Transducción de Señales

Señalización Celular
• Formas de Señalización Celular
• Mensajeros Químicos
• Receptores
• Transducción de Señales
Control y coordinación del funcionamiento del
organismo.
Mensajeros Químicos → en respuesta a estímulos específicos que
desencadenan una respuesta determinada.
SISTEMA ENDÓCRINO
SISTEMA NERVIOSO
Hormonas
Neurotransmisores
Células blanco
(Receptor)
Membrana postsinaptica
(Receptor)
Formas de Señalización Intracelular
Endócrina
Neurotransmisor
Hormona
Sináptica
Receptor
Hormona
Parácrina
Sináptica
Autócrina
Señalización Celular
• Formas de Señalización Celular
• Mensajeros Químicos
• Receptores
• Transducción de Señales
Mensajeros Químicos (Ligandos)
Hormonas: Sustancias químicas que poseen un efecto regulador
específico sobre la actividad de determinado órgano/s. Segregadas por
estructuras glandulares.
Neurotransmisores (NT): liberados
por neuronas pre
sinápticas , desencadenando un cambio en el potencial de acción de la
neurona pos sináptica.
Moléculas pequeñas y de acción rápida. Se sintetizan en el terminal
sináptico.
Hormonas:
Según su naturaleza química:
» Proteicas (insulina; Péptidos=ACTH)
Esteroideas (estrógenos, testosterona, corticoides)
Derivadas de aminoácidos (catecolaminas, tiroxina)
Derivadas de ácidos grasos (eicosanoides)
Solubles
Se sintetizan como pro-hormonas en
el RER. Luego de la maduración, que
implica la eliminación del extremo
N-terminal, se obtiene la hormona
madura la que se almacena en
vesículas intracelulares. Como
respuesta a un estímulo se liberan al
torrente sanguíneo por exocitosis.
Insulina humana Hormona de Crecimiento
(191 aa = 22 KDa)
(51 aa, Hexámero)
Hormonas:
Según su naturaleza química:
Receptor 7-TM
Vasopresina
(9 aa)
ACTH
(39 aa)
» Proteicas (insulina; Péptidos=ACTH)
Esteroideas (estrógenos, testosterona, corticoides)
Derivadas de aminoácidos (catecolaminas, tiroxina)
Derivadas de ácidos grasos (eicosanoides)
Receptor Dimérico
Insulina humana Hormona de Crecimiento
(191 aa = 22 KDa)
(51 aa, Hexámero)
Hormonas:
Según su naturaleza química:
Estrógeno
Receptor de estrógeno alfa
Proteicas (insulina; Péptidos=ACTH)
» Esteroideas (estrógenos, testosterona, corticoides)
Derivadas de aminoácidos (adrenalina, tiroxina)
Derivadas de ácidos grasos (Eicosanoides)
Hidrofóbicas
Derivan del Colesterol
En sangre se asocian a proteínas de transporte.
Atraviesan la membrana plasmática y se unen a
receptores específicos dentro de la célula
efectora.
El complejo hormona-receptor ejerce, luego,
su efecto sobre la transcripción de genes
específicos en el núcleo.
Hormonas:
Según su naturaleza química:
Proteicas (insulina; Péptidos=ACTH)
Esteroideas (estrógenos, testosterona, corticoides)
» Derivadas de aminoácidos (catecolaminas, tiroxina)
Derivadas de ácidos grasos (eicosanoides)
Hidrofóbicas
Hidrofílicas
Receptor
soluble
Receptor 7-TM
Adrenalina
Solubles, circulan libres o unidas a albúmina.
Se unen a receptores específicos en el
exterior de la membrana celular, disparando
la síntesis de segundos mensajeros dentro de
la célula.
Tetrayodotironina
Atraviesan las membranas por
difusión y se unen a
receptores específicos dentro
de la célula efectora.
Hormonas:
Según su naturaleza química:
Prostaglandina E2
Proteicas (insulina; Péptidos=ACTH)
Esteroideas (estrógenos, testosterona, corticoides)
Derivadas de aminoácidos (catecolaminas, tiroxina)
» Derivadas de ácidos grasos (eicosanoides, 20C)
Hidrofóbicas
Derivan de ácido araquidónico
Prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos
Se sintetizan prácticamente en todos los tejidos.
No son transportados por el torrente sanguíneo: Acción
Autócrina o Parácrina
Activan receptores hormonales en el
núcleo, de la familia esteroidea/tiroidea
Hormonas:
Según su naturaleza química:
Prostaglandina E2
Proteicas (insulina; Péptidos=ACTH)
Esteroideas (estrógenos, testosterona, corticoides)
Derivadas de aminoácidos (catecolaminas, tiroxina)
» Derivadas de ácidos grasos (eicosanoides, 20C)
Si son productos de la ruta de la
ciclooxigenasa: prostaglandinas y
tromboxanos
Si son productos de la ruta de la
lipoxigenasa: leucotrienos
Neurotransmisores (NT)
Clasificación:
» Aminoácidos (Ácido γ- aminobutiríco, glutamato, glicina)
Monoaminas (dopamina, noradrenalina, serotonina, histamina)
Acetilcolina
Neuropéptidos (vasopresina, endorfinas)
Ácido γ- aminobutiríco (GABA)
Principal NT inhibitorio del SNC en vertebrados.
Ácido γ- aminobutiríco
(GABA)
GABA (inhibitorio)
Glutamato (excitatorio)
Glicina (inhibitorio)
Hay dos tipos de receptores GABA (R-GABA).
El R- GABAA es un receptor ionotropico y el
R-GABAB es un receptor metabotrópico, acoplado
a proteína G.
La unión de GABA al R-GABA provoca la apertura
del canal de cloro y la hiperpolarización de la
membrana, disminuyendo la excitabilidad de la
misma.
Neurotransmisores (NT)
Clasificación:
»
Aminoácidos (Ácido γ- aminobutiríco, glutamato, glicina)
Monoaminas(dopamina, noradrenalina, serotonina, histamina)
Acetilcolina
Neuropéptidos (vasopresina, endorfinas)
Sintetizada en las neuronas del SNC y las células de
Kulchitsky en el tracto gastrointestinal de vertebrados.
También se encuentra en varias setas y plantas.
Serotonina
(5-hidroxitriptamina)
Receptores de 5-HT. Con la excepción del receptor de 5HT3 (canal iónico regulado por ligando), los demás son
receptores de 7-TM.
Funciones: saciedad, control de la temperatura corporal, la actividad motora y las funciones
perceptivas y cognitivas.
Actúa con dopamina y noradrenalina, en procesos relacionados con la angustia, ansiedad,
miedo, agresividad, así como los problemas alimenticios. Es necesaria para elaborar la
melatonina, una proteína encargada de la regulación del sueño, por lo que es importante en
la regulación de los ciclos de sueño-vigilia.
Neurotransmisores (NT)
Clasificación:
Aminoácidos (Ácido γ- aminobutiríco, glutamato, glicina)
Monoaminas(dopamina, noradrenalina, serotonina, histamina)
» Acetilcolina
Neuropéptidos (vasopresina, endorfinas)
Neutransmisor Excitatorio
, histamina
Acetilcolina
1867 - aislada por Bäyer
1914 – caract. farmacológica Henry Hallett Dale
1921 - como NT(el primero) Otto Loewi (1936= Premio Nobel en fisiol. y medicina).
Se une a los receptores de acetilcolina (canal iónico) en el SNC y SNP.
En las terminaciones neuromusculares = contracción muscular
En el cerebro regula de diversas funciones como activación cortical, el paso de sueño a vigilia y
procesos de memoria y asociación.
Se sintetiza a partir de la colina y del acetil CoA, en una reacción catalizada por la colina
acetiltranferasa.
La difusión de Na+ y K+ a través del receptor provoca la despolarización de la membrana, la
apertura de los canales de Na+ regulados por voltaje, permitiendo la aparición de un potencial
de acción.
Neurotransmisores (NT)
Clasificación:
»
Aminoácidos (Ácido γ- aminobutiríco, glutamato, glicina)
Monoaminas(dopamina, noradrenalina, serotonina, histamina)
Acetilcolina
Neuropéptidos (vasopresina, endorfinas)
(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)
Vasopresina
(9 aa)
Receptor 7-TM
metionina-encefalina
(5 aa)
Se sintetizan en todo el citoplasma, no solo en
el terminal sináptico.
Los Mensajeros Químicos pueden unirse a
Receptores de membrana o Intracelulares
Señalización Celular
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• Mensajeros Químicos
• Receptores
• Transducción de Señales
Receptores de membrana
- Proteínas intrínsecas de membrana
- Unen ligandos con alta afinidad (ka≥108M)
Dominio Extracelular – Sitio de unión del ligando
Dominio Transmembrana (α hélices)
Dominio Intracelular
Cambio conformacional
Receptores transmembrana (ligandos polares)
DIMERICOS
Receptores con actividad
enzimática intrínseca
Factores de
crecimiento
(EGF)
e insulina.
Receptores que se
asocian a enzimas
Hormona de
crecimiento,
prolactina,
citoquinas.
Receptores de canal iónico
GABA
Acetilcolina
Serotonina
7-TM
Receptores asociados
a proteínas G
Vasopresina
Serotonina,
Histamina,
Adrenalina,
Calcitonina,
Glucagón,
Sentidos:
Olfato,Visión
y Sabor
Receptores intracelulares (ligandos apolares)
Hormona esteroidea
Membrana plasmática
Ausencia de Hormona
Receptor de
H. Tiroidea
Transcripción
reprimida
Núcleo
Hormona
Receptor
Estrogenos, testosterona,
progesterona, cortisol,
hormona tiroidea
Transcripción
activada
Transcripción
Proteínas solubles localizadas en el citoplasma o en el núcleo celular.
La hormona que pasa a través de la membrana plasmática, alcanza el receptor e
inicia la cascada de señales y activan la transcripción de ciertos genes
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• Receptores
• Transducción de Señales
Transducción de Señales

Proceso en el cual participan circuitos moleculares que
detectan, amplifican e integran las diversas señales
externas, para generar respuestas.
Señales
Cascada de transducción de señales
(Detección y Amplificación)
Respuestas
Señal
Ligando o Primer mensajero
Exterior
celular
Detectada
Transmitida
y
Amplificada
Receptores de membrana -7TM
-Diméricos
Segundos mensajeros - AMPc
-GMPc
- Ca+2
-IP3
- DAG
Quinasas
Respuesta
Finalización del proceso
Fosfatasas
Ejemplos de Vías de Transducción de Señales:
7-TM
Receptores asociados
a proteínas G
Adrenalina,
Vasopresina
DIMERICOS
Receptores con actividad
tirosina Quinasa intrínseca
Factores de
crecimiento
(EGF)
Receptores que se
asocian a Quinasas
Hormona de
crecimiento,
Receptores 7TM:
Recepción de señales muy diversas
7 hélices que cruzan la bicapa lipídica
Unión del ligando genera cambios conformacionales (estructura 3°)
que son más marcados en los bucles citoplasmáticos y carboxilo
terminal.
Activan proteínas G
Ejm: Receptor β adrenérgico
Rodopsina
Proteínas G:
Heterotrímeros Subunidad α = Interactúa con nucleótidos de Guanina (bucle P)
2 α hélices que envuelven a la Sub β
Anclada a la membrana (miristoilo o palmitoilo)
Gα
Actividad GTPasa intrínseca
Gβγ
Subunidad β = superbarril de 7 aspas
Subunidad γ = anclada a la membrana (prenilación del C- terminal)
Se une a Sub β con gran afinidad
Palmitoilación
Enlace tioester
Ac.palmitico (C16) y Cys
Miristoilación
Enlace amida
ácido miristico (C14) y Gly
Prenilación
Enlace tioeter
Geranilo (C10), geranilgeranilo (C20)
o farnesilo (C15) y Cys.
Anclaje Glicosilfosfatidilinositol
(GPI)
Extremo Carbonilo
Proteínas G:
Heterotrímeros Subunidad α = Interactúa con nucleótidos de Guanina (bucle P)
2 α hélices que envuelven a la Sub β
Anclada a la membrana (miristoilo o palmitoilo)
Gα
Actividad GTPasa intrínseca
Gβγ
Subunidad β = superbarril de 7 aspas
Subunidad γ = anclada a la membrana (prenilación del C- terminal)
Se une a Sub β con gran afinidad
Complejo Ligando-Receptor interactúa con la forma inactiva Gα (unida a GDP)
Facilita la salida de GDP y la unión de GTP
Cambios conformacionales = Gα se disocia de Gβγ
Activación de Gα (unida a GTP)
Interactúa con otras proteínas
Proteínas G:
Heterotrímeros Subunidad α = Interactúa con nucleótidos de Guanina (bucle P)
2 α hélices que envuelven a la Sub β
Anclada a la membrana (miristoilo o palmitoilo)
Gα
Actividad GTPasa intrínseca
Gβγ
Subunidad β = superbarril de 7 aspas
Subunidad γ = anclada a la membrana (prenilación del C- terminal)
Se une a Sub β con gran afinidad
Un único complejo Ligando-Receptor puede
activar a más de una Prot G
Amplificación
Quinasas, Cinasas o Kinasas
Grupo de enzimas que catalizan el intercambio de grupos fosfato entre
compuestos fosforilados ricos en energía y otros substratos.
Estas enzimas son muy importantes en:
a) el aumento del nivel energético de diferente compuestos, convirtiéndolos en
moléculas metabólicamente activas.
b) la modificación covalente de la actividad enzimática.
Substrato + ATP ———-> Substrato-(P) + ADP
Protein quinasa: El substrato es una proteína.
Proteína + ATP ————-> Proteína-(P) + ADP
Proteínas Quinasas (PK)
Enzimas que transfieren grupos fosfato desde el ATP y fosforilan residuos de
Serina, Treonina o Tirosina (OH).
La fosforilación puede activar o inactivar al sustrato.
-PKA Eucariotas
Asociada a vías de AMPc
Fosforila Ser y Thr
-PKC Dependiente de Calcio
Fosforila Ser y Thy
Forma inactiva: interacción de secuencia pseudosustrato-sitio
catalítico
-JAK2 Tirosin Quinasa asociada a receptores diméricos
Proteinfosfatasas
Grupo de enzimas que hidrolizan grupos fosforilos unidos a las cadenas
laterales de Ser, Thr y Thy. De esta forma invierten los efectos de la señal qu
originalmente activó a la quinasa.
Dominio fosfatasa conservado (∼240 aa) → secuencia característica de 11 aa
(motivo CX5R). Contiene residuos catalíticos esenciales Cys y Arg.
Grupo fosfato-Thy
Cys-fosfato
Tipos:
-Proteinas transmembranas
-Intracelulares (Thy)
-De especificidad dual (Ser, Thr y Thy)
Cys + ATP
Ejm: Receptor β adrenérgico
Adrenalina
(1º M)
R-β adrenergico
Prot Gαs
Adenilato Ciclasa
Procesos Celulares afectados por el ↑ [AMPc]:
- ↑ degradación de reservas energéticas
- ↑ secreción gástrica
- Induce la apertura de conductos de Cloro
- Induce la dispersión de los gránulos de Melanina
- ↓ la agregación plaquetaria
AMPc (2º M)
Quinasas
(PKA)
Finalización del proceso
- Desactivación de la Prot Gαs: Actividad GTPasa= GTP
GDP + Pi
Regeneración del trímero inactivo (GDP).
- Desactivación del receptor: Disociación de la hormona
Fosforilación de residuos Ser y Thr (C-terminal)
- 12 hélices transmembrana
- 2 sitios catalíticos - hélices 6-7
- C-terminal
- Interactúa con Gαs y su estructura se modifica = síntesis de AMPc (ATP)
Cascada de los Fosfoinosítidos Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2)
Fosfolipasa C
Inositol 1,4,5 trifosfato
(IP3)
Diacilglicerol
(DAG)
Soluble
Permanece en la membrana
Fosfolipasa C (isoforma β) - 4 dominios
- Anclada a la membrana
- Sitio catalitico = barril αβ
- Dominios mano EF
Cascada de los Fosfoinosítidos = Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2)
Ejm:
Vasopresina
(1º M)
R-7TM
Procesos Celulares afectados:
- Contracción muscular lisa
- Hidrólisis de glucógeno
- Liberación de vesículas
- Fosforilación de proteínas
Finalización del proceso
Prot Gαq
Fosfolipasa C
PIP2
(2º M)
Inositol 1,4,5 trifosfato
(IP3)
RE
Liberación de Ca+2
(2º M)
Diacilglicerol
(DAG)
Quinasa
(PKC)
- Degradación de los segundos mensajeros (vida media corta)
- Activación de Ca+2 ATPasa y bombas de Na+-Ca+2 que restauran el nivel basal.
Síntesis de Eicosanoides
- Contracción músculo liso
- Agregación plaquetaria
- Respuestas inflamatorias y febriles
Ejemplos de Vías de Transducción de Señales:
7-TM
Receptores asociados
a proteínas G
Adrenalina,
Vasopresina
DIMERICOS
Receptores con actividad
tirosina Quinasa intrínseca
Factores de
crecimiento
(EGF)
Receptores que se
asocian a Quinasas
Hormona de
crecimiento,
Actividad Enzimática (Asociada o Intrínseca)
Estructura 3º y 4º = Dimerización
Receptores Dimericos:
Monómeros = Dominio extracelular (une el ligando)
Dominio transmembrana (1 única α hélice)
Dominio Intracelular c/actividad enzimática
Actividad enzimática puede ser:
- Ciclasa (R-guanilato ciclasa; Producción de GMPc)
- Thy Fosfatasa (R-Tirosinfosfatasa, ataca grupos fosfato de Tyr)
- Quinasa - (R-Treonina quinasa, fosforilan Thr)
- (R-Treonina-Serina quinasa, fosforilan The y Ser)
Asociada (Ejm: Receptor de la Hormona Humana Crecimiento)
Intrínseca (Ejm: Receptor del factor de Crecimiento Epidérmico)
Unión del ligando
-Cambios conformacionales - Estructura 3º = Activación de la Enzima
- Estructura 4º = Formación del Dímero (Cooperativo,
permite la fosforilación cruzada de los monómeros.)
Ejm: Receptor de la Hormona Humana de Crecimiento (HHC)
Proteína con actividad Tyr quinasa (JAK2) asociada al dominio Intracelular del receptor
Interacción
con membrana
Actividad Tyr
quinasa
Arg
Se une a
Tyr fosforiladas
(Tyr*)
JAK2* (activa) fosforila a - STAT5 (regulador de exp. génica). La Tyr* es reconocida
por un dominio SH2 de otra STAT5 y se forma un dímero
estable = afinidad por regiones de ADN.
- R-HHC = permite la unión de la JAK2 por medio de
su dominio SH2
Ejm: Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF)
El dominio Tyr quinasa es una parte integral del dominio Intracelular del receptor
Monómero enzimáticamente inactivo
Unión del EGF = Cambio conformacional
activa la PK
Dimerización
Fosforilación cruzada
Activa a PK Ser y Thr
Proteína adaptadora
Dominios ricos en Pro
Interactúa por medio de
un dominio SH2 con la Tyr*
Interactúa por medio de
un dominio SH3 las regiones
ricas en Pro de Grb-2
Fosforilan dianas que
promueven el
Crecimiento celular.
Proteínas G pequeñas:
Monoméricas
Semejantes a Gα
Forma inactiva (unida a GDP)
Forma activa (unida a GTP)
Actividad GTPasa intrínseca = finalización del proceso de transmisión de la señal
GAPs= prot. auxiliares que ↑ eficiecia de la hidrólisis de GTP
Sos = cumplen una función similar a GEF (factor de intercambio de nucleótidos)
facilitando la liberación de GDP
Calcio
- Mensajero intracelular
-Componente importante de varias vías
Capaz de coordinarse con los oxígenos de la cadena
principal y de las cadenas laterales de Gln, Asn y Glu, Asp.
Cambios conformacionales
Ejm: Calmodulina (CaM)
- Dominio tipo mano EF (hélice – bucle – hélice)
- El Ca+2 se coordina con 7 oxígenos - 6 de la proteína
- 1 agua
- Cambio conformacional = Regiones hidrofóbicas que permiten la
interacción con otras proteínas (hélices (-))
-Activa a - CaM quinasas (metabolismo energético, permeabilidad iónica, síntesis
y liberación de neutransmisores)
- Ca+2 ATPasa (restauran los niveles basales de Ca+2)
Señal
Ligando o Primer mensajero
Exterior
celular
Detectada
Transmitida
y
Amplificada
Receptores de membrana -7TM
-Diméricos
Segundos mensajeros - AMPc
-GMPc
- Ca+2
-IP3
- DAG
Quinasas
Respuesta
Finalización del proceso
Fosfatasas
Según el siguiente esquema responda:
1- Que representa el esquema? Por que?
2- Identifique : Primer mensajero
Segundo mensajero
Receptor
Adrenalina
R-β adrenergico
Prot Gαs
Adenilato Ciclasa
3 - En que momento tiene lugar la mayor amplificación? Por que?
AMPc
4 - Qué es y cuál es la función de la PKA? Que ocurre si sus
residuos Ser y Thr son fosforilados? Que tipo de enzima
podría hacerlo?
Quinasas
(PKA)
En las vías de transducción de señales:
-Es necesario que exista un mecanismo de finalización del proceso? Por que?
-Que tienen en común los procesos de finalización de aquellas vías en que
participa la proteína G?
Los receptores con los que interactúan las Hormonas o Neurotransmisores
(ligandos) son proteínas intrínsecas de membrana.
Indique:
-Que efecto produce la unión del ligando en el dominio extracelular del receptor?
-Que estructura secundaria se espera que posea él dominio transmembrana ?
-El dominio intracelular se ve afectado por la unión del ligando?
-Es posible que cambios en la composición de la membrana induzcan cambios en la
estructura del receptor inserto en ella?