anemia hemolítica autoinmune asociada a fludarabina

FARMACOVIGILANCIA
Farm Hosp 1997; 21 (5): 293-295
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE
ASOCIADA A FLUDARABINA
Calvo Villas, J. M.*, Residente IV de Hematología; Gavira Moreno, R.**, Adjunto de Farmacia; Hernández
Martín, J. M., Adjunto de Hematología; Celdrán Hernández, M. A.**, Residente III de Farmacia; Queizán
Hernández, J. A.*, Adjunto de Hematología; Pardal de la Mano, E.*, Residente II de Hematología
*Servicio de Hematología y Hemoterapia
**Servicio de Farmacia Hospitalaria
Hospital General de Segovia. SEGOVIA
INTRODUCCIÓN
El monofosfato de fludarabina es un análogo del nucleósido de adenina que es útil en el tratamiento de diversos trastornos linfoproliferativos. Utilizada para la
leucemia linfática crónica con fenotipo B (LLC-B) tratada previamente con agentes alquilantes, produce un
índice de respuesta entre el 17 y el 74%, con un porcentaje de respuesta completa que oscila del 0 al 20%
(1, 2).
El principal efecto tóxico limitante de la dosis durante el tratamiento con fludarabina es la mielosupresión (3). Otros efectos adversos descritos son: incremento del número de infecciones (3), neurotoxicidad
(4), toxicidad pulmonar (5) y reacciones metabólicas
adversas (6).
Presentamos un caso de LLC-B que desarrolló anemia hemolítica autoinmune (AHAI) en relación con el
tratamiento de fludarabina en la fase progresiva de la
enfermedad. La evolución de la AHAI fue determinante
para la supervivencia del paciente.
CASO CLÍNICO
Varón de 63 años diagnosticado en abril de 1994 de
LLC-B estadio IV de Rai, C de Binet. La población tumoral linfoide constituía el 98% de la celularidad medular, el inmunofenotipo era CD 19+, CD 5+, CD 23+ y
monoclonalidad para la cadena ligera kappa. El test de
antiglobulina directo (TAD) e indirecto (TAI) fue negativo.
Inicialmente el paciente recibió tratamiento quimioterápico según esquema CNOP (ciclofosfamida, mito-
xantrona, vincristina y prednisona) cada 21 días. Al obtenerse remisión parcial tras ocho ciclos de CNOP se
mantuvo al paciente en observación y sin quimioterapia
durante 14 meses. En mayo de 1996 se objetivó progresión de la enfermedad y se instauró tratamiento mensual con fludarabina (25 mg/m2 i.v. durante cinco días).
En este momento la prueba de Coombs directa fue positiva y en el estudio inmunohemolítico se detectó un autoanticuerpo caliente tipo panaglutinina IgG sin participación del complemento. No se objetivaron signos clínicos ni analíticos de hemólisis.
El tercer día del segundo ciclo de fludarabina el paciente acudió a consulta por síndrome anémico y febrícula. A la exploración estaba ictérico y en la analítica destacaba hemoglobina (Hb) 7,2 g/dl, reticulocitos 13,4%, bilirrubina directa 15 mg/dl, LDH 1.140 U/l, haptoglobina
y hemopexina indetectables. El TAD y TAI fueron positivos para una panaglutinina tipo IgG.
Con el diagnóstico de AHAI (Coombs directo positivo) se suspendió la fludarabina y se instauró tratamiento con prednisona 1,5 mg/kg diario por vía oral, y hemoterapia con concentrados de hematíes cuando la anemia era sintomática. Al no obtener respuesta tras un
mes de tratamiento esteroideo se asoció ciclofosfamida
(50 mg/día por vía oral). Ante la persistencia de la hemólisis y los altos requerimientos transfusionales se
realizó una esplenectomía en agosto de 1996. El cuadro
de hemólisis remitió después de la esplenectomía no requiriendo más transfusiones de concentrados de hematíes al mantener cifras estables de hemoglobina. El paciente falleció por tromboembolismo pulmonar masivo
posquirúrgico.
COMENTARIO
Correspondencia: Rocío Gavira Moreno. Servicio de Farmacia. Hospital General de Segovia. Carretera de Ávila, s/n.
40002-Segovia.
La LLC con fenotipo B se asocia con elevada frecuencia a trastornos autoinmunes (7). La prueba de Coombs es positiva en un 15-35% de los casos acompa-
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ñándose de AHAI en el 10-25% de los pacientes (7, 8).
Menos frecuente es la trombocitopenia de tipo inmune
(9) y en raras ocasiones la LLC se asocia a una aplasia
pura de la serie roja (10). La aparición de fenómenos
autoinmunes como la AHAI no es un factor de riesgo
«per se» en la LLC, siendo el pronóstico de estos pacientes similar al de los que presentan anemia de otro
origen (11).
La etiopatogenia de la AHAI en la LLC-B permanece oscura aunque se apuntan varias posibilidades: una
inmunodisregulación celular, reacciones de hipersensibilidad tipo II relacionadas con la quimioterapia administrada o una producción de autoanticuerpos por los
linfocitos tumorales (12).
El tratamiento con agentes alquilantes ha sido asociado al desencadenamiento en ocasiones de una hemólisis
autoinmune clínicamente evidente (13).
La AHAI asociada a fludarabina ha sido descrita recientemente por diferentes autores en casos aislados
(14-16) o en pequeñas series (17, 18). Los autores observaron que la incidencia y gravedad eran mayores en
enfermedad progresiva, en estadios avanzados o en
aquellos que habían recibido tratamientos previos (14).
La aparición de la AHAI pudo ser debida a un efecto
directo del fármaco o ser el resultado de una disrregulación inmune producida en pacientes con LLC-B, que
son más propensos a presentar fenómenos autoinmunes
(17).
Los casos publicados de AHAI durante el tratamiento
con fludarabina son similares al aquí referido apareciendo la hemólisis en pacientes con respuesta al fármaco y
en los que no existía hemólisis previa al tratamiento (17,
18). Es por ello razonable atribuir a la fludarabina la posibilidad de ser el desencadenante de la aparición de la
hemólisis autoinmune. En nuestro caso el mecanismo
de toxicidad directa no parecía muy probable debido a
que el paciente estaba respondiendo al tratamiento (el
número de leucocitos y la linfocitosis había remitido),
ni tampoco la teoría de los autoanticuerpos ya que no se
evidenció una proteína monoclonal en la inmunoelectroforesis sérica, y sí un anticuerpo policlonal (13). Sin
embargo, no podemos descartar que los efectos inmunosupresores de la fludarabina pudieran ser el desencadenante de una hemólisis clínicamente evidente, hecho
que ha sido observado en el tratamiento con agentes alquilantes (19).
El tratamiento de la AHAI asociada a fludarabina es
la retirada del fármaco y la corticoterapia a dosis elevadas (prednisona 1-2 mg/kg/día). Si no hay respuesta al
tratamiento con esteroides pueden utilizarse fármacos
inmunosupresores, no obstante esta terapia tiene el inconveniente de ser mielosupresora. En pacientes con
AHAI refractaria puede ser de utilidad la esplenectomía
que debe valorarse cuidadosamente debido al elevado
riesgo quirúrgico (20). La anemia hemolítica en nuestro
pacientes no respondió al tratamiento con esteroides ni
a la ciclofosfamida por lo que fue esplenectomizado. El
paciente falleció por un tromboembolismo quirúrgico
secundario a la cirugía.
La reintroducción de la fludarabina tras un primer
episodio de AHAI puede provocar la reaparición del
cuadro hemolítico, a veces con consecuencias fatales,
por lo que debe valorarse el riesgo de hemólisis incontrolable o infección (1,17). El tratamiento alternativo
con pentostatina debería evitarse o administrarse con
gran precaución en pacientes con AHAI asociada a fludarabina ya que ha sido observada una recurrencia de la
hemólisis (21). La cladribina ha sido eficaz en la AHAI
que surge en la evolución de una LLC (22).
La imputabilidad de la fludarabina a la anemia hemolítica autoinmune se analizó a través del algoritmo de Naranjo, obteniéndose una relación de causalidad de probable.
En conclusión, el tratamiento con fludarabina en este
paciente pudo ser el causante de la AHAI o al menos
incrementar el riesgo de desarrollarla. El mecanismo de
la reacción no ha sido del todo dilucidado, probablemente debido al pequeño número de reacciones comunicadas (1). La esplenectomía podría ser una buena opción terapéutica en los pacientes refractarios a esteroides y/o fármacos inmunosupresores, sin embargo, su
alta morbimortalidad obliga a una cuidadosa valoración
individual en cada caso.
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