6º CONGRESO MUNDIAL DE SÍNDROME DE RETT

6º CONGRESO MUNDIAL DE SÍNDROME DE RETT
RESUMEN
SESIONES PLENARIAS
París Octubre 2008
INTRODUCCIÓN CLÍNICA, A Percy
El síndrome de Rett (RTT) es un trastorno del
desarrollo causado por la alteración de genes
reguladores por medio del proceso de metilación
del DNA.
El diagnóstico se basa en criterios clínicos
(mayoría con desarrollo psicomotor normal en los
6 primeros meses de vida).
La mutación en el gen MECP2 (en el cromosoma
X) confirma la sospecha clínica, pero algunas niñas
(15-20%) con criterios clínicos de RTT (hasta el
60-80% de las variantes de RTT) no tienen esta
mutación.
Niños con mutación en el gen
MECP2
que
no
tienen
características de RTT.
Los escasos niños con RTT suelen tener un S.
Klinfelter (47XXY), o un mosaicismo somático
(distintas poblaciones celulares con diferente
información genética).
Las múltiples expresiones del RTT son el
resultado de un fallo en distintas vías de
transcripción, así como del patrón de inactivación
del cromosoma X.
OTROS FENOTIPOS, W Kaufmann
Las niñas con RTT presentan algunos rasgos
autistas en un momento determinado de las
evolución
En la clasificación de enfermedades DSM IV, se
incluyó el Síndrome de Rett como un subtipo de
“trastorno
pervasivo
del
desarrollo”,
caracterización que sigue en discusión.
Probablemente que en la próxima clasificación, en
el 2012, el DSM V excluya del espectro autista al
RTT
EL FENOTIPO MASCULINO, H van Esch
La expresión clínica en los niños cubre un amplio espectro:
retraso mental leve Æ moderado
problemas psiquiátricos,
rasgos autistas,
trastornos motores,
epilepsia
encefalopatía grave.
No sólo un déficit de la proteína MECP2, sino también un exceso de
la misma pueden causar estos trastornos, como ocurre en los niños
con duplicaciones del MECP2.
COLABORACIÓN INTERNACIONAL, W Kauffman
RettSearch es una red internacional multicéntrica de investigadores
clínicos que trata de promover el desarrollo de nuevas terapias
mediante la coordinación de varios estudios clínicos de RTT.
Otras redes dedicadas a la investigación internacional son:
- InterRett (Australia)
- La red europea de RTT
(Europa e Israel)
- El Biobank y la base de datos italiana
(Italia)
ANOMALÍAS EN EL DESPLAZAMIENTO EN
RTT: IMPORTANCIA PATOFISIOLÓGICA, M
Segawa.
Entre los diferentes signos clínicos del RTT, la dificultad
para gatear y caminar es una de las claves para
comprender qué ocurre inicialmente en el cerebro de las
niñas con SR.
Movimientos controlados por un sistema neuronal
específico en el troncoencéfalo y la médula espinal:
“centro locomotor” se activa mediante la inervación de
neuronas
serotoninérgicas
que
proceden
del
troncoencéfalo.
El bajo tono muscular en la infancia temprana sugiere una
disfunción de estas neuronas serotoninérgicas.
En la infancia más tardía, el tono muscular aumenta,
comenzando por las piernas, debido a una disminución de la
actividad de la dopamina.
En los estadíos tempranos del desarrollo cerebral, el
sistema serotoninérgico se extiende
-hacia la médula espinal,
-hacia el núcleo pedúnculo-pontino (PPN), que activa el
sistema de la dopamina de la sustancia nigra y el área
ventrículo-tegmental.
Fallo en la función del PPN Æ disminución de la actividad
de las neuronas de dopamina Æ fallo en el desarrollo del
córtex frontal Æ hipertonía rígida, pérdida del uso
propositivo de las manos, estereotipias manuales y
regresión.
6º CONGRESO MUNDIAL DE SÍNDROME DE RETT
TALLERES
París Octubre 2008
DISFUNCIÓN RESPIRATORIA
Y TRASTORNOS AUTONÓMICOS
Características
clínicas
de
los
trastornos respiratorios y autonómicos
en el síndrome de Rett, POO Julu.
Fenotipos cardiorespiratorio en el RTT:
“forceful” o enérgico,
“feeble” o débil y
“apneustic” o con apneas.
Alteraciones cardiovasculares causadas por
actividad espontánea anormal del troncoencéfalo,
puede confundirse con un ataque epiléptico.
Cuando predomina un patrón de “apneas” o uno
“débil”, la reactivación de los quimiorreceptores
centrales precisa un umbral más alto de pCO2 Æ
dificultades para reiniciar la ventilación espontánea
tras un período prolongado de ventilación mecánica
Æ acidosis respiratoria crónica
Si predomina el patrón “enérgico”, es frecuente la
aparición de ataques hipocápnicos (con pCO2 muy
baja) Æ tetania (contracción muscular mantenida)
que simulan ataques epilépticos Æ mejora con
dióxido de carbono, y no con antiepilépticos.
Æ alcalosis crónica
Sustratos de la disfunción respiratoria
y autonómica en modelos de ratones de
síndrome de Rett, D Katz.
-Factor neurotrófico derivado del cerebro
(BDNF),
-Noradrenalina
-GABA
en los grupos neuronales sensoriales, motores y
pre-motores
excitabilidad neuronal en algunas de estas
regiones.
Alteraciones en troncoencéfalo Æ disfunción
cerebral.
Defectos
de
regulación
periférica
de
catecolaminas (control del sistema autonómico).
Tratamiento farmacológico de las disfunciones
autonómicas en el síndrome de Rett, de los
ratones a los hombres, JC Roux.
Las alteraciones respiratorias parecen estar relacionadas con
los déficits noradrenérgicos en el troncoencéfalo.
El tratamiento de ratones deficientes en MeCP2 con
desimipramina, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina,
estabilizó el patrón respiratorio y aumentó la vida media.
Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico en fase
IIa en Francia, con niñas con RTT.
Manejo clínico de la escoliosis. J Downs
La mayor parte de las niñas con RTT desarrollan
escoliosis, con frecuencia antes de la adolescencia.
Factores predictivos para el desarrollo de escoliosis - bajo tono muscular
- incapacidad para aprender a caminar.
Algunos genotipos parecen “protectores”, como el
p.R294X.
El manejo conservador consiste en
-monitorización clínica antes de desarrollar escoliosis,
-control del peso corporal,
-favorecer la actividad física
-sedestación con soporte.
La cirugía de la columna está indicada en las curvas más
severas, con una mejoría a nivel físico y funcional.
Dificultades en el sueño y el comportamiento en el
síndrome de Rett
Problemas en el sueño y el comportamiento, Y Nomura
La herramienta diagnóstica más útil para el estudio del sueño en el
RTT es la polisomnografía nocturna
Puede ser normal en los primeros meses de vida.
En la infancia suelen aparecer despertares nocturnos, indicando
una relación con el sueño REM.
Los grafoelementos del sueño REM se observan de forma anormal
en el sueño no-REM: sugiere hipofunción de los sistemas
noradrenérgicos y serotoninérgicos del tronco-encéfalo.
Niñas más mayores muestran anomalías en los grafoelementos del
sueño REM regulado por el sistema dopaminérgico (DA), con una
hipersensibilidad de los receptores de DA Æ base de los
problemas de sueño y comportamiento del RTT.
Las
alteraciones
del
sistema
monoaminérgico
también
justificarían las alteraciones motrices y de funciones corticales
superiores.
Epilepsia en el Síndrome de Rett:
diagnóstico, correlación clínica y genética
y manejo. Epilepsia en el síndrome de Rett
en nuestro hospital infantil, M. Pineda.
Tras realizar un estudio retrospectivo de 40
pacientes con RTT diagnosticados en nuestro
hospital, se observó una incidencia de epilepsia del
70 %, especialmente en el estadío III.
La edad más frecuente de debut de la epilepsia fue
entre los 3 años y medio y los 5 años, con ausencia
de debuts por encima de los 12 años.
El tipo de crisis más frecuente fue generalizado
tónico-clónico, con EEG inespecífico, aunque se
observaron frecuentes paroxismos bifrontales con
activación durante el sueño.
El diagnóstico molecular puede orientar en cuanto a la
posibilidad de presentar epilepsia, y a la edad de
aparición de la misma, pero no respecto al tipo de crisis.
El tratamiento inicial debe elegirse en función del tipo
de epilepsia y registro EEG.
En nuestra serie, el fármaco más efectivo en
monoterapia fue el valproato, seguido de la
carbamacepina. La asociación de valproato, etosuximida
y levetiracetam fue útil en los casos fármacoresistentes.
El registro de polisomnografía nocturna es útil en el
caso de patología nocturna o sospecha de crisis
infraclínica.
La experiencia de la Dra. B Ben-Zeev en Israel
muestra conclusiones muy similares a las de la Dra.
Pineda en Barcelona.
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COMUNICACIONES
ORALES
París Octubre 2008
Correlación genotipo-fenotipo
Síndrome de Rett en España, correlación genotipofenotipo de las mutaciones más frecuentes, A. Roche.
En España, 360 pacientes con
diagnosticados, 2 de ellos varones.
RTT
han
sido
84.5% de los pacientes presentaban un fenotipo clásico,
3.5% lenguaje conservado,
2.5% regresión tardía,
3 % epilepsia precoz,
6% forma congénita
0.5% forma frustre.
Las mutaciones recurrentes se identificaron en el 86.5%
de los pacientes con mutación identificada.
Las mutaciones identificadas en España con mayor frecuencia fueron
p.R255X,
p.T158M,
p.R168X,
p.R306C,
p.R270X,
p.R133C,
p.R294X,
p.R106W.
La correlación genotipo-fenotipo se basa en los criterios de
gravedad de la “checklist” de Pineda (2001):
-las mutaciones con puntuaciones más altas corresponden a las
mutaciones nonsense, o “sin sentido” (p.R255X, p.R168X, p.R270X);
-las mutaciones missense, o de “sentido erróneo” (p.R306C,
p.T158M), corresponden a formas más leves, con puntuaciones más
bajas.
El conocimiento de esta relación puede ayudar a planificar las
estrategias terapéuticas adaptadas a cada paciente en particular.
Fenotipo y función
Criterios diagnósticos para la variante de Zapella del
síndrome de Rett (lenguaje preservado), M Zapella
La variante con lenguaje preservado es una forma leve de RTT:
las niñas afectadas muestran características propias del RTT,
pero en la segunda mitad de la primera década de vida,
presentan una lenta mejoría en las habilidades manuales y
verbales.
Caminan sin ayuda, pueden dibujar, y escribir algunas palabras.
La mayoría puede decir frases.
Entre las niñas con más alto funcionamiento se observaban
rasgos autistas con una frecuencia del 76%, y epilepsia en un
30%
Las niñas de funcionamiento más bajo presentaban un fenotipo
más similar al RTT clásico.
CDKL5
Trastorno CDKL5: una descripción de 19 mutaciones
patógenas y el fenotipo asociado, H Archer
Este estudio analiza a 19 pacientes (18 niñas y 1 niño, con
fenotipos similares) con mutaciones patógenas en el gen CDKL5
(9 no descritas previamente).
-Todos tenían estereotipias manuales, con movilidad manual
limitada;
-86% presentó microcefalia adquirida. Sólo 2 consiguieron
caminar.
-Todos presentaron epilepsia antes de las 12 semanas de vida,
crisis progresivamente más frecuentes e intensas.
-5 desarrollaron espasmos infantiles resistentes
-16 presentaron una epilepsia severa e intratable Æ
encefalopatía miclónica.
-Algunos pacientes con rasgos peculiares (cara alargada,
ojos hundidos, espacio entre los
dientes...)
¡¡GRACIAS POR ASISTIR!!
París Octubre 2008