Patrones de herencia Patrones de herencia
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Genética Médica – Tema 1 Patrones de herencia Griffiths et al. (2000) Klug y Cummings (1999) Tamarin (1996) S l i AJ (1999) Solari Inma Martín Burriel Curso 2009-10 Genética Médica. Tema 1 Herencia Genética Médica • Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia • Herencia Mendeliana: – Enfermedades monogénicas: • Enf. Autosómica dominante • Enf. Autosómica recesiva • Herencia ligada al sexo • Enfermedades poligénicas: heterogeneidad génica • Interacción génica • Fenocopias 1 Herencia Mendeliana 1ª Ley o Principio de la uniformidad 2ª Ley o Principio de segregación 3ª ley o Principio de transmisión independiente ¾Existen factores mendelianos que son hereditarios ¾Cada adulto tiene dos alternativas ¾Estos se separan en los gametos (segregación) ¾En cada gameto existe sólo un factor ¾La unión de gametos para formar un individuo se produce al azar Alelo 1 Alelo 2 Base molecular X Herencia Mendeliana Segregación independiente Base celular 2 Tipos de Herencia en Medicina Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente Factor genético 1 E 1. Enfermedades f d d (o ( rasgos)) monogénicas: é i • Con herencia mendeliana más o menos regular • Hemofilia, acondroplasia, etc. 2. Enfermedades de herencia multifactorial: 1. Poligénicas 2. Monogénicas con importante componente ambiental 3 Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías) 3. 1. Se detectan al microscopio 2. Se originan en la meiosis 3. No heredables o herencia irregular 4. Afectan a muchos genes Æ cuadro grave, muchos letales Herencia Mendeliana Fenotipo Genotipo Estudio de pedigrí o análisis de genealogías 3 Enfermedades monogénicas • Cada persona porta 7 alelos recesivos responsables del desarrollo de enfermedades en heterocigosis • Más de 1000 enfermedades tienen esta base • Muy infrecuentes (1/80 a 1/1.000.000) • 1% recién nacidos • Herencia: autosómica dominante, recesiva, ligada a cromosomas sexuales Herencia autosómica dominante Aa Aa aa aa aa aa Aa aa - Ambos sexos afectados por igual -Los pacientes tienen un progenitor it afectado f t d - Nº afectados en genealogías grandes Æ50% - Raramente saltan una generación - Excepción: mutaciones de novo - Hijos sanos Æ nietos sanos -Muchas enfermedades, pocos pacientes Aa - Generalmente individuos heterocigotos - La proteína alterada no es enzimática - Penetrancia y expresividad variable 4 Herencia autosómica dominante • Mecanismos de dominancia: – Ganancia de función: • incrementa la actividad de una función existente • El producto mutado tiene una función nueva – Haploinsuficiencia: con un único alelo normal no hay suficiente expresión del gen para mantener la normalidad – Pérdida de función del producto proteico (frecuente en enfermedades recesivas, raro en dominantes) Herencia autosómica recesiva A Aa Aa AA AA AA Aa Aa aa Aa Aa aa - La proteína alterada generalmente es enzimática - Penetrancia y expresividad completa - Ambos sexos afectados por igual g -Generalmente los padres son clínicamente normales (portadores) - El enfermo es homocigoto para el alelo mutado - Padres portadores Æ 25% de probabilidad de tener un hijo con la enfermedad - 2 Padres P d enfermos f Æ 100% hijos afectados - Frecuencia del alelo mutante baja Æ resultado de uniones consanguíneas -Expresión temprana 5 Herencia ligada a cromosomas sexuales ¾Proporciones fenotípicas distintas según el sexo de la descendencia ¾Proporciones distintas en cruzamientos recíprocos ¾La mayoría son recesivas ¾ Excepción, raquitismo hipofosfatémico: dominante, hombres y mujeres j afectados Excepción: genes de regiones pseudoautosómicas Herencia ligada al sexo Enfermedades recesivas ligadas al X: -Los hombres padecen la enfermedad,, raramente las mujeres (formas más leves) - Las mujeres pueden ser portadoras - Los enfermos tienen la madre portadora (salvo mutaciones de novo) Genes and disease: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/ Inma Martín Burriel Curso 2008-09 Genética Médica. Tema 1 Herencia 6 Penetrancia Proporción de individuos en una población que presentan un genotipo causante de enfermedad y que expresa el fenotipo patológico A: 100% individuos B: 50% de individuos Penetrancia Incompleta P<100% CAUSAS: G.modificadores, G. Supresores epistasias, ambiente. Expresividad Grado de expresión del fenotipo: -Total: expresa todos los fenotipos asociados al alelo mutado -Parcial: expresa alguno de los fenotipos A: Expresión del 100% C: Falta de expresión B: Expresión intermedia CAUSAS: AMBIENTE. PROBLEMAS DE DETECTAR GENÉTICAMENTE 7 La polidactilia se manifiesta en grados distintos Ejemplos de enfermedades con distintos patrones de herencia 8 Corea de Huntington: - Manifestación a los 35-50 años - Perturbación emocional - Movimientos involuntarios de miembros, agitación - Demencia total - Enfermedad degenerativa de núcleos basales del encéfalo Corea de Huntington: - Expansión de tripletes CAG (Q: glutamina) del gen HD (Huntingtina) en la región 4p16.3. - Tasa T de d mutación t ió d de novo extremadamente t d t rara. - Mutación dinámica: En la replicación del DNA no se produce una copia exacta de la región poliQ. Nº repet Clasificación E.H. <27 Normal No 27-35 Intermedio No 36-39 Penetrancia I +/- >39 Penetrancia T Si 9 Corea de Huntington: 50 A ti i Anticipación ió 45 45 Aparición: avance progresivo (menor edad y mayor severidad) en generaciones i por lla elongación l ió d de lla región ió poliQ. liQ Elongación de tripletes: - Línea germinal masculina - Probablemente en meiosis paterna - Gran variación en la longitud en los espermatozoides Corea de Huntington: Mecanismo de dominancia Huntingtina: - Proteína citoplásmica - Expresión ó en músculo, ú linfocitos, gónadas, ó etc. - Expresión importante en cerebro (neuronas) - Función (?): estructural, tráfico axonal, acción protectora Huntingtina* (región poliglutamínica): - Agregados citoplasmáticos -Dominancia: - Ganancia de función (tóxica) - Competición con huntingtina normal - ¿Pérdida de función protectora? 10 Corea de Huntington: Diagnóstico molecular Æ Análisis del DNA Otras enfermedades poliglutamínicas http://www.hhmi.org/biointeractive/neuroscience/polyglutamine_disease.html 11 Neurofibromatosis Neurofibromatosis - Enfermedad mendeliana (Autosómica dominante) muy común: 1/3000 nacidos vivos - Se producen tumores del tejido nervioso - Función anormal de los melanocitos - Penetrancia casi total a los 5 años - ½ casos debidos a mutación de novo - Signos: - Nódulos de Lisch del iris Expresividad variable - Manchas café au lait - Neurofibromas múltiples - Anomalías esqueléticas - Tumores del nervio óptico http://www.snof.org/maladies/recklinghausen.html Illustration originale de Von Recklinghausen en 1882 12 Neurofibromatosis Neurofibromatosis Mutación en el gen NF1 (Neurofibromina) en región 17q11.2 ¾ 335kb: 79 exones ¾ Alta tasa de mutación ¾ Contiene 3 genes no relacionados ¾ Mutaciones: deleciones, inserciones, sustituciones, mutaciones de empalme Heterogeneidad alélica Æ complejidad en el diagnóstico con técnicas moleculares 13 Neurofibromatosis Mecanismo de dominancia Neurofibromina: - Proteína con una región con actividad GTPasa (Guanosina trifosfatasa) que se une al protooncogen Ras inactivándolo. Neurofibromina mutada: -Productos génicos truncados no funcionales Dominancia: Insuficiencia funcional del producto haploide Fibrosis quística 14 Fibrosis quística (mucoviscidosis) ¾ Herencia autosómica recesiva ¾ La enfermedad genética más común ú entre t europeos: 1/32 portadores ¾ Afecta a glándulas exocrinas y sudoríparas de todo el cuerpo ¾ Causa: defecto del transporte del Cl- en las membranas de los epitelios glandulares (g. sudoríparas y exocrinas ¾ muerte 10-20 años. Con nuevos tratamientos 40-50 años. Fibrosis quística (mucoviscidosis) • Acción pleiotrópica: provoca manifestaciones en distintos órganos g q que aparentan p estar desvinculadas entre si • Signos clínicos heterogéneos: – enzimas pancreáticas disminuidas ,malabsorción Æ poco crecimiento, desnutrición y anemia – secreción del epitelio anormalmente viscosaÆ enfermedad f d d pulmonar l obstructiva crónica (EPOC) – manifestaciones digestivas, – aplasia del conducto deferente y esterilidad. 15 Fibrosis quística (mucoviscidosis) Variabilidad clínica debida a la variabilidad de mutaciones Heterogeneidad alélica Gen CFTR (regulador transmembranoso (de la conductancia) de la fibrosis quística) 7q21 Æ Proteína compleja que forma un canal de Cl Mutaciones: - Clase I: impiden la inserción del péptido a la membrana - Clase II: la proteína se inserta pero no es funcional - Clase III: Canal de cloro con algún grado de deficiencia funcional, alteraciones menores Recesividad: la proteína anormal no interfiere con la función normal Acondroplasia Don Sebastián de Morra 16 Acondroplasia ¾ Forma más típica de enanismo en humanos ¾ La acondroplasia homocigota es fatal en el primer o segundo año ¾ 97% dos mutaciones en el exón 10 del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3): G1138A y G1138C ¾ Penetrancia completa ¾ El alelo anormal puede surgir de novo: ¾ Padres >35 años ¾ Espermatogénesis Distrofia muscular Duchenne-Becker 17 Distrofia muscular Duchenne-Becker - Herencia ligada al X recesiva - 1/3000 varones - Duchenne: 3-4 3 4 años de edad edad, - Cuadro clínico: Hipotonía Æ debilidad en músculos pelvianos y glúteos Æ debilidad músculos de hombros Æ pseudohipertrofia de pantorrillas Æ10 años: silla de ruedas Æ afección músculo cardiaco Æ muerte (10-20 años) - Mujeres portadoras: síntomas más suaves. - Becker: 20-30 años - Menos severa. Distrofia muscular Duchenne-Becker -Mutaciones del gen de la distrofina: - Duchenne: falta de distrofina o disminuida y alterada - 2/3 herencia X - 1/3 mutaciones esporádicas - Becker: formas disfuncionales 18 Hemofilia - Ligada al X recesiva -Cuadro clínico: -Hemorragias grandes, hematomas internos,, fibrosis y deformaciones de las articulaciones, -Hemofilia A: defecto del factor VIII (Xq28) - 1/10.000 varones - 1/100.000.000 mujeres - Gen 186kb, 26 exones - Mutaciones puntuales CpG - Inserciones de L1 (algunos casos) - 30% mutación espontánea - Hemofilia B: defecto del factor IX (Xq26) -1/40.000 varones - 20% mutación espontánea 19 Daltonismo Enfermedad ligadas al X - Pigmento de Conos sensibles al Rojo (PCR) y al verde (PCV): - Xq28 - 98% homología - 15 aa de diferencia - Exón diferencial: 5 (277 y 285 aa) - Hombres con visión normal (1 a 4 PCR, 1 a 7 PCV) - Daltonismo: - Protanopes p ((rojo) j ) 1% varones - Deuteranopes (verde) 5% - Alteraciones moleculares: -Mal apareamiento en la meiosis Æ pérdida de un gen Más frecuente: 5’ 3’ Menos frecuente: 5’ 3’ 5’ 3’ - Mujeres heterocigotas: retina en parches. Por la multiplicidad de genes y cruzamientos intragénicos Æ Fenotipo heterocigoto menor del esperado 20 Sordera Enfermedades poligénicas Heterogeneidad genética 9 Un mismo cuadro clínico puede tener causas genéticas diferentes 9 El tipo de herencia para estos cuadros clínicos es variable 9 Dificultad en el diagnóstico genético basado en el fenotipo 9 Dificultad en estudios poblacionales de identificación de portadores 9 Existe heterogeneidad de locus pero éste es uniforme en una familia, con transmisión mendeliana 21 Caracteres heterogéneos Sordera: - 50 genes involucrados Dominante Recesiva Ligada al X Heterogeneidad genética Retinitis pigmentaria: - Causada por varios genes diferentes - Disminución progresiva de la visión nocturna con degeneración de bastones y conos con aparición de pigmento Tipo de herencia Autosómica dominante: más benigna (60-70 años) relacionada con mutaciones en el gen de la Rodopsina (4 genes +?) Autosómico recesivo: más común. Dos loci relacionados (gen de la fosfodiesterasa) Ligado al X: más grave grave. Dos loci relacionados 22 Heterogeneidad genética y alélica Xeroderma pigmentoso: - Mutaciones en los siete genes con función complementaria en el mecanismo de reparación del ADN por excisión-resíntesis (principal mecanismo de reparación de aductos del ADN y lesiones causadas por rayos UV - Anormalidades estructurales cromosómicas - Patrón hereditario autosómico recesivo - Expresión clínica variable. 9 subtipos clínicos con formas cutáneas y neurológicas neurológicas. Frecuentes neoplasias Genética Médica • Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia • Herencia Mendeliana: – Enfermedades monogénicas: • Enf. Autosómica dominante • Enf. Autosómica recesiva • Herencia ligada al sexo • Enfermedades poligénicas: heterogeneidad génica • Interacción génica • Fenocopias 23 Interacción Génica • Intra-génicas: entre alelos de un mismo gen – Dominancia – Recesividad – Dominancia parcial • Inter-génica: entre alelos de genes diferentes – Epistasias: ocultamiento de la expresión de un gen por la actividad de otro gen perteneciente a la misma ruta metabólica, con actividad previa. i A B C D E El gen epistático enmascara la expresión de los alelos del gen hipostático sustituyéndolo por su propio fenotipo Interacción Génica Transmisión independiente: AaBb x AaBb gametos AB Ab aB ab AB AABB AABb A BB AaBB A Bb AaBb Ab AABb AAbb AaBb Aabb aB AaBB AaBb aaBB aaBb ab AaBb Aabb aaBb aabb A/B/ / / 9 A/bb /bb 3 aa / aaB/ 3 aabb 1 Proporciones esperadas resultado de un cruce de dihíbridos independientes 24 Interacción Génica Epistasia simple recesiva gametos AB Ab aB ab AB AABB AABb A BB AaBB A Bb AaBb Ab AABb AAbb AaBb Aabb aB AaBB AaBb aaBB aaBb ab AaBb Aabb aaBb aabb A/B/ / / 9 A/bb /bb 3 aa// 4 Interacción Génica Epistasia simple recesiva Grupos sanguíneos: Fenotipo Bombay Genotipo hh 25 Genética Médica • Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia • Herencia Mendeliana: – Enfermedades monogénicas: • Enf. Autosómica dominante • Enf. Autosómica recesiva – Enfermedades poligénicas: heterogeneidad génica • Interacción génica • Herencia ligada al sexo • Fenocopias Fenocopias Raquitismo hipofosfatémico: - Mutación del gen HYP (hypophosphatemia) Xp22 - Gen HYP = gen PEX (Phosphate Endopeptidase chromosome X) - Insuficiencia de las células de túbulos renales de reabsorber el ion fosfato - Bajo nivel de fosfato Æ defectos de calcificación 26 Fenocopias Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente Fenocopia: Cambio fenotípico inducido por factores ambientales, que remeda los efectos fenotípicos q p de una mutación Raquitismo nutricional: Falta de Vit D Calcitriol Riñón Ca++ ProVit D + Prot sérica Hígado Ca++ Plasma Ca++ Huesos Ca++ Fosfato Ca++ Precursor Vit D Intestino 27
