Síndromes hereditarios del transporte de glucosa

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REVISIONES
Síndromes hereditarios del transporte
de glucosa
151.928
Juan M. Pascual
Departments of Neurology and Pediatrics. Neurological Institute of New York. Children’s Hospital of New York.
College of Physicians & Surgeons. Columbia University. Nueva York. Estados Unidos.
Las alteraciones del tránsito de glucosa a través de las membranas
celulares dan origen a varios síndromes clínicos recientemente caracterizados desde el punto de vista genético y fisiopatológico. Entidades
como la malabsorción de glucosa-galactosa, el síndrome de FanconiBickel y la deficiencia del transportador GLUT1 se deben a mutaciones de transportadores específicos situados principalmente en el intestino, el hígado y el cerebro, respectivamente. Por ejemplo, el
síndrome de deficiencia de GLUT1, prototipo de enfermedad neurometabólica, combina manifestaciones como la epilepsia y la hipoglucorraquia, debidas a mutaciones del gen SLC2A1, que pueden ser heredadas de adultos oligosintómaticos. Todas las mutaciones
conocidas en los transportadores de glucosa reducen el tránsito del
sustrato a través de importantes membranas celulares, lo que limita
el metabolismo celular y constituye la anomalía fundamental que define a este grupo de enfermedades. El estudio de las consecuencias
pleomórficas que el deficiente transporte de glucosa tiene en diversos
sistemas orgánicos trasciende las fronteras de diversas especialidades
clínicas tradicionales.
Palabras clave: Glucosa. Dieta cetogénica. Deficiencia de GLUT1.
Síndrome de Fanconi-Bickel. Malabsorción de glucosa-galactosa.
Epilepsia. Hipoglucorraquia.
Glucose transport hereditary diseases
Several heritable disorders of glucose transport across cellular membranes have been recently characterized both genetically and pathophysiologically. Diseases such as glucose-galactose malabsorption,
Fanconi-Bickel syndrome and GLUT1 deficiency syndrome are caused
by mutation of transporters located in bowel, liver and brain, respectively. For example, the glucose transporter type 1 deficiency syndrome, a prototypical neurometabolic disease, combines manifestations
such as epilepsy and hypoglycorrhachia, and is caused by heritable
mutation of the SLC2A1 gene. All known glucose transporter mutations induce loss of membrane function at important cellular interfaces, limiting glucose uptake by energy-consuming cells. The fundamental role served by glucose transport allows these pleomorphic
conditions to cross the boundaries of traditional clinical disciplines.
Key words: Glucose. Ketogenic diet. GLUT1 deficiency syndrome.
Fanconi-Bickel syndrome. Glucose-galactose malabsorption. Epilepsy.
Hypoglycorrhachia.
El metabolismo de los hidratos de carbono y sus alteraciones han sido objeto de intenso interés clínico y científico
desde el descubrimiento de la diabetes mellitus. Estudios
paralelos, por otra parte, centraron la atención en los sínEl trabajo del autor ha contado con la financiación de la Colleen Giblin
Foundation y el National Institute of Neurological Disorders and Stroke
(NINDS), y con el apoyo de la Child Brain Foundation.
Correspondencia: Prof. J.M. Pascual.
University of Texas Southwestern Medical Center.
Departments of Neurology, Physiology and Pediatrics.
Mail Code 8813.
5323 Harry Hines Boulevard.
Dallas, Texas 75390-8813 USA.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 25-1-2006; aceptado para su publicación el 15-2-2006.
dromes hipoglucémicos crónicos y recurrentes. Como fruto
de estas investigaciones, se comenzó a apreciar mejor las
estrechas relaciones entre combustibles metabólicos y hormonas, destacando predominantemente la función de la
insulina1,2. Sin embargo, estas intrincadas relaciones se conocen todavía de forma incompleta, a pesar del descubrimiento de varias familias de genes que regulan el metabolismo de los hidratos de carbono. Estas familias incluyen los
cotransportadores activos (SGLT) y los transportadores facilitadores (GLUT)3,4. Como consecuencia de la caracterización de estas familias de transportadores, se ha avanzado
en la comprensión del metabolismo de los hidratos de carbono y de sus alteraciones clínicas. Así, se conoce hoy las
bases moleculares de antiguas enfermedades, como el síndrome de Fanconi-Bickel, y de nuevas entidades, como el
síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa y la deficiencia del transportador GLUT1. Sin embargo, el conocimiento de las alteraciones del metabolismo de los hidratos
de carbono en el contexto de la diabetes mellitus sigue siendo incompleto y se espera que avance a medida que se
progresa en el conocimiento de los factores que controlan el
movimiento de glucosa a través de las membranas celulares.
La familia de cotransportadores activos incluye los transportadores de sodio-glucosa, que derivan energía de los gradientes de sodio o de protones. Estos gradientes, a su vez,
se mantienen por efecto de las bombas iónicas dependientes del adenosintrifosfato. Existen probablemente 6 tipos de
cotransportadores de glucosa: SGLT1-65. SGLT1 es la causa
de la absorción de glucosa en el intestino. SGLT2, junto con
SGLT1, lo es en los túbulos renales. La composición aminoacídica de SGLT1, el contransportador mejor conocido, se
descubrió en 1987 mediante su clonación por expresión6.
La segunda gran familia de transportadores de glucosa incluye 12 GLUT que facilitan la difusión pasiva de glucosa a
favor de su gradiente de concentración. Estos transportadores se engloban dentro de la superfamilia SLCA2 (familia
transportadora de solutos 2A, según la nomenclatura
HUGO)4. Su primer miembro, GLUT1, fue descubierto en
1985. Siguiendo la nomenclatura original, GLUT6 es un
seudogén y GLUT7 es producto de un artefacto de clonación7. En el momento presente, aparte de los 12 GLUT que
codifican transportadores de glucosa, se conoce, además,
un transportador de mioinositol (HMIT1) perteneciente a
esta familia. GLUT1 se halla en eritrocitos y en el cerebro.
GLUT5 se encuentra en el intestino, testículo, microglía y riñón. El patrón de expresión de los restantes GLUT se encuentra en estudio4.
La función de GLUT1 es especialmente importante en el cerebro humano. La glucosa atraviesa la barrera hematoencefálica a través de GLUT1, que se localiza en el endotelio capilar y en las prolongaciones astrocíticas de la barrera. Una
vez en el interior de las células cerebrales, se fosforila irreversiblemente y se metaboliza mediante glucólisis, la vía de
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las pentosas fosfato o la glucogenogénesis. La glucólisis permite la formación de piruvato; la vía de las pentosas fosfato
es crucial en la síntesis de ácidos nucleicos, y la síntesis de
glucógeno permite mantener sus reservas durante períodos
de actividad metabólica excesiva8. Cada uno de estos 3 aspectos contribuye, potencialmente, a las manifestaciones de
la deficiencia de GLUT19. Magistretti et al10,11 han propuesto
una nueva teoría del metabolismo cerebral que considera
que el lactato, derivado de la glucosa en el astrocito, constituye la principal fuente de energía neuronal. Aunque esta
teoría no carece de críticos, la célula más sensible a la deficiencia de GLUT1 sería el astrocito, que quedaría incapacitado para sintetizar suficiente glucógeno y lactato destinado
al metabolismo neuronal (véase más abajo).
En este trabajo abordamos las 3 entidades clínicas asociadas a mutaciones de las 2 familias de transportadores de
glucosa, haciendo especial hincapié en su diagnóstico mediante análisis metabólico y en su tratamiento dietético.
Malabsorción de glucosa-galactosa (MIM 18238012)
La mutación del transportador intestinal de monosacáridos
SGLT1 causa la malabsorción de glucosa-galactosa. Esta
entidad clínica fue descrita casi simultáneamente en 1962
por Lindquist y Meeuwisse13 en Suecia y por Laplane et al14
en Francia. Ambos grupos describieron una entidad familiar
infantil (de comienzo antes del cuarto día de vida) caracterizada por diarrea crónica acuosa y ácida, que conducía a la
muerte si se mantenían la glucosa y la galactosa en la dieta
y que era rápidamente reversible si ambos monosacáridos
se eliminaban de la alimentación. La producción intestinal
excesiva de ácido láctico e hidrógeno, debida al gran contenido de monosacáridos luminales, puede detectarse en el
aliento tras la administración oral de 2 g/kg de glucosa o galactosa, lo que confirma clínicamente la enfermedad. La
sustitución de los citados monosacáridos permite la desaparición de la diarrea osmótica y el normal desarrollo de los individuos afectados, aunque la ingestión de azúcares puede
desencadenar la reaparición de los síntomas en cualquier
momento posterior de la vida. Por lo común se detecta cierto grado de glucosuria, debido probablemente al trastorno
de la reabsorción tubular de glucosa. La fisiopatología molecular de la enfermedad se centra en el transportador SGLT1
del borde en cepillo intestinal. La función de SGLT1 está
acoplada a la de GLUT2 en la membrana basolateral enterocitaria, a través de la cual ambos monosacáridos salen de
la célula, y a la de la bomba adenosintrifosfatasa de sodio y
potasio, que confiere la energía necesaria para el ciclo del
SGLT1, de manera que los inhibidores de la bomba impiden
la función del SGLT1 indirectamente. El gen SGLT1 se aisló
en 19876 mediante clonación de su ARN. La primera mutación (D28N) se describió en 1991 en 2 hermanas hijas de
padres consanguíneos que portaban cada uno una mutación en estado heterocigótico15. En la actualidad se conocen
más de 50 mutaciones que afectan a unos 250 pacientes16.
La frecuente consanguinidad familiar y la ausencia de síntomas en los padres y portadores demuestran el carácter autosómico recesivo de la enfermedad.
dad y no debe utilizarse). GLUT2 reside en hepatocitos, células beta pancreáticas, enterocitos y túbulos renales. En el primer paciente descrito, Claudio M., la enfermedad se identificó a la edad de 6 meses a causa de retraso del crecimiento,
polidipsia y estreñimiento. Posteriormente, durante la infancia, a estas manifestaciones se agregaron osteopenia, enanismo, hepatomegalia y nefropatía tubular. Esta última se acompañaba de hiperglucosuria, hiperfosfaturia, hipofosfatemia,
hiperuricemia, aminoaciduria y proteinuria intermitente. El hígado desarrolló acumulación de glucógeno y esteatosis. Es
característico que en el estado preprandial la hipoglucemia
cetósica se siga de hiperglucemia posprandial. A la edad de
52 años Claudio M. vivía recluido en las montañas y era capaz de sustentarse independientemente, medía 150 cm de
estatura y presentaba hepatomegalia y nefromegalia18.
La reversiblidad del transporte facilitado de glucosa es crucial en el hígado, donde la captación posprandial alterna
con su liberación durante el ayuno coincidendo con la gluconeogénesis y con la glucogenólisis. GLUT2 desempeña
esta función y, a la vez, participa en la detección de la glucosa circulante por parte de las células beta pancreáticas.
En esta enfermedad, durante el estado posprandial la hiperglucemia e hipergalactosemia (debidas a la reducida captación hepática) se acompañan de hipoinsulinismo debido a
una alteración del mecanismo de sensibilidad a la glucosa
en las células beta. Durante el ayuno coexisten tanto la liberación reducida de monosacáridos por el hígado como su
acumulación intracelular, lo que da como resultado la inhibición de la glucogenólisis, la acumulación de glucógeno y
hepatomegalia. Hay además disminución de la reabsorción
tubular de glucosa, que conduce a su excreción urinaria y a
la acumulación renal de glucógeno. Suele asociarse a la enfermedad un grado moderado de disfunción tubular, que
causa las restantes manifestaciones. Una reducida proporción de pacientes muestra además malabsorción intestinal
de monosacáridos y diarrea con acumulación enterocitaria
de glucógeno.
En el momento presente se han descrito 112 pacientes,
aunque sólo se han publicado unas 34 mutaciones en el
gen glut219,20, que se encuentra alterado en los casos estudiados. Unos dos tercios de todos los casos son producto
de la consanguinidad de los padres, lo que recalca la naturaleza autosómica recesiva de la enfermedad, y algunos han
sido identificados mediante la prueba neonatal de la galactosemia. Curiosamente, la grave hipoglucemia documentada en ocasiones (18 mg/dl) no se asocia a alteraciones neurológicas, posiblemente debido al papel protector de la
cetosis resultante21. El tratamiento incluye la hidratación y
corrección electrolítica, la alcalinización del plasma, el suplemento con vitamina D y fosfato, la restricción de galactosa y la dieta diabética. La fructosa aporta un hidrato de carbono que no está sometido al metabolismo anómalo de la
enfermedad y el almidón de maíz proporciona una fuente
de liberación lenta de glucosa. Sin embargo, estos tratamientos mejoran la tasa de crecimiento somático sólo marginalmente.
Deficiencia de GLUT1 (MIM 13814012)
Síndrome de Fanconi-Bickel (MIM 22781012)
Características clínicas
Inicialmente denominado glucogenosis hepatorrenal asociada
a síndrome de Fanconi renal, esta enfermedad se describió
en 194917. El paciente entonces descrito fue sometido a análisis mutacional en 1997, lo que culminó en el descubrimiento de una mutación patogénica en el gen glut218 (el término
glucogenosis tipo XI se abandonó cuando se demostró que la
fosfoglucomutasa no es la enzima causante de esta enferme-
En la actualidad se han identificado unos 110 casos22-25.
Los pacientes están sanos en el momento del nacimiento,
que típicamente culmina un embarazo y parto sin complicaciones. De forma gradual se desarrolla una encefalopatía
epiléptica, que se desencadena en la primera infancia y se
asocia con retraso del desarrollo neurológico, microcefalia
progresiva, aparición de ataxia y establecimiento de espasti-
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cidad26 (tabla 1). La primera manifestación clínica de encefalopatía la constituyen las convulsiones, que comienzan
normalmente entre el primero y el cuarto mes de edad. En
ocasiones ciertos fenómenos paroxísticos preceden a los
episodios convulsivos durante varias semanas o meses; en
particular, se pueden presentar crisis de apnea, movimientos oculares anormales que simulan opsoclonías y otras manifestaciones motoras transitorias de más difícil caracterización que por lo común llaman la atención pero suelen
permanecer sin interpretación específica. La frecuencia
convulsiva varía de un paciente a otro: algunos las sufren
varias veces al día; otros, semanal o mensualmente27. En fechas recientes hemos identificado una serie de casos en los
que nunca se han detectado convulsiones clínicas y que
cursan tan sólo con ataxia, distonía o retraso mental leve.
Estos síntomas neurológicos revisten, a veces, carácter fluctuante y se ven influidos de forma adversa por el ayuno o la
fatiga. Todos los pacientes presentan dificultades en el lenguaje hablado en distinta medida. La disartria es una manifestación extraordinariamente frecuente y se asocia a la disfluencia (habla con excesivas interrupciones). No obstante,
ambos aspectos del lenguaje (receptivo y expresivo) son deficitarios, pero con desproporcionada discapacidad en la esfera expresiva. Se presentan, además, diversos grados de
dificultad intelectual: desde dificultades leves del aprendizaje hasta retraso mental profundo. Se ha descrito un número
creciente de casos familiares de la enfermedad28,29.
TABLA 1
Trastornos genéticos del transporte de glucosa
y sus características
Malabsorción de glucosa-galactosa (mutación de SGLT1)
Diarrea ácida osmótica infantil
Herencia autosómica recesiva
Síndrome de Fanconi-Bickel (mutación de GLUT2)
Retraso del crecimiento
Hipoglucemia cetósica preprandial
Hiperglucemia posprandial con hipoinsulinismo
Hepatomegalia y esteatosis
Tubulopatía
Malabsorción (variable)
Herencia autosómica recesiva
Deficiencia de GLUT1 (mutación de GLUT1)
Rasgos clínicos primarios
Epilepsia infantil
Microcefalia adquirida
Disartria
Espasticidad
Ataxia
Distonía
Retraso mental
Rasgos clínicos esporádicos
Dependencia prandial
Herencia autosómica dominante
Datos complementarios
Hipoglucorraquia (glucosa en líquido cefalorraquídeo < 40 mg/dl)
Reducción de captación eritrocitaria de glucosa
Alteración característica de la tomografía por emisión de positrones
cerebral
Fisiopatología molecular
La tasa de utilización cerebral de glucosa es relativamente
baja durante el desarrollo fetal hasta el momento del nacimiento30-32. Dicha tasa aumenta de forma gradual desde el
nacimiento hasta alcanzar su máximo aproximadamente a
los 3 años de edad, en los que el consumo se ha triplicado.
Con posterioridad la utilización de glucosa permanece elevada durante el resto de la primera década de la vida, para disminuir de modo gradual durante la segunda década hasta
los valores de consumo propios del adulto, que duplican a
los neonatales32. Por tanto, puede postularse que los enfermos con deficiencia de GLUT1 presentan menor susceptibilidad a manifestar alteraciones clínicas durante el desarrollo
fetal y el período perinatal, hasta experimentar el aumento
de la tasa metabólica cerebral de glucosa, que evoluciona
durante las primeras etapas de la infancia y no puede satisfacerse con un adecuado suministro de sustrato, a causa de
la disminución del transporte. Al sobrepasar la pubertad, la
demanda metabólica cerebral desciende y se estabiliza.
GLUT1 se expresa predominantemente en la barrera hematoencefálica, donde facilita el transporte de glucosa a través
de las membranas luminales y abluminales del endotelio de
la microcirculación cerebral. Además, facilita el transporte
de glucosa a través de la membrana plasmática del astrocito, por lo que constituye el vehículo fundamental a través
del cual la glucosa accede a las neuronas cerebrales. Además, el transportador reconoce y facilita el tránsito de otros
productos como la galactosa, ciertos glucopéptidos, el
agua33 y el ácido deshidroascórbico34, alguno de los cuales
posiblemente sea translocado en cantidades significativas y,
por tanto, pueda contribuir de forma relevante a la patogenia de la enfermedad, aunque en el momento presente se
trata de meras conjeturas. La estructura del transportador,
sin embargo, está cerca de conocerse. El estudio de la estructura atómica de la permeasa de la lactosa lac Y de Escherichia coli (fig. 1)35, molécula relacionada genéticamente, ha desvelado que el transportador está constituido por 2
dominios que se insertan en la membrana y delimitan una
cavidad hidrofílica central que se transloca alternativamente
al medio extracelular o al intracelular siguiendo un ciclo36,37.
Las mutaciones de GLUT1 no parecen afectar a ninguna región específica de la proteína, sino que se distribuyen a lo
largo de toda la cadena polipeptídica25-29.
Diagnóstico
El diagnóstico de la deficiencia de GLUT1 se establece característicamente en pacientes con síntomas neurológicos
(por lo general epilepsia) de comienzo en muy temprana
edad (principio de la infancia), asociados a una disminución
significativa de la concentración de glucosa del líquido cefalorraquídeo (hipoglucorraquia; véase más abajo). Además,
el transporte de glucosa en eritrocitos (que expresan predominantemente GLUT1) es reducido38. La tomografía por
emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa revela hipometabolismo difuso en la corteza cerebral y en el tálamo,
con relativo hipermetabolismo en los ganglios basales del cerebro, lo cual constituye un rasgo característico de la enfermedad (fig. 2). En contraste, la estructura cerebral aparece
preservada mediante resonancia magnética39. El análisis molecular de mutaciones del gen SLC2A1 generalmente confirma la enfermedad40,41. El dato analítico más importante en el
diagnóstico de la enfermedad es la hipoglucorraquia. La concentración de glucosa en el líquido cefalorraquídeo de los
pacientes afectados del síndrome de deficiencia de GLUT1
muy raramente (quizá nunca) excede los 40 mg/dl. La concentración de ácido láctico en el líquido cefalorraquídeo es
siempre reducida y la presencia de cifras elevadas de ácido
láctico en el líquido cefalorraquídeo hace sospechar muy
significativamente que no existe deficiencia del transportador GLUT1. La captación de glucosa en eritrocitos es una
prueba diagnóstica complementaria de gran utilidad.
GLUT1 se expresa en hematíes, donde constituye el transportador principal de glucosa. Es posible demostrar una disminución significativa de la captación de 3-O-metil-D-glucosa
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Fig. 1. Estructura de la permeasa de lactosa de Escherichia coli en su configuración ocupada por sustrato (representado en negro) que lo expone al citoplasma bacteriano. La permeasa, prototipo de la superfamilia de transportadores facilitadores a los cuales pertenecen GLUT1 y GLUT2, se representa
inserta en la membrana celular (en gris) y constituida por 12 hélices alfa coloreadas arbitrariamente. Los extremos aminoterminal (N) y carboxiterminal
(C) de la molécula se sitúan en el citoplasma35. (Cedida amablemente por H.
Ron Kaback, UCLA).
en hematíes de los pacientes, que presentan aproximadamente una reducción de hasta un 50% en la tasa de transporte con respecto a los valores normales.
Tratamiento
Se han desarrollado diversas opciones terapéuticas que
ofrecen los mejores resultados cuando se aplican en combi-
nación juiciosa. En particular, la dieta cetogénica, el ácido
alfalipoico y la supresión de los barbitúricos (usados como
antiepilépticos) y de las metilxantinas han demostrado cierto
beneficio en el tratamiento de la deficiencia de GLUT1. La
dieta cetogénica se ha utilizado desde la descripción de la
enfermedad en 199122, sobre la base de la disponibilidad
que los cuerpos cetónicos ofrecen como sustrato efectivo
para el metabolismo energético cerebral42. Esta dieta consiste en la sustitución de una gran parte de los hidratos de
carbono por lípidos y proteínas en distintas proporciones
(normalmente 1:3 o 1:4). La dieta es muy efectiva en el
control de las convulsiones (con frecuencia produce su interrupción en 24-48 h después de su comienzo) y se tolera
relativamente bien. Sin embargo, es de escasa utilidad en la
mejora de los déficit cognitivos. El ácido alfalipoico constituye otro tratamiento, puesto que aumenta el transporte de
glucosa facilitado por el transportador GLUT4 en células del
músculo esquelético en cultivo43. Semejantes resultados,
aunque preliminares, se han obtenido in vitro en el laboratorio del autor con fibroblastos humanos, que expresan
GLUT1 y cuya eficacia transcripcional aumenta44. La respuesta a este compuesto parece ser modesta en el mejor de
los casos, aunque las dosis deseables se ven significativamente limitadas por efectos indeseables de tipo gastrointestinal.
Se ha demostrado experimentalmente que los barbitúricos
inhiben el transporte de glucosa mediante GLUT145. De
hecho, la mayor parte de los pacientes con convulsiones
infantiles suelen tratarse con fenobarbital, el antiepiléptico
tradicionalmente usado en este contexto. Experimentos realizados in vitro en el laboratorio del autor inducen a pensar
que los barbitúricos, en las dosis utilizadas terapéuticamente, agravan el defecto del transporte de glucosa en los eritrocitos de los pacientes mediante la inhibición directa del
transportador. Observaciones semejantes se han documentado también con las metilxantinas46 y, posiblemente, el ácido valproico. Por tanto, se recomienda que estos pacientes
eviten los barbitúricos y, en edades más avanzadas, las be-
Wild type
Del969c
c971t
R126C
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Fig. 2. Tomografía por emisión de positrones con 18F-deoxiglucosa en la deficiencia
de GLUT1. Paneles de la izquierda (A-I):
imagen axial, parasagital y coronal (A-C)
del cerebro de un varón sano de 20 años,
donde se aprecia la distribución fisiológica
del isótopo de glucosa; en D-F, imágenes
similares obtenidas en un paciente de 19
meses de edad con deficiencia de GLUT1;
en G-I, imágenes similares de una paciente con deficiencia de GLUT1, de 31 años
de edad, madre de otro paciente. Las imágenes se han seudocoloreado usando una
escala que refleja la máxima señal (máxima acumulación de glucosa) en rojo y la
mínima (mínima captación del isótopo) en
azul oscuro y negro, y se obtuvieron como
se ha descrito con anterioridad39. Paneles
de la derecha: esquemas del transportador GLUT1 inserto en la membrana plasmática. La membrana aparece representada horizontalmente en celeste y los 12
segmentos transmembrana de GLUT1 se
insertan en ella perpendicularmente (en
gris). El asa entre el primer y el segundo
segmentos transmembrana incluye una
cadena de glucosilación. El primer transportador representa al individuo control
(referencia). Las mutaciones correspondientes al segundo y tercer pacientes están representadas en rojo en la estructura
polipeptídica. El segundo paciente porta
una deleción del nucleótido c969 y una
mutación del nucleótido c971t. El tercer
paciente porta la mutación arginina-126cisteína.
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bidas y alimentos que contengan cafeína. Nuevos tratamientos como la administración oral de almidón y el diazóxido se encuentran en fase experimental29.
Otras observaciones clínicas relacionadas
con el transporte de glucosa
GLUT1 es el transportador de glucosa predominante en los
hematíes y se ha utilizado como modelo de enfermedades
humanas relacionadas con alteraciones de la homeostasis
de la glucosa. En la diabetes mellitus tipos 1 y 2 se ha detectado una reducción del transporte eritrocitario de glucosa.
Ambos tipos de diabetes coexisten como complicaciones de
enfermedades causadas por mutaciones del ADN mitocondrial. La mutación del ADN mitocondrial más frecuente,
A3243G, afecta al ARN de transferencia. Ésta es la mutación más frecuente en el síndrome de MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y seudoictus cerebrales).
Hemos llevado a cabo estudios de captación de glucosa eritrocitaria en 3 grupos de pacientes con MELAS: con homeostasis de hidratos de carbono normal, con diabetes insulinodependiente bien controlada (hemoglobina glucosilada
dentro del intervalo normal) y con diabetes insuficientemente controlada con hiperglucemia y hemoglobina glucosilada
elevada. El tercer grupo de pacientes mostró disminución de
la captación de glucosa, lo que indica la pérdida de transportadores GLUT1 (downregulation), que posiblemente agrava las lesiones neuronales asociadas con la enfermedad.
El transporte de glucosa representa el paso limitante en el
metabolismo de miocitos y adipocitos. La diabetes mellitus
no insulinodependiente (DMNID) se asocia a una reducción
del número de transportadores GLUT447,48. Sin embargo,
ciertos estudios de correlación y de análisis de secuencia
genéticos han señalado que GLUT4 no se asocia significativamente con la DMNID. Se ha detectado una mutación de
GLUT2 (V197I) en un caso de diabetes gestacional49. No
obstante, otros estudios han concluido la falta de asociación
de polimorfismos de GLUT2 con la diabetes. Más recientemente se han descubierto distintos loci asociados con la
DMNID. Uno de estos loci coincide con el cromosoma
20q12-13,1, donde reside el gen GLUT1050. Hay estudios
en curso que están investigando el significado de esta asociación. La hipótesis actual, sin embargo, considera que la
diabetes es una enfermedad multifactorial y que las mutaciones genéticas aisladas no son suficientes para causar la
enfermedad.
Conclusiones
Las alteraciones del transporte de glucosa constituyen un
grupo de enfermedades en expansión e ilustran la función
crucial de la membrana plasmática como barrera selectiva al
tránsito de sustancias no permeantes. A causa de la dificultad inherente al aislamiento y estudio de las proteínas de
membrana en general, y de los transportadores en particular, estos trastornos han permanecido relativamente desconocidos hasta hace pocos años, cuando los primeros genes
y sus mutaciones se identificaron con certeza, comenzando
por la deficiencia del transportador de glucosa cerebral
GLUT1. Tan sólo muy recientemente ha sido posible crear
modelos estructurales de estos transportadores e inferir su
función. En el futuro cercano será posible establecer relaciones más precisas entre mutación, función molecular y fenotipo, aunque los primeros intentos unificadores han revelado
dificultades mayores que las imaginadas en un principio. Los
principios fundamentales derivados del estudio de estas enfermedades se resumen en los siguientes puntos:
1. Las alteraciones del transporte de membranas muestran
manifestaciones pleomórficas en diversos órganos y sistemas, debido a la importancia central de esta función, y por
tanto trascienden los límites de las especialidades médicas
tradicionales.
2. Muchos de estos procesos pueden diagnosticarse mediante estudios analíticos relativamente sencillos y son también susceptibles de tratamiento.
3. No existe relación estricta entre genotipo y fenotipo, lo
que indica la posible influencia de genes modificadores (secundarios) en estas enfermedades.
4. En el caso del transportador de glucosa cerebral GLUT1,
se trata de una enfermedad autosómica dominante, que indica la importancia central del gen causal en el metabolismo. No existen casos de supervivencia en estado homocigótico mutante.
5. Se espera el desarrollo de nuevos tratamientos mediante
la modificación de la expresión genética, aunque de momento ya es posible ofrecer consejo genético una vez que
se ha identificado la mutación correspondiente.
Información suplementaria
Los siguientes recursos incluyen información independiente
de libre acceso destinada a pacientes y médicos interesados en estas enfermedades y en su diagnóstico:
Gene Reviews: www.genereviews.org
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM
Agradecimiento
Agradezco la generosa colaboración de pacientes y familias,
de los médicos a su cargo y del personal de los Colleen Giblin Research Laboratories.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Cahill GJ Jr, Owen OE, Morgan AP. The consumption of fuels during
prolonged starvation. Adv Enzyme Regul. 1968;6:143-50.
2. Owen OE, Morgan AP, Kemp HG, Sullivan JM, Herrera MG, Cahill GF Jr.
Brain metabolism during fasting. J Clin Invest. 1967;46:1589-95.
3. Longo N, Elsas LJ. Human glucose transporters. Adv Pediatr. 1998;
45:293-313.
4. Uldry M, Thorens B. The SLC2 family of facilitated hexose and polyol
transporters. Pflugers Arch. 2004;447:480-9.
5. Wood IS, Trayhurn P. Glucose transporters (GLUT and SGLT): expanded
families of sugar transport proteins. Br J Nutr. 2003;89:3-9.
6. Hediger MA, Ikeda T, Coady M, Gundersen CB, Wright EM. Expression
of size-selected mRNA encoding the intestinal Na/glucose cotransporter
in Xenopus laevis oocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987;84:2634-7.
7. Burchell A. A re-evaluation of GLUT 7. Biochem J. 1998;331 (Pt 3):973.
8. Ransom BR, Fern R. Does astrocytic glycogen benefit axon function and
survival in CNS white matter during glucose deprivation? Glia. 1997;21:
134-41.
9. De Vivo DC, Pascual JM, Wang D. Glucose transporter type I deficiency
syndrome. En: Rowland LP, editor. Merritt’s neurology. 11th ed. Philadelphia: Lippincott; 2005. p. 644-6.
10. Magistretti PJ, Pellerin L, Rothman DL, Shulman RG. Energy on demand. Science. 1999;283:496-7.
11. Pellerin L, Magistretti PJ. Neuroenergetics: calling upon astrocytes to satisfy hungry neurons. Neuroscientist. 2004;10:53-62.
12. McKusick V A. Mendelian Inheritance in Man. A catalog of human genes
and genetic disorders. 12th ed. Baltimore: Johns Hopkins University
Press; 1998. [Versión actualizada en Internet: Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM™. McKusick-Nathans Institute for Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, MD) and National Center for
Biotechnology Information, National Library of Medicine (Bethesda, MD);
2000. Disponible en: www.ncbi.nlm.nih.gov/omim]
13. Lindquist B, Meeuwisse G. Chronic diarrhoea caused by monosaccharide malabsorption. Acta Paediatr. 1962;51:674-85.
14. Laplane R, Polonovski C, Etienne M, Debray P, Lods J, Passrro B. L’inttolerance aux sucres a transfert intestinal actif. Arch Fr Pediatr. 1962:
19:895-944.
Med Clin (Barc). 2006;127(18):709-14
713
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PASCUAL JM. SÍNDROMES HEREDITARIOS DEL TRANSPORTE DE GLUCOSA
15. Turk E, Zabel B, Mundlos S, Dyer J, Wright EM. Glucose/galactose malabsorption caused by a defect in the Na+/glucose cotransporter. Nature. 1991;350:354-6.
16. Wright EM, Turk E, Martin MG. Molecular basis for glucose-galactose
malabsorption. Cell Biochem Biophys. 2002;36:115-21.
17. Fanconi G, Bickel H. Die chronische aminoacidurie (Aminosaeurediabetes oder nephrotisch-glukosurisscher Zwergwuchs) ber der Glykogenose
und Cystinkrankheit. Helv Paediat Acta. 1949;4:359-96.
18. Santer R, Schneppenheim R, Suter D, Schaub J, Steinmann B. FanconiBickel syndrome – the original patient and his natural history, historical
steps leading to the primary defect, and a review of the literature. Eur J
Pediatr. 1998;157:783-97.
19. Santer R, Groth S, Kinner M, Dombrowski A, Berry GT, Brodehl J, et al.
The mutation spectrum of the facilitative glucose transporter gene
SLC2A2 (GLUT2) in patients with Fanconi-Bickel syndrome. Hum Genet. 2002;110:21-9.
20. Santer R, Steinmann B, Schaub J. Fanconi-Bickel syndrome – a congenital defect of facilitative glucose transport. Curr Mol Med. 2002;2:
213-27.
21. De Vivo D, Lackie M, Ferrendelli J, McDougal D. Chronic ketosis and cerebral metabolism. Ann Neurol. 1978;3:331-7.
22. De Vivo DC, Trifiletti RR, Jacobson RI, Ronen GM, Behmand RA, Harik
SI. Defective glucose transport across the blood-brain barrier as a cause
of persistent hypoglycorrhachia, seizures, and developmental delay. N
Engl J Med. 1991;325:703-9.
23. De Vivo DC, García-Álvarez M, Ronen GM, Behmand RA, Trifiletti RR.
Glucose transport protein deficiency: an emerging syndrome with therapeutic implications. Int Pediatr. 1995;10:51-6.
24. De Vivo D, Wang D, Pascual JM. Disorders of glucose transport. En: Rosenberg RN, Prusiner SB, DiMauro S, Barchi RL, Nestler EJ, editors.
The molecular and genetic basis of neurologic and psychiatric disease.
3rd ed. Philadelphia: Butterworth-Heinemann; 2003. p. 625-34.
25. Pascual JM, Wang D, Lecumberri B, Yang H, Mao X, Yang R, et al.
GLUT1 deficiency and other glucose transporter diseases. Eur J Endocrinol. 2004;150:627-33.
26. Pascual JM, Wang, D, De Vivo, DC. Glucose transporter type 1 deficiency syndrome. En: De Vivo disease: GeneReviews. Disponible en:
www.geneclinics.org
27. Leary LD, Wang D, Nordli DR Jr, Engelstad K, De Vivo DC. Seizure characterization and electroencephalographic features in Glut-1 deficiency
syndrome. Epilepsia. 2003;44:701-7.
28. Brockmann K, Wang D, Korenke CG, Von Moers A, Ho YY, Pascual JM,
et al. Autosomal dominant glut-1 deficiency syndrome and familial epilepsy. Ann Neurol. 2001;50:476-85.
29. Wang D, Pascual JM, Yang H, Engelstad K, Jhung S, Sun RP, et al. Glut1 deficiency syndrome: clinical, genetic, and therapeutic aspects. Ann
Neurol. 2005;57:111-8.
30. De Vivo DC, Wang D, Pascual JM, Ho Y-Y. Glucose transporter protein
deficiency syndromes. En: Dwyer DS, editor. Glucose metabolism in the
Brain. Int Rev Neurobiol. San Diego: Academic Press; 2002. p. 259-88.
31. Ho Y-Y, Wang D, De Vivo D. Glucose transporters. Wiley Encyclopedia of
Molecular Medicine. 2001;5:1441-6.
32. Chugani HT, Phelps ME. Maturational changes in cerebral function in
infants determined by 18FDG positron emission tomography. Science.
1986;231:840-3.
714
Med Clin (Barc). 2006;127(18):709-14
33. Iserovich P, Wang D, Ma L, Yang H, Zuniga FA, Pascual JM, et al. Changes in glucose transport and water permeability resulting from the T310I
pathogenic mutation in Glut1 are consistent with two transport channels
per monomer. J Biol Chem. 2002;277:30991-7.
34. Klepper J, Vera JC, De Vivo DC. Deficient transport of dehydroascorbic
acid in the glucose transporter protein syndrome. Ann Neurol. 1998;
44:286-7.
35. Abramson J, Smirnova I, Kasho V, Verner G, Kaback HR, Iwata S. Structure and mechanism of the lactose permease of Escherichia coli. Science. 2003;301:610-5.
36. Abramson J, Kaback HR, Iwata S. Structural comparison of lactose permease and the glycerol-3-phosphate antiporter: members of the major
facilitator superfamily. Curr Opin Struct Biol. 2004;14:413-9.
37. Guan L, Kaback HR. Lessons from lactose permease. Annu Rev Biophys
Biomol Struct. 2005;35:67-91.
38. Klepper J, García-Álvarez M, O’Driscoll KR, Parides MK, Wang D, Ho YY,
et al. Erythrocyte 3-O-methyl-D-glucose uptake assay for diagnosis of
glucose-transporter-protein syndrome. J Clin Lab Anal. 1999;13:116-21.
39. Pascual JM, Van Heertum RL, Wang D, Engelstad K, De Vivo DC. Imaging the metabolic footprint of Glut1 deficiency on the brain. Ann Neurol. 2002;52:458-64.
40. Wang D, Kranz-Eble P, De Vivo DC. Mutational analysis of GLUT1
(SLC2A1) in Glut-1 deficiency syndrome. Hum Mutat. 2000;16:224-31.
41. Seidner G, Álvarez MG, Yeh JI, O’Driscoll KR, Klepper J, Stump TS, et al.
GLUT-1 deficiency syndrome caused by haploinsufficiency of the bloodbrain barrier hexose carrier. Nat Genet. 1998;18:188-91.
42. De Vivo DC. The effects of ketone bodies on glucose utilization. En: Passonneau JV, Hawkins RA, Lust RA, Welsh FA, editors. Cerebral metabolism and neural function. Baltimore: Williams & Wilkins; 1980. p. 243-54.
43. Khamaisi M, Potashnik R, Tirosh A, Demshchak E, Rudich A, Tritschler
H, et al. Lipoic acid reduces glycemia and increases muscle GLUT4 content in streptozotocin-diabetic rats. Metabolism. 1997;46:763-8.
44. Kulikova-Schupak R, Ho YY, Kranz-Eble P, Yang H, Wang D, De Vivo
DC. Stimulation of GLUT-1 gene transcription by thioctic acid and its potential therapeutic value in Glut-1 deficiency syndrome (GLUT-1DS). J
Inherit Metab Dis. 2001;24:S106.
45. Klepper J, Fischbarg J, Vera JC, Wang D, De Vivo DC. GLUT1-deficiency: barbiturates potentiate haploinsufficiency in vitro. Pediatr Res.
1999;46:677-83.
46. Ho YY, Yang H, Klepper J, Fischbarg J, Wang D, De Vivo DC. Glucose
transporter type 1 deficiency syndrome (Glut1DS): methylxanthines potentiate GLUT1 haploinsufficiency in vitro. Pediatr Res. 2001;50:254-60.
47. St-Denis JF, Cushman SW. Role of SNARE’s in the GLUT4 translocation
response to insulin in adipose cells and muscle. J Basic Clin Physiol
Pharmacol. 1998;9:153-65.
48. Rice JE, Livingstone C, Gould GW. Trafficking, targeting and translocation of the insulin-responsive glucose transporter, GLUT4, in adipocytes.
Biochem Soc Trans. 1996;24:540-6.
49. Mueckler M, Kruse M, Strube M, Riggs AC, Chiu KC, Permutt MA. A
mutation in the Glut2 glucose transporter gene of a diabetic patient abolishes transport activity. J Biol Chem. 1994;269:17765-7.
50. McVie-Wylie AJ, Lamson DR, Chen YT. Molecular cloning of a novel
member of the GLUT family of transporters, SLC2a10 (GLUT10), localized on chromosome 20q13.1: a candidate gene for NIDDM susceptibility. Genomics. 2201;72:113-7.