Dieta cetogénica: eficacia y tolerabilidad en epilepsia refractaria en

ORIGINAL
DIETA CETOGÉNICA
Dieta cetogénica: eficacia y tolerabilidad
en epilepsia refractaria en Pediatría
R. Caraballo, J. Trípoli, L. Escobal, R. Cersósimo, S. Tenembaum, C. Palacios, N. Fejerman
Resumen. Introducción. En este estudio prospectivo evaluamos la eficacia y tolerabilidad de la dieta cetogénica (DC) en el
tratamiento de niños con epilepsia de difícil control. Material y métodos. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: 1.
Pacientes con epilepsia refractaria al tratamiento con uno o más fármacos antiepilépticos (FAE); 2. Niveles séricos de FAE en
rangos terapéuticos; 3. Ausencia de enfermedad hepática, renal, anormalidades metabólicas o errores congénitos del metabolismo u otras encefalopatías progresivas; 4. Familias en condiciones psicológicas y económicas para cumplir estrictamente la DC.
Nosotros utilizamos la DC clásica siguiendo los criterios sugeridos por el John Hopkins Pediatrics Epilepsy Center. Todos los
pacientes fueron sometidos a examen físico, neurológico, análisis sanguíneos, incluido perfil lipídico antes y durante la DC. La eficacia
de la DC fue evaluada de acuerdo con el porcentaje de reducción de la frecuencia de crisis, y consideramos que los resultados eran
positivos cuando la reducción fue del 50% o más. La aceptación de la dieta y la calidad de vida fueron especialmente consideradas.
Fueron admitidos 18 pacientes de edades entre 2 y 11 años, diez de sexo masculino y ocho de sexo femenino. Los diagnósticos de los
distintos tipos y síndromes epilépticos se realizaron de acuerdo con la clasificación de la ILAE (1989), y la distribución fue: epilepsia
parcial sintomática en 8 casos (uno de ellos tenía antecedentes de síndrome de West a los 5 meses); epilepsia parcial criptogénica,
1 caso; síndrome de Lennox-Gastaut, 2 casos; epilepsia mioclónica severa de la infancia, 6 casos, y epilepsia con crisis mioclónicas
astática en 1 caso. Resultados. No se logró una cetosis persistente en cuatro pacientes debido al rechazo de la DC e incumplimiento
de la misma por parte de los padres. La DC se mantuvo durante dos meses antes de considerarla carente de respuesta. Cinco pacientes
no mostraron mejoría significativa y la DC fue suspendida. Actualmente nueve pacientes continúan con la DC. El tiempo de
seguimiento de la misma abarca un período de 6 a 24 meses (promedio de 16 meses). Cuatro de ellos mostraron una reducción
en la frecuencia de las crisis entre el 75-100% y en tres la reducción fue del 50-75%. Conclusiones. La DC fue bien tolerada en
14 de 18 pacientes y sus familias. El 50% de los 14 pacientes bajo DC mostraron una mejoría en la frecuencia de las crisis y en
la calidad de vida. Debido al bajo número de pacientes, y al corto tiempo de seguimiento, no podemos especular sobre los resultados
en relación con cada síndrome epiléptico, ni sobre los riesgos de complicaciones tardías [REV NEUROL 1998; 26: 61-4].
Palabras clave. Dieta cetogénica. Edad. Epilepsia. Neuropediatría. Nutrición. Tratamiento.
KETOGENIC DIET: EFFICACY AND TOLERABILITY IN CHILDHOOD INTRACTABLE EPILEPSIES
Summary. Introduction. Prospective study to evaluate efficacy of ketogenic diet (KD) in the treatment of children with intractable
epilepsies (IE). Tolerability of the KD was also considered. Material and methods. Criteria for inclusion were: 1. Epilepsy
refractary to treatments with antiepileptic drugs (AED) in monotherapy and combining two or three AED. 2. Acknowledgment
of blood levels of these drugs in therapeutic range. 3. Absence of liver or kidney disease, metabolic abnormalities, inborn errors
of metabolism or other progressive encephalopathies. 4. Family supposedly in economic and psychologic conditions to accept the
difficulties of strictly maintaining KD. We used a classic KD following the criteria suggested by the John Hopkins Pediatrics Epilepsy
Center. Baseline neurological and physical examination, EEG, blood chemistry including lipid profile were obtained prior to
initiative and during the KD. KD efficacy was measured as percent reduction of baseline seizures frequency, considering positive
results as reductions of 50% or over. Acceptance of the diet and quality of life were specially considered. Eighteen patients with
ages from 2 to 11 years were admitted. Ten of them were males. Diagnosis followed the last Classification of Epileptic Syndromes
of the ILAE, and distribution was: Symptomatic partial epilepsies, 8 cases (one had West syndrome at age 5 months); cryptogenic
partial epilepsies, 1 case; Lennox-Gastaut syndrome, 2 cases; severe myoclonic epilepsy of infancy, 6 cases and epilepsy with
myoclonic astatic seizures 1 case. Results. Four patients were not able to achieve persistent ketosis either due to patient’s rejection
of KD or to parents non compliance. KD was kept for at least two months before considering failures. Five patients did not show
significant improvement and KD was stopped. At present nine patients have been on KD from 6 to 24 months (average 16 months).
Four of them showed a 75-100% reduction in seizures frequency and in three the reduction was of 50-75%. Conclusions. KD was
fairly well tolerated by 14 of 18 children and their families. Fifty percent of the 14 patients complying KD showed significant
improvement in seizure frequency and in quality of life. Due to the small number of patients and short follow-up, we can not speculate
about results in relation to each epileptic syndrome, neither the risk of late complications [REV NEUROL 1998; 26: 61-4].
Key words. Age. Epilepsy. Ketogenic diet. Neuropediatrics. Nutrition. Treatment.
 1998, REVISTA DE NEUROLOGÍA
Wilder [2] especuló que los efectos sedativos de la cetosis
tenían una acción antiepiléptica debido al aumento de los niveles
de ácido acetoacético y acetona. En ese momento se pensaba que
los cuerpos cetónicos presentaban acción anestésica y que el efecto sedativo similar al que provocaba el fenobarbital producía un
efecto antiepiléptico.
Posteriormente, otros investigadores atribuyeron el efecto antiepiléptico de la dieta cetogénica (DC) a una alteración electrolítica, trastornos del estado ácido-base, incremento de las concentraciones de los lípidos en sangre y a la deshidratación [3].
Numerosos centros refieren que la dieta cetogénica controla las
crisis epilépticas en uno a dos tercios de los pacientes con epilepsias
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INTRODUCCIÓN
Geyelin et al [1], en el año 1921 mostraron por primera vez que el
ayuno provocaba una mejoría en el control de las convulsiones en
pacientes epilépticos.
Recibido: 25.09.97. Recibido en versión revisada: 06.11.97. Aceptado: 10.11.97.
Servicio de Neurología. Hospital de Pediatría Juan P. Garraham. Buenos
Aires, Argentina.
Correspondencia: Dr. Roberto Caraballo. Hospital de Pediatría Juan P.
Garrahan. Combate de los Pozos 1881. Capital Federal (1245). Buenos
Aires, Argentina. Fax (54) (1) 943-6116.
R. CARABALLO, ET AL
Tabla I. Porcentaje de fármacos antiepilépticos utilizados previo inicio de
la dieta cetogénica.
Fármacos
antiepilépticos
N.º de pacientes
que los recibían
%
Clobazam
6
42
Ácido valproico
5
35
Vigabatrina
4
28
Difenilhidantoína
4
28
Fenobarbital
3
21
Oxcarbacepina
3
21
Diacepam
2
14
Etosuximida
3
21
Lamotrigina
2
14
Carbamacepina
1
7
refractarias [4-7]. También se han podido demostrar los efectos
anticonvulsionantes de la dieta cetogénica en modelos experimentales animales [8-10].
Inicialmente la dieta cetógena consistía en ácidos grasos de
cadena larga; luego Huttenlocher [11] utilizó una dieta rica en triglicéridos de cadena media. Sin embargo, el tipo de dieta cetógena
que ha prosperado y que se utiliza actualmente en los centros más
importantes, tales como el Neurological Institute of New York[12]
o el John Hopkins Pediatric Epilepsy Center[13],esladietaclásica,
es decir, a base de ácidos grasos de cadena larga.
En los últimos años, médicos nutricionistas y dietistas han
trabajado intensamente con el objeto de desarrollar una dieta más
simple, con mejor sabor y de más fácil preparación para los padres. Ello sin duda ha beneficiado significativamente a los pacientes y a sus familiares.
Recientemente ha resurgido el interés por el uso de la DC en el
tratamiento de las crisis epilépticas refractarias. Este estudio prospectivo tiene el objetivo de evaluar la eficacia y tolerabilidad de la
dieta cetógena en el tratamiento de niños con epilepsias refractarias.
MATERIAL Y MÉTODOS
Nuestra población está constituida por 18 pacientes, 10 varones y 8 mujeres.
La edad en el momento de la admisión fue entre 2 y 11 años.
Criterios de inclusión:
1.Pacientes con epilepsia refractaria al tratamiento antiepiléptico con monodroga o con dos o tres anticonvulsionantes combinados, con niveles séricos
dentro de rangos terapéuticos.
2.Edad: preferentemente entre 1 y 8 años.
3.El daño neurológico estructural no contraindica el uso de dieta cetógena.
4.Cociente intelectual: se incluyen pacientes independientemente del cociente intelectual.
Criterios de exclusión:
1.Pacientes con enfermedad hepática, renal, cardíaca, gastrointestinal, psiquiátrica, errores congénitos del metabolismo u otra encefalopatía progresiva.
2.Historia familiar de riesgo para mantener estrictamente la dieta.
Nosotros utilizamos la dieta cetógena clásica siguiendo los criterios sugeridos
por el John Hopkins Pediatrics Epilepsy Center [14].
A todos los pacientes se les realizó historia clínica donde constaba el exa-
62
men físico, EEG, análisis de laboratorio –que incluían perfil lipídico, orina
completa, etc.–, antes y durante la dieta cetógena. En la tabla I se mencionan
los diferentes fármacos antiepilépticos (FAE) que recibían los pacientes al
empezar la DC.
La eficacia de la DC fue evaluada de acuerdo con el porcentaje de reducción de la frecuencia de las crisis de base, considerando resultado positivo
una reducción del 50% o más. Fueron especialmente consideradas la tolerabilidad de la dieta y la calidad de vida. Se instruyó a todos los padres y
familiares de los pacientes sobre la importancia del estricto cumplimiento y
control periódico de la dieta.
Los pacientes en el período de ayuno fueron internados entre tres y cinco
días hasta alcanzar tres o más cruces de cetonuria (medida por multistix). Una
vez lograda la cetosis, se empezó la dieta aumentando progresivamente los
aportes calóricos hasta niveles adecuados. El aporte calórico administrado
fue del 75% de las calorías recomendadas para la edad.
El cociente ceto-anticetógeno utilizado para la distribución de las calorías
fue 4:1. Es necesario que el paciente reciba las necesidades básicas de proteínas para el crecimiento normal (1 g/kg/día). Los líquidos fueron restringidos, con un aporte calculado de 1ml/kcal/día.
Se indicaron suplementos polivitamínicos, calcio, hierro y se evitaron
todos los fármacos que contuviesen hidratos de carbono. Durante los tres a
cinco días de internación se realizaron estrictos controles de laboratorio, en
particular glucemia y cuerpos cetónicos en sangre. En este período se instruyó a los padres en el cálculo y planificación de la dieta.
El cumplimiento de la dieta se monitorizó junto con los controles periódicos
de cetonuria que realizaban los padres, al igual que la frecuencia y el tipo de crisis.
Los diagnósticos de los diferentes tipos de epilepsia y síndromes epilépticos
se basaron en la última clasificación de la ILAE (1989). La distribución fue la
siguiente: epilepsia parcial sintomática 8 casos (1 paciente con antecedentes
de síndrome de West a los 5 meses), epilepsia parcial criptogénica en 1 caso,
síndrome de Lennox Gastaut en 2 casos, epilepsia mioclónica severa de la
infancia en 6 casos, y epilepsia con crisis mioclónica astática en 1 caso.
RESULTADOS
La colaboración y cumplimiento de la dieta por parte del paciente
y sus familiares fue excelente excepto en un caso. Tres pacientes
suspendieron la dieta por efectos adversos producidos por la misma.
Se consideró un período de dos meses de tratamiento con la
DC para evaluar la respuesta terapéutica. Cinco pacientes no mostraron mejoría, por lo que se suspendió la dieta. Actualmente
nueve pacientes continúan recibiendo la DC cumpliendo un período que varía de 6 a 24 meses (promedio 16 m).
Cuatro pacientes mostraron una reducción de la frecuencia de
crisis del 75-100%; en tres la reducción fue del 50-75%. En los dos
pacientes restantes la reducción de la frecuencia de las crisis fue
menor del 50% pero mejoró significativamente la calidad de vida,
por lo cual se mantuvo la DC. La tabla II muestra la respuesta a la
DC de los diferentes tipos de epilepsia y síndromes epilépticos.
Los sietes pacientes que tuvieron una reducción de crisis mayor
del 50% recibían, en el momento de iniciar la DC, dos o más FAE.
En tres de ellos se logró reducirlas de 3 a 2 fármacos anticonvulsionantes, mejorando su sensorio sin empeoramiento de las crisis.
A todos los pacientes se les realizó EEG previo y posterior al
inicio de la DC. En tres pacientes se evidenciaron mejorías significativas; dos de ellos normalizaron el mismo. Estos pacientes correspondían al grupo cuya reducción de crisis fue del 75-100%. En el
paciente restante desaparecieron los paroxismos durante el registro
en vigilia, manteniéndose los mismos en sueño; en este caso la
reducción de las crisis fue del 50-75%.
Los efectos adversos y/o complicaciones observadas durante
la DC fueron las siguientes: un paciente tuvo hiponatremia, hipocalcemia y desnutrición, y otro paciente refirió vómitos e inapetencia; en ambos la DC fue suspendida. Un paciente sólo manifestó vómitos, y el cuarto restante presentó infecciones de repetición.
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DIETA CETOGÉNICA
Tabla II. Datos clínicos y resultados terapéuticos en 14 pacientes tratados con dieta cetogénica.
NyA
Edad de
inicio de la DC
B, D
G, G
C, M
G, A
A, J
S, I
R, O
R, S
L, A
B, S
S, M
P, C
B, R
E, T
10 a
5a
2a
6a
9a
7a
4a
5a
5a
5a
3a
4a
6a
7a
Tipo de epilepsia y
síndrome epiléptico
Cumplimiento de la DC
en meses
Respuesta a la DC
Mejoría del nivel de alerta
y conducta
–
24 m
23 m
14 m
–
–
23 m
24 m
20 m
22 m
25 m
–
–
22 m
50%
< 50%
75-100%
75-100%
Suspendió
Suspendió
50-75%
75-100%
75-100%
< 50%
50-75%
Suspendió
Suspendió
< 50%
No
Sí
Sí
Sí
No
No
Sí
No
No
Sí
Sí
Sí
No
No
Epilepsia parcial sintomática
S. de Lennox-Gastaut
Epilepsia mioclónica severa
S. de Lennox-Gastaut
Epilepsia parcial sintomática
Epilepsia mioclónica severa
Epilepsia mioclónica severa
Epilepsia mioclónica severa
Epilepsia parcial criptogénica
Epilepsia parcial sintomática
Epilepsia parcial sintomática
Epilepsia parcial criptogénica
Epilepsia mioclónica severa
Epilepsia mioclónica severa
No se observaron efectos adversos relacionados con la medicación anticonvulsionante.
Seis pacientes mostraron una significativa mejoría en el nivel
de alerta y comportamiento. Cuatro correspondían a pacientes con
una reducción de las crisis de más del 50% y en dos de ellos se
pudo reducir el número de fármacos anticonvulsionantes. Los dos
pacientes restantes, que aún continúan con DC, tuvieron una reducción de las crisis menor del 50%.
DISCUSIÓN
Nuestros resultados y los de la literatura demuestran que la dieta
cetógena es efectiva y se acepta como tratamiento de las epilepsias refractarias en niños [6,15,16].
La mejoría de la calidad de vida en los pacientes tratados con
DC probablemente se deba a la reducción de la frecuencia de las crisis
y a la disminución del número y dosis de los fármacos antiepilépticos.
En este sentido, el efecto de la DC sobre la conducta nunca ha
sido sujeto a un riguroso análisis, ni en los modelos animales de
experimentación, ni en humanos a través de estudios prospectivos
utilizando tests neuropsicológicos apropiados.
El mecanismo de acción de la DC es todavía pobremente
comprendido. La cetosis es necesaria pero no suficiente para el
control de las convulsiones. A este respecto se han planteado
diversas hipótesis [3,7]. De Vivo et al observaron en ratas con
cetosis crónica cambios de los metabolitos cerebrales, en particular un aumento de la concentración de beta-hidroxibutirato y
de la acción del gamma-aminobutirato (GABA) [18,19].
Otras observaciones sobre el uso de la DC en el tratamiento
de enfermedades metabólicas nos ofrecen información útil y nos
permiten realizar mayores especulaciones [20-22].
La dieta cetogénica es el tratamiento de elección en el síndrome de deficiencia de transportadores de glucosa [20] y de la
deficiencia de piruvato deshidrogenasa (DPD] [21,22]. Ambas
entidades causan convulsiones y alteraciones en el metabolismo
energético a nivel cerebral.
En el primer síndrome, las convulsiones son debidas a la hipoglucorraquia y a una disminución de la glucosa a nivel intracelular. Las crisis epilépticas responden dramáticamente a la dieta
cetógena, la cual provee una vía energética alternativa.
El beneficio de la DC en el tratamiento de la DPD no es aún
conocido, pero la base metabólica para su uso es bien clara. La dieta
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provoca un camino alternativo para el acetil-CoA y posibilita la
actividad del ciclo tricarboxílico cerebral. Si las convulsiones están
presentes responden bien a la DC. Por lo tanto, estas observaciones
sugieren que la DC actúa favorablemente sobre el metabolismo
energético cerebral e incrementa las reservas de energía, siendo el
factor más importante que provoca aumento de la resistencia a las
convulsiones en el tejido intracerebral cetósico [23].
Recientemente Hori et al realizaron estudios experimentales
que analizaban el impacto de la dieta cetogénica sobre el mecanismo y la historia natural del proceso epileptógeno. Este modelo
animal podría ofrecer a los investigadores nuevas posibilidades de
estudio de los mecanismos de acción de la DC usando el modelo
kindling de epilepsia.
No hay información precisa sobre si la DC actúa suprimiendo
las crisis epilépticas, como la mayoría de los anticonvulsionantes,
o si altera el proceso epileptógeno subyacente.
Una cuestión que nos planteamos es cuál sería el candidato
ideal para el uso de la DC en relación con la edad, tipo de crisis
epiléptica, tipos de epilepsia y etiología. La DC tradicionalmente ha sido utilizada en infantes por dos razones: por la mayor
capacidad del cerebro del niño para generar cuerpos cetónicos y
porque mantiene igual concentración de glucosa a nivel cerebral
en relación con el cerebro maduro [24,25].
El número reducido de nuestros casos no nos permite obtener
conclusiones sobre el tipo de epilepsia que más se benefició con
la DC. Sin embargo, se considera que las crisis y epilepsias generalizadas responden mejor a la DC [17].
Otro aspecto fundamental que merece especial consideración
son los efectos adversos y factores de riesgo de la DC. Generalmente la DC es bien tolerada pero con efectos adversos potenciales.
Pacientes tratados con DC experimentaron reducción de la masa
ósea y se han descrito casos de litiasis renal [5]. Livingston [5]
describió dos casos con acúmulo de lípidos en los vasos capilares
en la retina. También se han descrito engrosamiento del cuero cabelludo, alopecia y complicaciones cardiovasculares a largo plazo
debido a aterosclerosis en algunos pacientes adultos examinados
[5]. Asimismo, se han mencionado en la literatura cambios mentales, que incluyen coma, aunque de rara presentación.
Recientemente se observó una disminución de la concentración
de carnitina [28]. Esto podría incrementar, por un lado, el transporte
de glucosa hacia la célula, y, por otro, restringir el metabolismo de
los ácidos grasos a través de la beta oxidación [29]; por tanto, se
63
R. CARABALLO, ET AL
aconseja no dar suplemento de carnitina de forma habitual, excepto
cuando hay una franca deficiencia. Deberían realizarse diversos
estudios con el objeto de documentar la frecuencia de la deficiencia
de carnitina en niños tratados con DC y determinar la posibilidad de
que existiera una enfermedad metabólica oculta como causa de esta
alteración.
Sería importante, además, realizar calciuria de forma habitual
y ultrasonografía de riñón con el fin de detectar precozmente formaciones de cálculos renales y, de esta manera, tratarlos en lugar
de descontinuar la DC.
CONCLUSIONES
1. La dieta cetógena fue bien tolerada en 14 pacientes y sus familias sobre un total de 18 casos estudiados.
2. El 50% de los pacientes que realizaron la DC mostraron una
mejoría significativa en la frecuencia de las crisis y de la
calidad de vida.
3. No podemos especular sobre los resultados en relación con
la edad de inicio de la DC, con los diferentes tipos de síndromes epilépticos, etiología, ni con los riesgos de complicaciones tardías.
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