laminopatías - Servicio de Medicina Interna

LAMINOPATÍAS:
NUEVA COMPLEJIDAD
ROSA MAYAYO ALVIRA
R3 MEDICINA INTERNA
LAMINOPATÍAS
O
ENFERMEDADES DE LA
LÁMINA NUCLEAR
PROGERIA
CHARCOT-MARIE-TOOTH II
MIOCARDIOPATÍAS
DISTROFIAS MUSCULARES
¿QUÉ ES LA LÁMINA NUCLEAR?
- Ms estriado, esquelético y
cardiaco
- Tejido adiposo
- Sistema nervioso
- Tejido óseo
- Piel
- Envejecimiento precoz
- Resistencia a la insulina
LA LÁMINA NUCLEAR
LAS LÁMINAS
• Tipo A:
– Lámina A
– Lámina C
Cels somáticas
• Tipo B:
– B1
– B2
– B3
Todas las cels
Espermatozoides
LAS LÁMINAS
FUNCIÓN DE LAS LÁMINAS
• Organización de cromatina
• Replicación y reparación DNA
• Regulación factores transcripción y
transcripción
• Infección viral
• Regulación ciclo• Tumorogénesis
celular
• Mitosis
• Desarrollo y diferenciación
celular
• Unión nucleoplasma-citoesqueleto
• Apoptosis
J.Cell.Mol.Med. 13 (2009)
GENES
90%
• LMNA: láminas tipo A (A y C), cr 1q21.2
• LMNB1: láminas B1, cr 5q23.3-q31.1
• LMNB2: láminas B2 y B3, cr 19p13.3
GENES
Farnesilación
MADURACIÓN
POR LO TANTO…………
……. Cualquier alteración/mutación en genes
que codifican:
LAMINOPATÍA
1. proteínas lámina nuclear
2. proteínas asociadas a maduración
3. proteínas de membrana que interaccionan con
láminas.
91% SUSTITUCIÓN
DELECCIÓN
DUPLICACIÓN
INSERCIÓN
LAMINOPATIAS
• Raras = huérfanas
< 5/10.000
• LMNA > LMNB
• 408 mut LMNA (cambio sentido o marco de
lectura)
266 variantes proteicas
• La correlación entre genotipo y fenotipo:
heterogénea.
LAMINOPATÍAS
1 GEN = MUCHAS ENFERMEDADES
≠ MUTACIONES
MISMA CLÍNICA
= MUTACIONES
≠ FENOTIPOS
13% MUTACIONES SILENTES
LAMINOPATIAS: PATOGENIA
• 3 teorías:
1. Láminas alteradas en txs con estrés
mecánico: trnos musculares.
2. Láminas defectuosas + cromatina anómala:
expresión genética aberrante.
3. Láminas disfuncionantes: alts relación
núcleo-citoesqueléto.
LAMINOPATÍAS
• Primarias: gen LMNA (láminas)
• Secundarias: proteínas que interaccionan
con láminas (emerina, LAP2, LBR, MAN1,
nesprina-1, poros de membrana)
LAMINOPATÍAS
• Sistémicas: envejecimiento prematuro
• Localizadas: ms estriado, esquelet, card
SNC, SNP
tx adiposos, óseo, piel
• Mixtas/superposición: envejecimiento,
resistencia insulina,
afect ósea y muscul
LAMINOPATÍAS
Mut Lámina B
LAMINOPATÍAS
DISTROFIA MUSCULAR DE
EMERY-DREIFUSS
•
•
•
•
•
La más frecuente: 3/1 millón
Ms. Estriado esquelético y cardíaco
1a década
Supervivencia < 30 años
Formas:
ƒ Ligada X: EMD (emerina). Sólo varones.
ƒ AR/AD: LMNA (lámina A y C)
DISTROFIA MUSCULAR DE
EMERY-DREIFUSS
• Atrofia muscular
• Debilidad muscular
• Retracciones codos,
tobillos y cervical
• Miocardiopatía
dilatada (2a década)
DISTROFIA MUSCULAR DE
EMERY-DREIFUSS
PROGERIA
•
•
•
•
•
1/8 millones
Mutación LMNA (exón 11). Mutación esporádica
Prelámina A mutada: progerina
Envejecimiento prematuro
Vida media de 13 años. 75% muertes por causa
cardiaca: IAM, ICC
• Formas:
ƒ Sd. De Hutchinson- Gilford (HGPS)
ƒ Sd. De Werner (adultos)
HGPS
NORMALES AL NACER
Complicaciones coronarias o cerebrovasculares
en 2a década
HGPS
LIPODISTROFIA
• Redistribución de la grasa
• Asociar con RESITENCIA INSULINA-DM
HIPERLIPIDEMIA
• Alteración LMNA y emerina
VIH + (TARGA: IP): inhibe ZMPSTE24
Acúmulo prelámina A
LIPODISTROFIA
LIPODISTROFIA
TRATAMIENTO LAMINOPATIAS
ACTUALMENTE EL
TRATAMIENTO
SOLAMENTE ES
SINTOMÁTICO
MUCHAS GRACIAS