(y Distribución) de los fármacos

UNIVERSIDAD DE LA SABANA
FACULTAD DE MEDICINA
UNIDAD DE FARMACOLOGIA
PROGRAMA DE ESPECIALIZACION
EN FARMACOLOGIA CLINICA
FARMACOCINETICA CLINICA
Dr. CARLOS BUSTAMANTE ROJAS
1
FARMACOCINETICA
Es el estudio del movimiento del fármaco
en los diferentes compartimientos del
cuerpo, en función del tiempo transcurrido
desde su administración.
2
FARMACOCINETICA CLÍNICA
Es una disciplina de las ciencias de la salud
que tiene por objeto la aplicación de la
farmacocinética
MANEJO
a
la
SEGURIDAD
TERAPÉUTICO
EFECTIVO
y
el
del
paciente individual.
3
Complejo de eventos
entre la Administración
y la Acción de un Fármaco
Fármaco PRESCRITO
ADMINISTRACION
Desintegración
Disolución
Fase BIOFARMACEUTICA
Fármaco disponible para la ABSORCION
Absorción
Distribución
Metabolismo
Eliminación
Fase FARMACOCINETICA
Fármaco listo para la ACCION
Unión al
RECEPTOR
EFECTO
Fase FARMACODINAMICA
Fármaco PRESCRITO
ADMINISTRACION
L
Desintegración
Disolución
Fase BIOFARMACEUTICA
Fármaco disponible para la ABSORCION
Absorción
Distribución
Metabolismo
Eliminación
Fase FARMACOCINETICA
Fármaco listo para la ACCION
Unión al
RECEPTOR
EFECTO
Fase FARMACODINAMICA
Distribución
PLASMA
Dosis
Cp
Excreción
Metabolismo
7
Cp
8
Cp
PARAMETROS BIOFARMACÉUTICOS
Cmax
ABC
Tmax
9
Cmax
ABC
Tmax=0
10
Concentración Mínima Tóxica
VENTANA
TERAPÉUTICA
Duración del EFECTO
Inicio del
EFECTO
Concentración Mínima Efectiva
Final del
EFECTO
11
10
CMT
ESTADO ESTACIONARIO (Steady-state)
5
CME
12
FARMACOCINETICA
•
•
•
•
Absorción
Distribución
Metabolismo
Excreción
13
ABSORCION
14
ABSORCION
Es el proceso mediante el cual un
fármaco
pasa
del
sitio
de
administración al plasma sanguíneo.
15
FACTORES QUE REGULAN LA
ABSORCION
• Del medicamento
•
Del sitio de
administración
Solubilidad
Superficie de absorción
pKa del fármaco
Irrigación sanguínea
Concentración (Do)
pH del medio
Forma Farmacéutica
Mecanismo de transporte
Grado de Disociación
Empleo de otros fármacos
Mecanismo de transporte
Vía de administración
Tamaño de la molécula
Presencia de alimentos
Tecnología de fabricación
16
FACTORES QUE REGULAN LA ABSORCION (cont.)
• Condiciones
• Condiciones fisiológicas
patológicas
Edad (RN, ancianos)
Fiebre
Embarazo
Vómito
Compartimentos de diferente pH
Diarrea
DM, etc.
17
Efecto del pH sobre la Absorción
(y Distribución) de los fármacos
• La mayoría de los fármacos son ácidos o bases
débiles y por lo tanto están pobremente
ionizados (predomina la forma no disociada)
• Solo puede atravesar las membranas biológicas
la fracción no ionizada (la liposoluble)
• La relación entre las fracciones ionizada y no
ionizada
del
fármaco
esta
influenciada por el pH del medio.
fuertemente
Efecto del pH sobre la Absorción
(y Distribución) de los fármacos
• Un ácido débil (como la aspirina) aumentará el
número de moléculas sin disociar a medida que
se incremente la acidez del medio y por lo tanto
atravesara mejor las membranas
• Los ácidos débiles se absorben bien en el
estómago y duodeno
• Las bases débiles incrementan su fracción no
ionizada en medios alcalinos y por esa razón se
absorben mejor en el intestino delgado
(segmentos distales)
Forma farmacéutica
y
Vía de Administración
21
Forma farmacéutica
Es la forma física como finalmente se presenta
el medicamento, con el fin de facilitar la
ADMINISTRACION
y
DOSIFICACION
del
principio activo (fármaco) y su LIBERACION
en el momento y sitio adecuados para que se
logre una correcta acción (local o sistémica)
22
Formas farmacéuticas
Formas SOLIDAS
De administración ORAL:
tabletas (comprimidos), grageas,
grageas de cubierta entérica, cápsulas,
polvos, granulados
Formas SEMISOLIDAS
De administración TÓPICA:
cremas, ungüentos, supositorios, jaleas,
geles, pomadas
23
Formas farmacéuticas
Formas LÍQUIDAS
De administración ORAL:
solución (gotas), elixir, jarabe
De administración PARENTERAL:
ampollas (IV, IM, SC)
Formas SEMILIQUIDAS
De administración ORAL y PARENTERAL:
suspensiones, emulsiones (menos IV)
24
TIEMPO DE LATENCIA
ADMINISTRACION
• Formas LÍQUIDAS:
Elixir
Jarabe
• Formas SEMILIQUIDAS:
Emulsiones
Suspensiones
• Formas SEMISOLIDAS
• Formas SÓLIDAS:
Tableta (comprimido)
Cápsula
Gragea
Gragea de cubierta entérica
Tableta o gragea Retard
EFECTO
25
Vía de administración
Es el sitio del organismo donde se aplica
un medicamento con el fin de que actúe
allí mísmo (acción LOCAL) o que sea
absorbido para actuar en otros sitios
(acción SISTÉMICA).
26
DETERMINANTES EN LAS VIAS DE
ADMINISTRACION
• Propiedades del Medicamento
• Objetivo Terapéutico
27
VIAS DE ADMINISTRACION
DE MEDICAMENTOS
•
•
•
•
•
•
•
•
Sublingual
Gástrica
Intestinal
Rectal
Parenterales (I.M , S.C , I.D)
Pulmonar
Transdérmica
Tópica o Local
30
Efecto de PRIMER PASO
(o “Eliminación pre-sistémica”)
• Es el metabolismo previo (parcial o total)
de un fármaco, antes de llegar a la
circulación sistémica:
– Pared Intestinal
– Hígado
31
• La magnitud con que un fármaco sufre el efecto
de primer paso, es una característica propia de
cada fármaco y depende de su estabilidad, que
esta determinada por la estructura química y los
grupos funcionales de la molécula.
• Es por eso que se utilizan diferentes dosis en las
diferentes presentaciones del fármaco.
33
CINÉTICA DE ABSORCIÓN
DE ORDEN CERO
DE ORDEN UNO
52
EJEMPLO DE ORDEN CERO
TIEMPO
0
1
2
3
4
5
Cp
100
80
60
40
20
0
EJEMPLO DE ORDEN UNO
TIEMPO
0
1
2
3
4
5
Cp
47.9
30.3
18.4
11.1
6.77
4.1
DISTRIBUCION
55
DISTRIBUCION
• Es el proceso por el cual un fármaco
abandona
reversiblemente
el
torrente
sanguíneo y entra al intersticio y/o células
de los tejidos
56
Distribución
PLASMA
Dosis
Cp
Excreción
Metabolismo
57
Factores que modifican la Distribución
– Características físico-químicas del fármaco
– Unión a Proteínas plasmáticas
– Flujo sanguíneo de órganos y tejidos
– Diferencia regional de pH
58
UNION A
PROTEINAS PLASMATICAS
– Albúmina
• Fijación de ácidos
– Glicoproteínas
y
– Lipoproteínas
• Fijación de bases
59
Características de la unión a
proteínas plasmáticas
• Reversible en la mayoría de los casos
• Regulada por la afinidad del fármaco y la proteína
• Depende de la concentración sanguínea del fármaco
• Depende de la concentración sanguínea de la proteína
• Correlación entre unión a PP y lipofilicidad
• La forma activa del fármaco es la forma libre (no unida)
• Es un depósito circulante del fármaco
• Limita la fracción disponible, la velocidad de biotransformación
y la velocidad de excreción del fármaco
60
Factores que alteran la unión a las
proteínas plasmáticas
• Saturación de los sitios disponibles para la unión.
• Patologías que cursan con hipoproteinemia (nefritis,
desnutrición, quemaduras, etc.).
• Competencia entre dos o mas fármacos por el sitio de
unión a proteínas (Interacciones farmacológicas)
62
Distribución de un fármaco
entre dos compartimientos
de diferente pH
LECHE MATERNA
(pH = 7.0)
PLASMA
(pH = 7.4)
Ionizada
Ionizada


No ionizada


No ionizada
No ionizada


No ionizada

Ionizada

Ionizada
BASES DEBILES
CLM  Cp
ACIDOS DÉBILES
CLM  Cp
• Para los AD:
1 + 10 pH1 - pKa
SA1/2 = -------------------1 + 10 pH2 - pKa
• Para las BD:
1 + 10 pKa - pHx
SBx/y = -------------------1 + 10 pKa - pHy
Trampa iónica
• Hace referencia a la utilización del efecto del pH sobre
la absorción y distribución de los fármacos.
• En la intoxicación con barbitúricos (ácidos débiles) la
acidez de la orina favorece la forma no ionizada y por
lo tanto la reabsorción tubular; una medida terapéutica
es alcalinizar la orina con bicarbonato para favorecer su
eliminación.
• En la intoxicación con benzodiacepinas (bases débiles)
una medida terapéutica es la acidificación de la orina
con acido ascórbico para favorecer su eliminación.
68
69
Volúmen APARENTE de distribucion
• Es el Volumen de líquido en el que
aparentemente se ha disuelto el fármaco.
• Es un parámetro farmacocinético que
relaciona la dosis administrada con la
concentración plasmática resultante:
Dosis
Vd = ---------Cp
70
– Si un fármaco se distribuye ampliamente,
su concentración plasmatica es baja y por
lo tanto tendrá un Vd grande
– Si un fármaco introducido directamente a la
sangre no es capaz de penetrar las células,
se distribuirá únicamente en el plasma. Su
concentración plasmatica será alta y por
consiguiente tendrá un Vd pequeño
71
Ejemplos
• Un paciente de 10 años de edad y 25 Kg. de peso
sufre una crisis asmática; se le administra, en el
servicio de urgencias, un bolo de 400 mg de un
broncodilatador.
La concentración sérica del fármaco fue medida
inmediatamente después de la inyección, siendo de
6 g/mL. Calcular el Vd expresado en L y en L/Kg.
Vd = Do/Cp = 400 mg/ 6 g/mL = 400.000g/ 6 g/mL =
66.666 mL = 66.6 L
66 L/25 Kg = 2.66 L/Kg
72
Ejemplos
• Al inyectar un bolo de 500 mg de un fármaco A a un paciente de
60 Kg, se obtiene una Cp de 100 mg/L. Luego de 1 semana, se
inyecta otro bolo de 100 mg de un fármaco B al mismo paciente,
obteniendose una Cp de 1 mg/L.
1) Calcular el Vd de A y de B.
2) Probablemente, cual tiene una mayor liposolubilidad?
3) De los dos fármacos, cual tiene mayor probabilidad de ser un
anticonvulsivante?
Dosis
Cp
Vd
Fármaco A
500 mg
100 mg/L
5L
Fármaco B
100 mg
1 mg/L
100 L
74
CEFAZOLINA
CEFEPIME
CEFIXIME
CEFOTAXIME
CEFOTETAN
CEFTAZIDIME
CEFTRIAXONA
CEFUROXIME
0.19 L/Kg
0.26
0.30
0.23
0.14
0.23
0.16
0.24
75
FACTORES que modifican
el Vd
- Liposolubilidad
- Afinidad por PP
- Transporte activo en sitios blancos
- Caracteristicas del paciente
77
FACTORES QUE MODIFICAN
LA DISTRIBUCIÓN DE LOS FARMACOS
•
•
•
•
•
•
•
Fijación a proteínas plasmáticas
Tamaño molecular
Porcentaje de ionización
Liposolubilidad
Acarreadores
Gasto cardiaco
Flujo sanguíneo
ELIMINACION
(METABOLISMO + EXCRECION)
80
Distribución
PLASMA
Dosis
Cp
Excreción
Metabolismo
81
METABOLISMO
(o BIOTRANSFORMACION)
82
CONSECUENCIAS DE LA
BIOTRANSFORMACION
FARMACO
METABOLITO (S)
Mas activo
Igual de activo
Menos activo
Inactivo
Con diferente actividad
83
CONSECUENCIAS DE LA
BIOTRANSFORMACION
• Modificaciones de la actividad farmacológica:
- Inactivación
- Conversión de un producto inactivo en otro activo: Pro-fármaco
- Conversión de un producto activo en otro activo (más, menos o
igual de activo)
• Facilitación de la excreción de metabolitos por aumento de la
polaridad (hidrosolubilidad)
PRINCIPAL OBJETIVO DEL METABOLISMO !
84
Sistema microsomal hepático
• Es un sistema enzimático asociado a organelos
subcelulares del hepatocito; es el responsable de la
mayor parte de las reacciones de oxidación y
conjugación.
• Puede existir inducción/inhibición enzimática por el
sustrato. INDUCTORES: HC policíclicos, FBT y
Barbitúricos, Corticosteroides, Rifampicina, Etanol,
Fibratos. INHIBIDORES: Ciprofloxacina, Azoles,
Macrólidos, fluoxetina, omeprazol, amiodarona,
haloperidol.
• Existen variaciones genéticas en la disponibilidad
enzimática; p.ej: acetiladores rápidos y acetiladores
lentos (Isoniazida).
85
CITOCROMO P-450
•
CYP3A4 y CYP2D6
La gran mayoría de medicamentos son
metabolizados por estas enzimas
•
Interacciones
86
Típos de REACCIONES
• Fase I
Oxido-reducción e Hidrólisis
• Fase II
Conjugación
– Lipofilicas--->Polares
• Acido glucuronico
– Sistema P-450
• Acido sulfúrico
• Acido acético
87
PROFARMACO
• Fármacos activados por metabolismo
Enalapril
Enalaprilat
Primidona
Fenobarbital
88
Factores que modifican el metabolismo
El metabolismo es el principal responsable
de los cambios intra- e interindividuales que
se presentan tras la administración de una
misma dosis de un fármaco.
• Factores genéticos
• Dieta
• Factores ambientales
• Factores patológicos
• Edad - Género
• Ritmo circadiano
89
EXCRECION
90
Excreción
• Los fármacos son eliminados del organismo
inalterados, o modificados como metabolitos
activos o inactivos.
• El riñón es el principal órgano excretor.
91
EXCRECION RENAL
• Filtración glomerular (pasivo)
• No unido a proteínas
• Bajo PM, hidrosoluble
• Secreción tubular (activo/pasivo)
• Proteínas transportadoras (para
Cationes y para Aniones)
• Túbulo contorneado proximal
• Saturable y no específico
• Competencia
• Reabsorción tubular (pasivo)
• Liposolubles y a favor gradiente
de concentración
• pH de la orina
92
93
94
Depuración (Clearance) o
Aclaramiento (Cl)
Concepto que se refiere a la limpieza,
desaparición o retiro de un determinado
fármaco del plasma, gracias a la
función de los órganos depuradores:
riñón, hígado, etc.
95
Depuración (Clearance) o
Aclaramiento RENAL (Cl)
• Capacidad del riñón para “limpiar” la
sangre de una determinada sustancia.
• Muchos medicamentos sufren depuración
por otras rutas como exhalación,
metabolismo por enzimas plasmaticas o
excreción en heces.
96
Tiempo de VIDA MEDIA
plasmática (t1/2)
Es el tiempo requerido para que
la concentración plasmática del
fármaco disminuya en un 50%
(en la fase de eliminación)
97
Cp
• Este intervalo de tiempo es la vida media
de eliminación (Semi-vida)
• Refleja que tan rapido es eliminado el
fármaco por el organismo una vez que ha
sido distribuído
8
4
t0
t1
t1/2
tiempo
98
• El t1/2 se afecta por todos los factores que
alteren la velocidad de eliminación.
• Algunas veces la unidad de tiempo usada en
farmacocinética no son las horas sino el
número de vidas medias (n t1/2).
100
Tiempo de VIDA MEDIA
BIOLOGICA
Es el tiempo total de duración del
efecto farmacológico, independiente
de la presencia del fármaco en el
plasma sanguíneo.
101
Excreción por otras vías
•
•
•
•
•
Pulmonar: (gases, vapores, alcohol).
Leche materna.
Saliva (Circulación entero-entérica)
Lagrimas.
Sudor.
102
Excreción fecal y biliar
(circulación entero-hepática)
103
Excreción fecal y biliar
(circulación entero-hepática)
Flórez-Armijo
104
CINÉTICA DE ELIMINACION
DE ORDEN CERO
DE ORDEN UNO
106
EJEMPLO DE ORDEN CERO
TIEMPO
0
1
2
3
4
5
Cp
100
80
60
40
20
0
EJEMPLO DE ORDEN UNO
TIEMPO
0
1
2
3
4
5
Cp
47.9
30.3
18.4
11.1
6.77
4.1
CONSTANTE DE ELIMINACION (Ke)
0,02 h-1  se elimina el 2% en 1 hora
0,20 h-1  se elimina el 20% en 1 hora
A partir de la vida media, se puede calcular la
constante de velocidad de eliminación (Ke):
Ke = 0,693 / t1/2
Concentración plasmática
ESTADO ESTABLE (o ESTADO ESTACIONARIO)
que alcanza un fármaco después de la administración de
dosis repetidas con intervalos constantes
Estado estable: se alcanza después
de aproximadamente 5-7 vidas medias
4
Css max
Fluctuaciones
proporcionales a los
intervalos de dosis
3
Css min
2
1
0
0
1
2
3
4
Tiempo (horas)
5
6
111
112