?
?
?
?
1948 MRC / Bradford-Hill
¿El primer Ensayo Clínico moderno?
?
- ¿El primer ensayo comparativo?
- El método numérico
- Controles históricos
- Asignación alternante
- Definición de randomización
- Asignación alternante
- Asignación aleatoria rudimentaria
y evaluación ciega
- El estudio de la estreptomicina
El desarrollo histórico de los
Ensayos Clínicos
81.-
Dimensión metodológica.
82.-
Dimensión Ética.
83.-
Dimensión Reguladora y Administrativa.
Ferguson, 1927.
¿Asignación estratificada?
Reconocimiento de la necesidad de los
Ensayos Clínicos en 1931 por parte del
Medical Research Council. Anuncio en Lancet
1931.
i
El Medical Research Council anuncia que se ha decidido
constituir un Comité de Ensayos Clínicos para ayudar y
asesorar en el desarrollo y realización de ensayos clínicos
bien planeados de nuevos productos que parezcan, en base
a los datos experimentales, tener valor en el tratamiento de la
enfermedad... . El Comité de Ensayos Clínicos estará
dispuesto a considerar propuestas de firmas comerciales
para el estudio de nuevos productos, siempre y cuando
exista evidencia sustancial de su valor y se planteen en los
casos apropiados (Medical Research Council, 1931)
J.B. Amberson
¿El primer estudio controlado con distribución aleatoria de
tratamiento (distribución alternante) y evaluación ciega?
Los 24 pacientes fueron divididos en dos grupos de 12 pacientes
comparables. Los casos fueron pareados unos con otros para
hacer estos grupos. Una vez hechos los grupos, una moneda
permitió identificar un grupo como grupo 1 (tratados con
sanocrisina) y los otros como grupo 2 (controles).
Sólo conocían los pacientes de uno y otro grupo la enfermera de
guardia y dos de nosotros. Los pacientes no sabían de los
distintos tratamientos a recibir.
Amberson y cols, 1931.
Artículo original de Johannes Fïbiger,
¿quizá el primer estudio randomizado de
verdad?.
Un siglo de ensayos clínicos
randomizados
El primer ensayo clínico randomizado
controlado. MRC 1948.
El estudio MRC 1948.
Primer estudio randomizado.
Randomised allocation method used in the MRC’s clinical trial of streptomycin
(taken
from
Bradford
Hill’s
original
paper)
The Control Scheme
Determination of whether a patient would be treated alone (C case) was made
by reference to a statistical series based on random sampling numbes drawn
up for each sex at each centre by Professor Bradford Hill; the details of the
series were unknown to any of the investigators or to the co-ordinator and
were contained in a set of sealed envelopes, each bearing on the outside only
the name of the hospital and a number. After acceptance of a patient by the
panel, and before admission to the streptomycin centre, the appropriate
numbered envelope was opened at the central office: the card inside told if the
patient was to be an S or C case, and this information was then given to the
medical officer of the centre. Patients were not told before admission that they
were to get special treatment; C patients did not know throughout their stay in
hospital that they were control patients in a special study; they were in fact
treated as they would have been in the past, the sole difference being that they
had been admitted to the centre more rapidly than was normal. Usually they
were not in the same wards as S patients, but the same regimen was
maintened.
Sir Austin Bradford-Hill
En
1933
fue
nombrado
lector
en
Epidemiologia y Estadística Vital en la London
School of Hygiene and Tropical Medicine.
? En
1945 fue nombrado Profesor en
Estadistica Medica.
? En aquellos años dio unas conferencias,
publicadas en The Lancet, que permitieron
escribir un libro, Principles of Medical
Statistics, de enorme impacto en la sociedad
medica del momento.
? En 1945 formo parte del Comité de Ensayos
del MRC y participó como estadístico en dos
ensayos clínicos que llevo adelante el MRC,
uno sobre whooping cough, y en que dirigieron
Philip D'Arcy Hart y Marc Daniels sobre el
tratamiento
de
la
tuberculosis
con
estreptomicina.
? Posteriormente colaboro con Sir Richard Doll
en los estudios pioneros que establecieron la
asociación entre el habito tabáquico y el
cáncer de pulmón.
?
El desarrollo histórico de los
ensayos clínicos
i
Dimensión Metodológica
i
LA HISTORIA RECIENTE (ACTUAL)
i
La enmienda Keufaver-Harris
Los primeros estudios multicéntricos
El metaanálisis
1980+ Grandes estudios multicéntricos financiados por la
industria
1990+ Estudios pragmáticos
i
i
i
i
La enmienda Kefauver-Harris (1962) a
la United Stated Food, Drug and
Cosmetic Act de 1938.
“The term “substantial evidence” means evidence
consisting of adequate and well-controlled investigations,
including clinical investigations, by experts qualified by
scientific training and experience to evaluate the basis of
which it could fairly and responsibly be concluded by such
experts that the drug will have under the conditions of its use
prescribed, recommended, or suggested in the labeling or
proposed labeling thereof.” (Congreso de los Estados Unidos, 1962)
El desarrollo histórico de los
ensayos clínicos
Dimensión Etica
1947 Juicio de Nuremberg.
1962 Código de Helsinki.
1965 Ensayos no éticos en USA (Beecher).
- Tuskegee, etc.
1971 Obligación de aprobación por IRBs en USA.
1973 National Commission/Informe Belmont.
1993 CEIC en España.
El desarrollo histórico de los
ensayos clínicos
Dimensión Reguladora / Calidad 1
1938
1953
1962
1970
1977
Food, Drug & Cosmetic Act.
Los fabricantes son responsables de la
seguridad de sus productos.
FDA se encarga de la regulación de los
medicamentos.
La enmienda Kefauver-Harris
BPLs en USA
BPCs en USA
El desarrollo histórico de los
ensayos clínicos
Dimensión Reguladora / Calidad 2
LA HISTORIA RECIENTE
1986
1987
1989
1991
1991
Normas sobre estudios en voluntarios de la
asociación británica de la industria
farmacéutica y del Royal College of
Physicians.
Normas de BPC en Francia y Alemania.
BPCs en países nórdicos.
Normas de BPC para E. Clínicos con
medicamentos en la UE
Primera reunión ICH
The Doctor´s Dilemma
Dilemma..
—
Sir Patrick: ¿Recuerdas el caso de Jane, la hija de la lavandera? Intentaste
curarla con la tuberculina de Koch.
—
Ridgeon: Sí, y en vez de curarse se le pudrió el brazo. Pero ahora se gana
la vida exhibiéndolo en reuniones médicas.
—
S. P.: Pero eso no era lo que tu pretendías, ¿no?
—
R.: Me arriesgué mucho en este caso.
—
S. P.: Querrás decir que fue Jane la que se arriesgó.
—
R.: Bueno, en todo experimento es el paciente quien se arriesga. Pero los
médicos no podemos descubrir nada sin experimentar.
(G. B. Shaw, 1856-1950)