Hipertensión, hiperintensidades de sustancia blanca y

Hipertensión
Hipertensión, hiperintensidades de sustancia blanca
y deterioros concurrentes de movilidad, función cognitiva
y estado de ánimo
El Cardiovascular Health Study
Ihab Hajjar, MD, MS; Lien Quach, MPH, MS; Frances Yang, PhD; Paulo H.M. Chaves, MD, PhD;
Anne B. Newman, MD, MPH; Kenneth Mukamal, MD, MPH; Will Longstreth, Jr, MD, MPH;
Marco Inzitari, MD, PhD; Lewis A. Lipsitz, MD
Antecedentes—Nuestro objetivo fue investigar la asociación entre hipertensión y deterioros concurrentes de la movilidad, la
función cognitiva y el estado de ánimo; el papel de las hiperintensidades de la sustancia blanca cerebral en esa asociación;
y las repercusiones de esos deterioros en la discapacidad y mortalidad de los ancianos hipertensos.
Métodos y resultados—Se efectuaron determinaciones anuales (1992-1999) de presión arterial, velocidad de la marcha, prueba de sustitución de símbolos por dígitos (Digit Symbol Substitution Test) y la escala Center for Epidemiological Studies
Depression Scale en 4.700 participantes del Cardiovascular Health Study (edad: 74,7, 58% de mujeres, 17% de raza negra,
68% con hipertensión, 3.600 tenían una resonancia magnética cerebral en el periodo 1992–1993, datos de supervivencia
de 1992–2005). Con el empleo de un análisis de perfil latente en la situación basal, observamos que 498 (11%) individuos
presentaban deterioros concurrentes y 3.086 (66%) mostraban una ausencia de alteraciones en los 3 parámetros evaluados.
Entre 1992 y 1999, 651 (21%) presentaron un deterioro en los 3 dominios. Los individuos hipertensos tuvieron una mayor
probabilidad de presentar un deterioro en la situación basal (odds ratio 1,23, intervalo de confianza del 95% 1,04 a 1,42,
p = 0,01) y de desarrollar un deterioro durante el seguimiento (razón de riesgos = 1,3, intervalo de confianza del 95% 1,02
a 1,66, p = 0,037). Un mayor grado de hiperintensidades de sustancia blanca se asoció a deterioros en los 3 dominios (p =
0,007) y explicaba la asociación con la hipertensión (p = 0,19 para la hipertensión tras introducir un ajuste en el modelo para
las hiperintensidades de sustancia blanca, cambio de razón de riesgos 21%). Los deterioros en los 3 dominios aumentaron la
posterior discapacidad con la hipertensión (p < 0,0001). La mortalidad por hipertensión aumentó también en los individuos
con un deterioro (en comparación con los hipertensos sin deterioro: HR = 1,10, intervalo de confianza del 95% 1,04 a 1,17,
p = 0,004).
Conclusiones—La hipertensión aumenta el riesgo de deterioros concurrentes de movilidad, función cognitiva y estado de
ánimo, lo cual eleva la discapacidad y la mortalidad. Esta asociación se produce en parte a través de la lesión cerebral microvascular. (Traducido del inglés: Hypertension, White Matter Hyperintensities, and Concurrent Impairments in
Mobility, Cognition, and Mood. The Cardiovascular Health Study. Circulation. 2011;123:858-865.)
Palabras clave: !
E
l efecto adverso de la hipertensión sobre la salud y el envejecimiento va más allá de su efecto sobre la morbimortalidad cardiovascular. Los individuos hipertensos presentan
un aumento del riesgo de demencia, depresión, discapacidad
física y caídas1–3. La hipertensión puede afectar también al rendimiento obtenido en pruebas de la función física, la capacidad
Recibido el 16 de agosto de 2010; aceptado el 8 de diciembre de 2010.
Institute for Aging Research (I.H., L.Q., L.A.L., F.Y.), Hebrew SeniorLife, Harvard Medical School, Boston, MA (I.H., L.A.L., F.Y., K.M.); Division
of Gerontology, Department of Internal Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA (I.H., F.Y., K.M., L.A.L.); Center on Aging
and Health, Johns Hopkins University, Baltimore, MD (P.H.M.C.); Department of Epidemiology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA (A.B.N.);
Division of Neurology, University of Washington, Seattle, WA (W.L.); Hospital Pere Virgili, Instituto del Envejecimiento de la Universidad Autónoma de
Barcelona, Barcelona, España (M.I.); y Department of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA, EEUU
El suplemento de datos de este artículo, disponible solamente online, puede consultarse en http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/10.1161/
CIRCULATIONAHA.110.978114/DC1.
Remitir la correspondencia a Ihab Hajjar, MD, MS, Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School, Associate Scientist, Institute for Aging
Research/Hebrew SeniorLife, Division of Gerontology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston MA. Correo electrónico [email protected]
© 2011 American Heart Association, Inc.
Circulation se encuentra disponible en http://circ.ahajournals.org
DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.978144
6
Hajjar y cols.
Hipertensión, el celebro, deterioros de movilidad y mortalidad
cognitiva y el estado de ánimo, en ausencia de síntomas subjetivos4–6. En un estudio transversal previo, demostramos que la
velocidad de la marcha lenta, el deterioro cognitivo ejecutivo
y los síntomas depresivos se producían de forma agrupada en
los individuos de edad avanzada7. Esta agrupación de deterioros
estaba intensamente relacionada con la hipertensión y la discapacidad7. Dado que la presión arterial en sí puede verse afectada
por la función cognitiva y el estado de ánimo, la interpretación
de nuestro estudio transversal previo es limitada8,9. En este estudio, nuestro objetivo fue confirmar la observación previa del
estudio longitudinal e investigar la trascendencia que tenía la
presencia de esta triada de deterioro sobre la supervivencia y la
pérdida funcional, utilizando una cohorte amplia, la del estudio
Cardiovascular Health Study (CHS).
Véase Perspectiva Clínica en pág. 14
Nuestra hipótesis fue que un bajo rendimiento en los 3
dominios de movilidad, función cognitiva ejecutiva y estado
de ánimo constituye una tríada de deterioros específica que
refleja una lesión microvascular en las regiones subcorticales
frontales del cerebro10. No se conoce el mecanismo a través
del cual la hipertensión puede conducir a esos deterioros concurrentes. La hipertensión se asocia a una enfermedad microvascular cerebral que se manifiesta en forma de hiperintensidades de sustancia blanca (HSB) en los estudios con técnicas
de imagen cerebrales11. Anteriormente se pensó que las HSB
tenían poca trascendencia clínica. Sin embargo, la evidencia
reciente sugiere que se asocian a una mala función cognitiva,
síntomas depresivos y posiblemente a alteración de la marcha12,13. Planteamos, pues, la hipótesis de que la vía que va de
la hipertensión a los deterioros concurrentes de los 3 dominios
pasa en parte por las HSB.
Los objetivos de este estudio fueron: (1) investigar la asociación entre la hipertensión y la tríada de deterioro de la movilidad, de la función cognitiva (función ejecutiva y rapidez
cognitiva) y del estado de ánimo; (2) aclarar el papel de las
HSB en esta asociación entre la hipertensión y la tríada de deterioros; y (3) determinar el impacto de esta triada de deterioros en la discapacidad y la mortalidad global de los individuos
hipertensos.
Métodos
Muestra
El CHS es un estudio longitudinal de base poblacional, realizado en
adultos de edad igual o superior a 65 años. La cohorte inicial de 5.201
varones y mujeres fue reclutada entre 1989 y 1990, reclutándose,
entre 1992 y 1993, a un grupo adicional de 687 individuos de raza
negra. Para este análisis, tomamos los datos de la evaluación de 19921993 como datos basales. Para el análisis longitudinal, utilizamos los
datos de 1998–1999. Para el análisis de supervivencia, utilizamos los
datos de seguimiento hasta 2005.
Parámetros evaluados
En la situación basal (1992-1993) y durante las visitas de seguimiento
anuales se obtuvo información sobre las características demográfica
(edad en años, sexo y raza), peso (en kilogramos), altura (en metros)
y parámetros sociales (antecedentes de tabaquismo: actual, previo o
nunca; nivel de estudios en años; y gasto de energía relacionado con
7
la actividad física en kilocalorías). Se transcribió la información de
todos los recipientes de medicamentos y se codificó por categorías
en función del efecto terapéutico14. La movilidad se evaluó con la
velocidad de la marcha, medida con el número de segundos que el
participante necesitaba para caminar un trecho de 15 pies15. La medida de la función cognitiva utilizada fue la prueba de sustitución
de símbolos por dígitos (Digit Symbol Substitution Test, DSST)16. La
DSST evalúa la función ejecutiva, la rapidez cognitiva y psicomotriz
y la atención. El fundamento para la elección de esta prueba cognitiva
está en las observaciones previas que indican que la función ejecutiva
es más vulnerable que otros dominios cognitivos, a los efectos de la
hipertensión4,17. El estado de ánimo se evaluó con la escala Centers
for Epidemiological Studies-Depression (CES-D)18. La velocidad de
la marcha < 1 m/s19 "#$&'20 pueden
reflejar la presencia de una enfermedad subyacente. Utilizamos la
puntuación z estandarizada (media de 0 y desviación estándar (DE)
de 1) calculada con la media y DE de la DSST en la muestra, ya
que los datos disponibles sobre los valores normales son limitados.
Las capacidades funcionales se obtuvieron con los cuestionarios sobre actividades de la vida diaria Activities of Daily Living (ADL)21 y
actividades de la vida diaria instrumentales Instrumental Activities of
Daily Living (IADL)22 que contestan los propios pacientes. Durante
las entrevistas anuales, estos cuestionarios fueron completados por
informadores especialmente preparados. Se consideró que había una
pérdida funcional en los que referían limitaciones en al menos 1 ítem
de ADL o IADL.
Durante cada visita, se obtuvieron dos lecturas de presión arterial en sedestación, con la aplicación de un manguito del tamaño
adecuado al brazo (con el punto medio de la longitud de la bolsa de
aire sobre la arteria humeral y la altura media del manguito a nivel
del corazón) y la campana del estetoscopio sobre la arteria humeral.
En cada visita, identificamos la presencia de hipertensión por una
&*+XZ+[\
estuviera recibiendo medicación antihipertensiva. Los antecedentes
patológicos se determinaron según lo indicado por el propio paciente. Los eventos y diagnósticos vasculares, incluidos los de infarto
de miocardio, angina de pecho, enfermedad coronaria (EC), insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) e ictus, fueron adjudicados por
un comité de eventos23–25. La validez interna de esta adjudicación
osciló entre el 60% y el 100% según el diagnóstico24. Identificamos
&'
mg/dL, o por el hecho de que los pacientes recibieran tratamiento
con medicación hipoglucemiante o insulina. Se obtuvieron datos de
supervivencia durante las visitas anuales y las entrevistas telefónicas realizadas cada 6 meses hasta el 20 de junio de 2005 (13 años
después de las evaluaciones basales). Se obtuvieron otros datos adicionales a partir de necrológicas, registros médicos, entrevistas con
otras personas relacionadas y certificados de defunción. El comité
de eventos se encargó también de la adjudicación de los eventos
mortales. Los datos de supervivencia fueron completos al 100%
para la muestra incluida en nuestro análisis.
Exploraciones con técnicas de imagen cerebrales
En un total de 3.600 individuos se obtuvo una resonancia magnética cerebral en la situación basal (1992–1993). El protocolo de la resonancia
magnética incluyó imágenes de localizador con ponderación T1 sagitales, e imágenes T1 axiales, de densidad de espín y con ponderación T2.
Todas las imágenes axiales tuvieron un grosor de 5 mm y sin separaciones entre cortes26. Los datos de las técnicas de imagen se archivaron
y se enviaron a un único centro de evaluación para que fueran interpretados por neurorradiólogos formados en el protocolo del CHS y que no
tenían información sobre los participantes a los que correspondían las
exploraciones. Se utilizó un protocolo estándar para el análisis que se ha
descrito ya con anterioridad27. De forma resumida, los neurorradiólogos
8
Circulation
Enero, 2012
estimaron el volumen total de anomalías de señal de la sustancia blanca
periventricular y subcortical en las imágenes axiales con ponderación
de densidad de espín, mediante la comparación de lo observado en una
determinada imagen con series de imágenes completas que mostraban
cambios sucesivamente crecientes, que iban de la ausencia de alteraciones, apenas detectables hasta las amplias y confluentes (grados 0 a 9). Las
anomalías que se interpretaron como áreas correspondientes a infarto de
vasos grandes o pequeños se excluyeron de la valoración por grados de
la sustancia blanca. El grado de afectación atribuido a la sustancia blanca
fue fiable, con un coeficiente de correlación intraclase e interevaluadores
de 0,76 y un coeficiente intraevaluador de 0,8928.
Métodos estadísticos
Utilizamos un análisis de perfil latente para clasificar a los individuos
en función de los resultados obtenidos en las pruebas de velocidad de
la marcha, DSST y CES-D. Se ha publicado una descripción detallada
del análisis de perfil latente en otra publicación7. De forma resumida,
el análisis de perfil latente es una variante del análisis de agrupaciones tradicional, basado en un modelo, que parte del supuesto de que la
población está formada por diversos subgrupos no observados denominados grupos o perfiles latentes basados en los valores de variables
continuas (velocidad de la marcha, DSST y CES-D). Utilizamos este
método para identificar el número de grupos en la población, en función de los resultados obtenidos en los 3 parámetros de valoración.
Utilizamos una secuencia de 5 modelos de perfil latente con la agregación de la población del CHS basal en 2 a 6 grupos. Los modelos que
dividían la muestra en > 6 grupos incluían a muy pocos participantes en
algunos de los grupos y por tanto se descartaron. Seleccionamos el modelo que tenía mejores estadísticas de ajuste y una mejor interpretabilidad clínica29. Con el empleo de este modelo, identificamos los criterios
para el rango de resultados en la velocidad de la marcha, la DSST y la
CES-D (puntuación media del resultado ±2 desviaciones estándar) en
el grupo con deterioros concurrentes en las 3 medidas (grupo de deterioro) y el grupo con el mejor resultado (grupo control) en la situación
basal. Así pues, nuestra definición del deterioro funcional se basó en
métodos analíticos y no en un valor de corte previamente definido. Estos criterios basados en datos nos permiten identificar a los individuos
que presentan niveles subclínicos de deterioros, que no son detectables
con un valor de corte predefinido. Basándonos en estos criterios, asignamos a los participantes en el CHS al grupo de deterioro o al grupo
control en cada visita realizada entre 1992 y 1999. Los individuos que
no se encontraban en ninguno de estos dos rangos en la situación basal
o durante el seguimiento, se consideró que correspondían a un grupo de
“otros” o “restante”. Utilizamos el programa M-plus v.5 (Meuthen and
Meuthen, Los Angeles, CA) para realizar el análisis de perfil latente.
Para el análisis destinado a evaluar la relación entre la hipertensión y la posterior aparición de la tríada de deterioros, limitamos
nuestra muestra a los individuos del grupo control en la situación
basal. Utilizamos modelos de riesgos proporcionales de Cox en los
que censuramos a los participantes en el momento en el que desarrollaban un deterioro, se perdía su seguimiento o fallecían. La variable
predictiva fue la hipertensión (en la situación basal o bien durante el
periodo de seguimiento previo a la censura) y la variable de valoración del resultado fue el desarrollo de un deterioro en las 3 medidas
de movilidad, función cognitiva y estado de ánimo según los criterios
que desarrollamos en el análisis de perfiles latentes. Las covariables
relevantes incluidas en los modelos fueron los posibles factores de
confusión (edad, sexo, raza, índice de masa corporal [IMC = peso/
altura2], nivel de estudios, actividad física y tabaquismo). Estos
factores se incluyeron como covariables dependientes del tiempo
si cambiaban durante el periodo de seguimiento. Nuestros criterios
para la selección de las covariables en el análisis multivariado fueron los siguientes: una relación estadísticamente significativa con la
variable de resultado/predictora o evidencia previa indicativa de que
constituía un factor de confusión. Incluimos el ictus en todos nuestros
modelos, ya que estábamos interesados en identificar la asociación
independiente de la relación entre hipertensión e ictus (en la situación
basal y durante el seguimiento).
Utilizamos modelos de riesgos proporcionales de Cox para nuestro
análisis de la supervivencia. Comparamos la mortalidad por todas las
causas de los individuos que se encontraban en el grupo de deterioro
con la de los que se encontraban en el grupo control para los hipertensos y los normotensos por separado. Evaluamos la posible interacción
entre hipertensión y estado de deterioro mediante la inclusión en el
modelo de un parámetro de interacción (hipertensión × grupo). Realizamos también una comparación de 4 grupos para la mortalidad por todas las causas: grupo control normotenso (grupo de referencia), grupo
control hipertenso, grupo de deterioro normotenso y grupo de deterioro
hipertenso. Los modelos de supervivencia se ajustaron para las variables de edad, sexo, raza, IMC, tabaquismo, ictus, diabetes, ICC y EC.
Se utilizaron también métodos de Kaplan-Meier para generar curvas
de supervivencia ajustadas respecto a las covariables, con el empleo
del procedimiento PHREG y la representación gráfica de dos variables. Para los análisis de pérdida funcional transversal (prevalente), utilizamos una regresión logística. Para el análisis longitudinal (pérdida
funcional incidente), utilizamos modelos de riesgos proporcionales de
Cox. Censuramos a los participantes cuando indicaron al menos una
limitación en el cuestionario de ADL o IADL (análisis por separado
para cada uno), cuando fallecieron o cuando se perdió su seguimiento.
Excluimos a los individuos con limitaciones en la ADL o la IADL en la
situación basal. Todos los modelos se ajustaron respecto a edad, sexo,
raza, IMC, tabaquismo, ictus, diabetes, EC e ICC.
Con objeto de evaluar el papel de las HSB en esta asociación,
realizamos el análisis con y sin las HSB como covariable en los modelos. Si el valor de probabilidad pasaba a ser no significativo30 y el
cambio de la razón de riesgos (HR) era > 10%31 tras la inclusión de
las HSB en el modelo, considerábamos que las HSB intervenían en
la asociación. Utilizamos la estadística de ajuste de modelo (función
de probabilidad parcial para el modelo de Cox, criterio de información de Akaike y criterio bayesiano de Schwarz) para comparar los
modelos con y sin las HSB (valores más bajos = mejor ajuste del modelo)32. Consideramos también otros indicadores vasculares, como
diabetes, ICC y EC como predictores. Presentamos estos resultados
en nuestro Suplemento de Datos disponible solamente online. Utilizamos el programa SAS, versión 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC)
para realizar este análisis.
Resultados
Análisis de perfiles latentes
En la situación basal, en 1.188 de los 5.888 participantes en el
CHS faltaban datos respecto a velocidad de la marcha, DSST
o CES-D, con lo que quedaban 4.700 participantes en los que
realizar nuestro análisis. Los individuos para los que faltaban
datos eran de mayor edad (75 frente a 79 años, p < 0,0001), tenían un IMC más bajo (26,91 frente a 26,16 kg/m2), p = 0,02),
y era más probable que fueran blancos (83% frente a 87%, p <
0,0001) y que fueran varones (46% frente a 55%, p = 0,0006).
El análisis de perfiles latentes mostró que, al dividir la población en 6 grupos en función de sus resultados en los 3 parámetros evaluados (modelo de 6 grupos) se obtenía el mejor ajuste
estadístico (Tabla 1). Según este modelo de 6 grupos que se
muestra en la Tabla 1, el grupo 1 tenía una velocidad de la
marcha baja (media [DE] = 0,6(0,2) m/s), unas puntuaciones
de DSST bajas (22,4[9,8]; puntuación z = -1,15[0,71]) y un
aumento de los síntomas depresivos (CES-D = 10,7[1,6]) y lo
Hajjar y cols.
Hipertensión, el celebro, deterioros de movilidad y mortalidad
9
Tabla 1. Estadística de ajuste de los modelos de 2 a 6 grupos y medias ±DE de los resultados en el modelo
con mejor ajuste, dividiendo la población en 6 grupos
Estadística de ajuste de los modelos dividiendo la población en 2, 3, 4, 5* o 6 grupos†
Criterios de información de Akaike
2 Grupos
3 Grupos
4 Grupos
5 Grupos
6 Grupos
42751,499
42205,134
41890,988
41754,185
41586,804
21365,749
21088,567
20927,494
20855,092
Criterios de información bayesianos
42816,821
Log de probabilidad
22032,681
Prueba de proporción de probabilidad k-1 frente a k perfiles
0,0001
0,0001
0,0001
0,0097
0,0095
Puntuaciones de resultado, media ± DE en los 6 grupos basados en el modelo que divide la población en 6 grupos
Grupos en el modelo de 6 perfiles
1‡
2
3§
4
5
6
DSST
22,4 9,8
23,5 9,9
43,7 11,4
39 12,9
42 11,2
Puntuación z de DSST
1.15 0,71
1,08 0,71
0,39 0,82
0,04 0,93
0,26 0,81
0,42 0,98
CES-D
10,7 1,6
2,1 1,7
15 1,8
7,8 1,6
21,9 2,5
1 0,2
0,8 0,2
0,9 0,2
0,7 0,3
Velocidad de la marcha, m/s 0,6 0,2
3,9 2
0,6 0,2
32,6 13,6
DSST indica Digit Symbol Substitution Test; CES-D, Center for Epidemiological Depression Scale.
*Los resultados en los modelos de 2 a 5 perfiles se presentan en un suplemento online.
†Una estadística de ajuste del modelo inferior indica un mejor ajuste de los datos.
‡Indica el grupo de deterioro.
§Indica el grupo control.
consideramos el grupo de deterioro. El grupo 3 tenía valores
más altos de velocidad de la marcha (1,0[0,2] m/s) y de DSST
(puntuación z = 0,39[0,82]) y puntuaciones inferiores de la
CES-D (2,1[1,7]) y se consideró el grupo control. Los otros
4 grupos tenían o bien puntuaciones más altas de la CES-D
solamente (grupos 4, 5 y 6) o bien una combinación de marcha
lenta y una puntuación baja de la DSST (grupo 2). Se consideraron el grupo de “otros”.
Tal como se muestra en la Figura 1, en la situación basal
498 (11%) participantes se encontraban en el grupo de deterioro, 3.086 (65%) en el grupo control, y 1.116 (24%) en el
grupo de “otros”. De los individuos del grupo control en la situación basal, 651 (21%) pasaron a formar parte del grupo de
deterioro durante el periodo de seguimiento. En la Tabla 1 del
Suplemento de Datos disponible tan solo online, se indican
otras características del análisis de perfiles latentes.
En la Tabla 2 se describen las características basales de los
3 grupos. Los individuos del grupo de deterioro eran de mayor edad y era más probable que fueran mujeres, individuos
de raza negra, fumadores y más sedentarios y que tuvieran
un menor nivel de estudios. La duración del seguimiento fue
similar en los grupos control y de deterioro.
Hipertensión y la tríada de deterioros
La prevalencia de la hipertensión fue máxima en el grupo de
deterioro (75% frente a 64% en el grupo control y 69% en el
grupo de “otros”, p < 0,0001). Además, los individuos que se
encontraban en el grupo de deterioro en la situación basal fueron los que presentaban un valor más alto de presión arterial
sistólica (Tabla 2). Los supuestos del modelo de riesgos proporcionales de Cox se satisfacían en todos nuestros análisis.
Tras introducir un ajuste respecto a las covariables en la situación basal, la hipertensión se asociaba de forma independiente
a la pertenencia al grupo de deterioro (odds ratio [OR] 1,23,
IC del 95% [1,04 a 1,42], p = 0,01) pero no a la pertenencia al
grupo de “otros” (OR 1,0, IC del 95% [0,90 a 1,12], p = 0,94).
Al limitar nuestra muestra al grupo control en la situación
basal, el 22% de los individuos hipertensos frente al 14% de
los normotensos pasaron a formar parte del grupo de deterioro
(p = 0,0002) a lo largo del periodo de seguimiento. Los individuos que pasaron a formar parte del grupo de deterioro tenían
también la presión arterial sistólica más alta en la situación
basal (media de presión arterial sistólica ± error estándar =
135,4 ± 0,5 mmHg frente a 137,4 ± 0,8 mmHg, p = 0,021).
El hecho de ser hipertensos aumentaba de forma significativa
Figura 1. Clasificación basal y en el seguimiento de la población del Cardiovascular
Health Study en los grupos control, de deterioro y “otros”.
10
Circulation
Enero, 2012
Tabla 2. Características vasculares y no vasculares basales de los grupos control, de deterioro y “otros” en el estudio Cardiovascular
Health Study
Muestra total
(n 4700)
Grupo control
(n 3086)
Grupo de deterioro
(n 498)
Grupo de “otros”*
(n 1116)
Valor
de p
Edad (años), media (DE)
74,7 (5,2)
74,1 (4,7)
76,7 (5,9)
74,9 (5,4)
0,0001
Nivel de estudios (años), media (DE)
14,3 (4,6)
14,8 (4,4)
12,3 (4,5)
14,1 (4,7)
0,0001
1.950 (41,5)
1.056 (46,6)
201 (40,4)
693 (35,8)
0,0001
Negros, n (%)
787 (16,7)
273 (12,1)
139 (27,9)
375 (19,4)
Índice de masa corporal (kg/m2), media (DE)
26,9 (4,8)
26,8 (4,4)
27,2 (5)
Varones, n (%)
27 (5,1)
Tabaquismo, n (%)
Exfumadores
Fumadores actuales
Gasto energético (kcal), mediana (Q1, Q3)
0,0001
0,11
0,008
2.063 (44,7)
449 (9,7)
842,5 (270, 1.890)
1.001 (45)
180 (8,1)
975 (382, 2.081)
213 (43,8)
56 (11,4)
540 (120, 1.432)
846 (44,6)
213 (11,2)
613,8 (157, 1.556)
0,0001
Factores vasculares
Presión arterial diastólica (mmHg), media (DE)
71,3 (11,4)
71,4 (11)
70,9 (11,6)
71,3 (11,9)
0,74
Presión arterial sistólica (mmHg), media (DE)
136,3 (21,5)
135,5 (20,8)
138 (22,8)
136,9 (21,9)
0,021
Colesterol (mg/dL), media (DE)
208,8 (38,5)
207,9 (36,2)
208,8 (39,9)
209,9 (40,9)
0,24
LDL (mg/dL), media (DE)
127,4 (33,8)
127,3 (32,2)
128,7 (36,3)
127,2 (35)
0,71
Medicación antihipertensiva, n (%)
2.396 (51)
1.068 (47,2)
310 (62,3)
1.018 (52,6)
0,0001
Hipertensión, n (%)
3.162 (67,5)
1.455 (64,4)
377 (75,7)
1.330 (69,0)
0,0001
Enfermedad coronaria, n (%)
1.020 (21,7)
443 (19,6)
145 (29,1)
432 (22,3)
0,0001
Insuficiencia cardiaca congestiva, n (%)
275 (5,9)
103 (4,6)
42 (8,4)
130 (6,7)
0,0001
Ictus, n (%)
236 (5)
60 (2,7)
52 (10,4)
124 (6,4)
0,0001
Diabetes mellitus, n (%)
716 (15,9)
293 (13,3)
110 (23,7)
313 (17,1)
0,0001
Basada en ADL, n (%)
487 (10)
171 (6)
115 (23)
201 (18)
0,0001
Basada en IADL, n (%)
1.177 (25)
571 (18)
200 (41)
397 (36)
0,0001
Pérdida funcional
ADL indica actividades de la vida diaria; IADL indica actividades de la vida diaria instrumentales; LDL, lipoproteínas de baja densidad.
*El grupo “otros” está formado por todos los individuos que no estaban incluidos en el grupo de deterioro ni en el grupo control.
el riesgo de pasar a formar parte del grupo de deterioro (HR
1,55, IC del 95% [1,22 a 1,98], p = 0,0003; HR ajustada 1,29,
IC del 95% [1,01 a 1,66], p = 0,037) (Tabla 3). De manera
similar, los individuos con diabetes, ICC y EC presentaban
un aumento del riesgo de pasar a formar parte del grupo de
deterioro (Tabla 2 del Suplemento de Datos disponible únicamente online).
deterioros, la asociación dejó de ser estadísticamente significativa. La HR de la hipertensión sin HSB fue de 1,29, IC
del 95% (1,01 a 1,66), p = 0,037, mientras que la HR de la
hipertensión con HSB fue de 1,20, IC del 95% (0,91 a 1,16),
p = 0,19 (cambio de la HR del 21%). Las HSB se asociaron
significativamente a la tríada de deterioros en ese modelo (p =
0,04). Esto no fue así para la diabetes, la EC ni la ICC (Tabla 2
del Suplemento de Datos disponible únicamente online).
El papel mediador de las hiperintensidades
de sustancia blanca
Análisis de la discapacidad y la mortalidad
En el periodo 1992–1993 se practicaron resonancias magnéticas cerebrales a 3.600 participantes en el estudio: 319 del
grupo de deterioro y 2.325 del grupo control. En la situación
basal, los individuos del grupo de deterioro tenían un grado
de HSB superior (media [DE] = 2,68[1,6]) al de los individuos del grupo control (2,08 [1,3]) y los del grupo de “otros”
(2,46[1,6], p < 0,0001). Tanto transversal como longitudinalmente, los individuos con un grado de HSB superior presentaban un aumento del riesgo de estar incluidos en el grupo de
deterioro o de pasar a estarlo (transversalmente: OR ajustada
1,19, IC del 95%: [1,07 a 1,52], p = 0,0009; longitudinalmente: HR 1,09, IC del 95% [1,02 a 1,16], p = 0,007) (Tabla 3).
Tal como se muestra en la Tabla 3, cuando incluimos las
HSB en el modelo multivariado final de riesgos proporcionales de Cox que relacionaba la hipertensión con la tríada de
Tal como se muestra en la Tabla 4, los individuos hipertensos
con deterioros en los 3 dominios presentaron un aumento del
riesgo de mostrar una pérdida funcional de ADL y IADL tanto
transversal como longitudinalmente, tras introducir un ajuste
respecto a las covariables relevantes (p < 0,0001).
A lo largo del periodo de estudio, se dispuso de datos de
15.673 años-persona para el análisis de la mortalidad. De los
individuos que formaban parte del grupo de deterioro en la
situación basal o durante el seguimiento, el 61% fallecieron
hasta el año 2005 (13 años después de la evaluación basal) en
comparación con el 44% de los del grupo control y el 53% de
los del grupo de “otros” (p < 0,0001). La mortalidad por hipertensión fue diferente según el nivel de deterioro. Tras introducir un ajuste respecto a características demográficas, IMC,
ictus, tabaquismo, diabetes, EC e ICC, la tríada de deterioros
Hajjar y cols.
Hipertensión, el celebro, deterioros de movilidad y mortalidad
11
Tabla 3. Asociación de la hipertensión y las hiperintensidades de la sustancia blanca cerebral con el riesgo
de formar parte del grupo de deterioro en el CHS
Sin ajustar
Ajustada*
HR
Valor de p
HR
Valor de p
Modelos separados
Hipertensión (n = 3086)
1,55, 95% IC (1,22-1,98)
0,0003
1,29, 95% IC (1,01-1,66)
0,037
Grado de HSB (n = 2325)
1,17, 95% IC (1,1-1,24)
0,0001
1,09, 95% IC (1,02-1,16)
0,007
Modelos combinados†
Hipertensión (n = 2325)
1,37, 95% IC (1,05-1,8)
0,0184
Grado de HSB (n = 2325)
1,16, 95% IC (1,09-1,24)
0,0001
1,2, 95% IC (0,91-1,59)
1,08, 95% IC (1-1,16)
0,19
0,04
HSB indica hiperintensidades de sustancia blanca cerebral; HR, razón de riesgos; IC, intervalo de confianza.
*Ajustada para edad, sexo, raza, nivel de estudios, consumo de cigarrillos, ictus y kcals totales de actividad física (antihipertensivos
en el modelo de HSB).
†Los modelos combinados incluyen las HSB y la hipertensión en el mismo modelo, mientras que el modelo separado incluye solamente las HSB o la hipertensión. La estadística de ajuste fue mejor para el modelo de hipertensión con HSB: probabilidad parcial, 7.654
frente a 5.685; criterio de información de Akaike, 7.672 frente a 5.822; y criterio bayesiano de Schwarz, 7.711 frente a 5.705.
de ánimo. Cerca de una cuarta parte (22%) de los individuos
hipertensos acabarán desarrollando deterioros de este tipo. El
mecanismo a través del cual la hipertensión puede conducir
a estos deterioros, se produce probablemente a través de las
HSB que se observan a menudo en las exploraciones con técnicas de imagen cerebrales de los individuos hipertensos. Se
producen aumentos significativos del riesgo de discapacidad
y de la mortalidad en los individuos hipertensos que presentan
estos deterioros concurrentes.
Los individuos hipertensos presentan un aumento del riesgo de discapacidad, de manera independiente de otras complicaciones cardiovasculares y del ictus5. No se conoce el curso
de la progresión desde la ausencia de discapacidad a la aparición de ésta. Este estudio sugiere que este curso incluye el desarrollo de deterioros leves y subclínicos de la movilidad y la
función cognitiva, así como de una sintomatología depresiva
leve. Nuestro estudio respalda la conclusión de que la función
ejecutiva y la rapidez cognitiva son especialmente vulnerables
se asoció a una mayor mortalidad tan solo en el grupo de individuos hipertensos (HR ajustada 1,10, IC del 95% [1,02 a
1,16], p = 0,009 en los individuos hipertensos frente a 1,04, IC
del 95% [0,87 a 1,24], p = 0,67 en los normotensos). Además,
el análisis de supervivencia, que se muestra en la Figura 2,
puso de manifiesto que el hecho de ser hipertenso y presentar
un deterioro en los 3 dominios se asociaba a la peor supervivencia, en comparación con lo observado en los individuos
hipertensos sin deterioro o en los normotensos con deterioro
(el valor de probabilidad para la interacción entre hipertensión y deterioro en los 3 dominios es < 0,0001). Por último,
no identificamos una interacción significativa de la edad o el
sexo para ninguna de nuestras variables de valoración.
Discusión
Los resultados de este estudio indican que los individuos hipertensos presentan un aumento del riesgo de desarrollar una
tríada de deterioros de movilidad, función cognitiva y estado
Tabla 4. Riesgo transversal y longitudinal de pérdida funcional de ADL y IADL en relación con el hecho de pertenecer al grupo de deterioro en comparación con el grupo control, según el estado de hipertensión en el CHS
Prevalente
Normotensión (n = 1525)
Odds ratio*
Hipertensión (n = 3162)
Valor de p
Odds ratio*
Valor de p
ADL
2,54,95% (1,54–4,18)
0,0002
2,85, 95% IC (2,14–3,80)
0,0001
IADL
1,68,95% (1,20–2,36)
0,0027
2,22, 95% IC (1,82–2,70)
0,0001
Incidente
Normotensión (n = 676)
Hipertensión (n = 3537)
Razón de riesgos*
Valor de p
Razón de riesgos*
ADL
1,39, 95% CI (1,15–1,68)
0,0008
1,40, 95% IC (1,29–1,51)
0,0001
IADL
1,40, 95% CI (1,14–1,72)
0,001
1,43, 95% IC (1,32–1,55)
0,0001
ADL indica actividades de la vida diaria; IADL, actividades de la vida diaria instrumentales; IC, intervalo de confianza.
*Modelos con un ajuste para edad, sexo, raza, IMC, tabaquismo, ictus, diabetes, EC e ICC.
Valor de p
12
Circulation
Enero, 2012
Figura 2. Curvas de supervivencia de
Kaplan-Meier para los grupos de control
y de deterioro hipertensos y normotensos
en el estudio Cardiovascular Health Study.
a los efectos de la hipertensión. Un reciente estudio de Elias
y cols.33 con el empleo de un análisis de trayectorias sugiere
que el deterioro cognitivo en cuanto al dominio de la función
ejecutiva desempeña un papel importante en la relación entre
hipertensión y discapacidad. Nuestro estudio añade la velocidad de la marcha y un aumento leve de la sintomatología
depresiva, en combinación con un deterioro leve de la función
ejecutiva y de la rapidez cognitiva, a esta trayectoria que va de
la hipertensión a la discapacidad.
Este estudio sugiere que la hipertensión sólo se asocia a la
presencia de deterioros en los 3 dominios, pero no a los deterioros de 2 de ellos (grupo de “otros”). También observamos que el
aumento de la mortalidad asociado a los deterioros de 3 dominios
sólo fue significativo en los individuos hipertensos. Considerados conjuntamente, estos datos sugieren que la tríada de deterioros en los 3 dominios puede constituir un patrón de deterioro y
discapacidad específico de la hipertensión. Así pues, la medida
de los resultados del paciente en los dominios de movilidad, función cognitiva y estado de ánimo es una parte importante de la
evaluación de los individuos hipertensos ancianos. Además, los
individuos del grupo de deterioro tenían una mayor probabilidad
de ser mujeres, de raza negra, fumadores y más sedentarios, así
como de tener un nivel de estudios inferior. Estas características
aumentan también el riesgo global y deben integrarse asimismo
en el manejo general de los adultos hipertensos de edad avanzada. Los rangos de resultados obtenidos en las 3 pruebas no
corresponden a valores de corte predefinidos y pueden corresponder a deterioros subclínicos. Así pues, los individuos con una
velocidad de la marcha de 0,8 m/s o inferior, los que tienen una
puntuación de 42 o menos en la DSST, y los que alcanzan un valor > 7 en la CES-D presentan un aumento del riesgo de pérdida
funcional y requieren una monitorización más estrecha.
Los mecanismos a través de los cuales la hipertensión puede conducir a estos deterioros no se conocen. En este estudio
observamos que la enfermedad microvascular cerebral puede
desempeñar un papel. Esto fue específico de la hipertensión
y no se observó con otros factores vasculares como EC, ICC
o diabetes. Las HSB identificadas en los estudios por técnicas de imagen cerebrales están estrechamente asociadas con
la hipertensión34 y se han relacionado con los deterioros de la
movilidad, la demencia y la depresión12,13,35. La patogenia de
las HSB no se conoce bien, pero es probable que esté relacionada con la desmielinización isquémica y la gliosis36 como
consecuencia de áreas de hipoperfusión en zonas limítrofes
entre distintos territorios vasculares37. Las regiones frontales y
subcorticales del cerebro, que proporcionan el control central
de la movilidad, la función cognitiva y el estado de ánimo, son
especialmente vulnerables a la hipertensión10. En consecuencia, la observación de que las HSB pueden intervenir en la
relación entre la hipertensión y la tríada de deterioros tiene un
fundamento biológico. Además, proporciona una evidencia
adicional indicativa de que la hipertensión afecta significativamente a la función cerebral incluso en ausencia de ictus
clínico y de otras complicaciones cardiovasculares.
La investigación futura en este campo deberá centrarse en
determinar el papel de la reducción de la presión arterial en
lo relativo tanto a la aparición como a la mejora de estos deterioros concurrentes y de la discapacidad futura. Están apareciendo nuevas evidencias, aunque contradictorias, que sugieren que el empleo de antihipertensivos reduce el riesgo de
deterioro cognitivo38. Así pues, en futuros ensayos clínicos de
fármacos antihipertensivos deberá considerarse la inclusión
de medidas de valoración de los 3 dominios.
Nuestro estudio tiene limitaciones en cuanto a la posibilidad
de generalizar los resultados a grupos de individuos con hipertensión de menor edad, puesto que los participantes en el CHS
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reflejar la función cognitiva global sino que refleja la función
ejecutiva y la rapidez psicomotora. En nuestro estudio previo,
solamente las medidas de la función ejecutiva se agruparon con
la velocidad de la marcha y el estado de ánimo en cuanto a su
relación con la hipertensión7. En consecuencia, nuestro fundamento para la inclusión de este parámetro está justificado por
nuestra hipótesis de que la hipertensión afecta a la rapidez cognitiva a través de sus efectos de lesión cerebrovascular. Otra
limitación es la relativa antigüedad de las imágenes de resonancia magnética y el uso de una medida global semicuantitativa
de las HSB. No obstante, encontramos una intensa asociación
entre la medida disponible y la tríada de deterioros. Hemos incluido a pacientes hipertensos tratados en nuestro grupo de individuos con hipertensión. Dado que es probable que el efecto
de las medicaciones antihipertensivas sea protector en cuanto
Hajjar y cols.
Hipertensión, el celebro, deterioros de movilidad y mortalidad
13
a las medidas de la movilidad, la función cognitiva y el estado
de ánimo39,40, pensamos que la inclusión de la medicación antihipertensiva en la definición de la hipertensión puede reducir
de hecho el grado de la asociación entre la hipertensión y el
fenotipo. Hemos introducido un ajuste en el análisis de las HSB
para la exposición a los antihipertensivos.
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Los individuos hipertensos presentan un aumento del riesgo
de desarrollar una tríada de deterioros en la movilidad, la función cognitiva y el estado de ánimo. El mecanismo a través del
cual la hipertensión puede conducir a estos deterioros es probablemente a través de las HSB que se observa con frecuencia
en las exploraciones de imagen cerebrales de los individuos
hipertensos. Los hipertensos que presentan estos deterioros
concurrentes tienen un aumento significativo del riesgo de
discapacidad y de mortalidad. La evaluación de la movilidad,
la función cognitiva y el estado de ánimo es un aspecto importante del manejo del paciente hipertenso anciano. Serán necesarios nuevos ensayos clínicos que evalúen el efecto del tratamiento de la hipertensión sobre estos deterioros, con objeto de
identificar intervenciones que puedan prevenir el mayor grado
de discapacidad observado en los individuos hipertensos.
Fuente de financiación
El Dr. Hajjar ha recibido la subvención K23 AG030057 del NIA. El
Dr. Yang ha recibido el NARSAD Young Investigator Award y el
Harvard Medical School Livingston Award. El Dr. Lipsitz ocupa la
Cátedra Irving and Edyth S. Usen and Family de Medicina Geriátrica
en Hebrew SeniorLife y ha recibido las subvenciones P01-AG004390,
R37-AG25037, y P50 AG005134 del NIA. CHS ha recibido financiación con los contratos números N01-HC-85079 a N01-HC-85086,
N01-HC35-129, N01 HC-15103, N01 HC-55222, N01-HC-75150,
N01-HC-45133, la subvención número U01 HL080295 del NHLBI,
y aportaciones adicionales del NINDS. El Dr. Newman ha recibido la
subvención R01 AG 023629 de CHS-ALL STAR. Puede consultarse
una relación completa de los investigadores principales y los centros
participantes en el estudio CHS en http://www.chs-nhlbi.org/pi.htm.
Declaraciones
Ninguna.
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PERSPECTIVA CLÍNICA
Los individuos hipertensos presentan un aumento del riesgo de desarrollar deterioros subclínicos de la movilidad, la función
cognitiva y el estado de ánimo. Quienes presentan estos deterioros subclínicos tienen un mayor riesgo de discapacidad y una
mayor mortalidad. La evaluación de estos dominios en los adultos de mayor edad con hipertensión es importante en el manejo
de los adultos hipertensos ancianos. Esto es especialmente cierto en el caso de los adultos de edad avanzada que presentan un
aumento del riesgo de pérdida funcional y deterioro cognitivo.