Producción de lactato pulmonar y su relación con el flujo

Resumen: M-108
UNIVERSIDAD NACIONAL DEL NORDEST E
Comunicaciones Científicas y Tecnológicas 2005
Producción de lactato pulmonar y su relación con el flujo trasvisceral
en pacientes con Injuria Pulmonar Aguda
Huespe Gardel, Luis A. - Lazzeri, Silvio E. - Puyol, Raúl - Ojeda, Alejandra - Imbelloni, Gustavo
Servicio de Terapia Intensiva Hospital Escuela J..F. de San Martín
Cátedra de Medicina III Facultad de Medicina UNNE
Rivadavia 1250 (3400) Corrientes Argentina
00543783434128 [email protected]
Antecedentes
Los pacientes con sépsis pueden presentar hiperlactacidemia, lo que conlleva un peor pronóstico (1-3). Clínicamente
esta determinación es utilizada como una evidencia indirecta de una inadecuada perfusión tisular producto del
metabolismo anaerobio. (1-4-7) Sin embargo no se cuestiona que una profunda hipoxia tisular produzca lactato elevado,
(8-9) sino que en pacientes con sépsis severa no hay correlación clínica que asegure que un lactato elevado sea
consecuencia de trastornos de perfusión tisular, salvo en situaciones extremas de muerte. (8)
Una ligera hiperlactacidemia persiste en sépsis severa con estabilidad hemodinámica siendo interpretado por
extrapolación como una sobreproducción de lactato por un estado de hipoxia celular oculta con lo que Schoemaker W.
et al llamó deuda de oxígeno. (5-6) La glucólisis anaerobia es la responsable de un lactato elevado como lo evidencia la
abundante literatura clínica a pesar de una pobre correlación entre el lactato sérico y la disponibilidad de oxígeno (D02)
e incluso en modelos experimentales de animales, el músculo aislado es una fuente elevada de producción lactato ante
una injuria o ejercicio intenso a pesar de tener un flujo neutro de lactato en reposo. (7)
Todos los órganos son pasibles de liberar lactato en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas, los mayores productores
de lactato son la piel, el eritrocito, el músculo esquelético, y los leucocitos (20, 16, 12, y 11 mg/kg. min
respectivamente).(10) El pulmón casi no libera lactato y la diferencia arteriovenosa es muy pequeña, cercana al cero en
condiciones fisiológicas (2-4). Weil et al. Observaron que las muestras de sangre obtenidas de una vía colocada en la
arteria pulmonar era equivalente a las muestras de sangre arterial.(5) Resultados similares fueron obtenidos por Nimmo
y colaboradores en pacientes con sepsis y síndrome de distress respiratorio agudo del adulto (SDRA). (8) Estudios
actuales de Brown, Douzinas y otros han reportado que la producción de lactato pulmonar puede aumentar
proporcionalmente al grado de lesión pulmonar, fallo respiratorio, SDRA y fallo multiorgánico.(11) Uno puede
preguntarse si la producción de lactato es debida al SDRA o si esta relacionada a otras condiciones asociadas al fallo
ventilatorio con asistencia mecánica como bronconeumonía, edema pulmonar cardiogénico, neumonía asociada a la
ventilación y toxicidad por oxígeno. (7-9-11) Estudio actuales indican que los pacientes con Injuria Pulmonar Aguda
(IPA) libera lactato sugiriendo que esta producción puede contribuir significativamente en la hiperlactacidemia
sistémica y posiblemente acidosis láctica. Sin embargo quedan algunos interrogantes: 1) si solamente el pulmón libera
lactato en presencia de injuria o es una fuente de lactato en presencia de hiperlactacidemia, 2) que relación existe entre
el lactato liberado por los pulmones, la hiperlactacidemia sistémica y la acidosis y 3) debido a que el flujo pulmonar de
lactato se determina por pequeñas muestras de diferencia arteriovenosa puede haber errores metodológicos que deben
minimizarse a los efectos de poder ajustar clínicamente los resultados a la realidad. (9-11-12)
Materiales y métodos
Este estudio fue aprobado por el comité institucional y el Departamento de Diagnóstico y Tratamiento del Hospital
Escuela, un consentimiento escrito debidamente informado de los familiares de los pacientes fue solicitado, y se fueron
seleccionando los pacientes de acuerdo a los criterios que se detallan :
Fiebre > 38 °C o < 36°C; Recuento de Blancos > 12000 x mm3 o < 4000 x mm3 o >10% N. cayados
Presencia de un foco infeccioso documentado
Concentración de lactato basal < 3 mmol/l
Presencia de al menos una de las siguientes condiciones:
a) Injuria pulmonar aguda (Pa02/ Fi02 < 300, b) Fallo renal agudo (Clearence creatinina < 30 ml/min)
c) Frecuencia cardiaca < 120 x min. por ≥ 2 hs, d) Drogas vasoactivas para mantener una PAM > 60 mmHg
e) Trastornos del sensorio en ausencia de lesión cerebral aguda
No se iniciaron las mediciones secuenciales hasta la estabilización de todos los parámetros del paciente, todas las
maniobras de resucitación inicial se sostuvieron, incluyendo el concepto de apertura dinámica evolutiva de la
microcirculación (Ince Can et. al) y la terapéutica dirigida a objetivos tempranos. (Emmanuel Riverss et al)
Determinaciones de la Producción pulmonar de lactato y Clearence: La medición de la Producción de lactato
representa la tasa endógena de producción de este substrato, mientras que el Clearence es un índice de la capacidad
intrínseca del organismo de aclarar el lactato producido. Tanto el lactato producido y el clearence fueron medidos por el
método previamente reportado (10-20). La infusión rápida y corta en el tiempo de una cantidad conocida de lactato de
sodio permite realizar una transitoria hiperlactatemia y los cambios resultantes en la concentración de lactato en plasma
fueron analizados utilizando el método trapezoidal (AUC) APIS software. La producción de lactato fue estimada
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asumiendo que en un estado estable la concentración media de producción de lactato iguala a la eliminación de lactato,
la producción de lactato fue calculada como el producto de la concentración basal de lactato (antes de la infusión de
lactato) por el clearence de lactato en el tiempo. Una solución de L-lactato de Sodio (1 mmol/kg, 1 ml/l Aguettant,
France) fue infundida a través de una vía venosa central durante 15 minutos ( T0 a T15) utilizando una bomba de
infusión peristáltica Kangoo 910 USA. Las muestras de sangre arterial fueron tomadas a través de un catéter de Swan
Ganz® para la medición .de lactato antes T0, durante (T5, T10 y T15) y luego de finalizada la infusión (T16, T20,
T25, T30, T35, T40, T50 y T 60), las muestras fueron colocadas en tubos de 5 ml heparinizados y puestos
inmediatamente en un recipiente con hielo para transporte y rápidamente centrifugados a 4°C, el estudio de lactato se
realizó por determinaciones enzimáticas CCX Abbot dentro de los 10 minutos de extraídas las muestras.
Determinaciones de la tasa de flujo pulmonar y flujo trasvisceral: a todos los pacientes se le realizaron
determinaciones de gases en sangre arterial, venosa y de arteria pulmonar para establecer la tasa de flujo y producción
pulmonar de lactato, mediciones hemodinámicas por medio de catéter de Swan Ganz y determinaciones volumen
minuto cardíaco. Todos los pacientes estudiados fueron asistidos por el mismo equipo de investigadores durante el
tiempo que duró el estudio, los cuidados médicos fueron realizados por el mismo equipo multidisciplinario, se aplicaron
protocolos estándares siguiendo guías de consenso para tratamiento de la sepsis severa, todos los pacientes recibieron
antibióticos empíricos de acuerdo al posible origen del foco y se ajustó de acuerdo al germen aislado. El soporte
ventilatorio fue realizado por protocolo mediante modos de asistencia preestablecidos y con aparatología de tipo pesada
(9 equipos Adultstar 4500 y 1 equipo Siemmens 900 C) entre los parámetros de monitoreo saturación de 02 > 90% y pH
> 7,25, el sostén hemodinámico fue mediante drogas vasopresoras manteniendo una tensión arterial media > 70 mmHg
y un índice cardíaco > 2,5 l/min/m2 Los datos clínicos relevantes fueron realizados para el cálculo del score APACHE
II (Score agudo y crónico fisiológico II) y el SOFA (score fisiológico agudo simplificado) y se registraron el número de
fallos orgánicos siguiendo los criterios de la clasificación de Fagon (13). Para la comparación de la población se tomó
como grupo control a pacientes con determinaciones secuenciales de lactato arterial durante el tratamiento dialítico al
tiempo medio semanal, realizándose lactato basal, al T15, T60, T120, T200 y T300, así como otras determinaciones
(18)
El grupo de pacientes incluidos en protocolo fueron seleccionados en forma prospectiva, del total de pacientes con
sépsis severa, 10 pacientes cumplían los criterios de inclusión: Edad mayor de 18 años, APACHE II ≥ 20, SOFA ≥ 6 y
Disfunciones Orgánicas ≥ 2. Ciertos factores afectaban el criterio de enrolamiento para el protocolo como ser edad > 75
años, presencia de una enfermedad subyacente oculta como cáncer, SIDA, fallo cardiaco o respiratorio severo, fallo
renal grave con clearence de creatinina < 15 ml/min, fallo respiratorio agudo severo Pa02/Fi02 < 100, fallo hepático
fulminante, Glasgow < 8., alguna contraindicación para recibir la infusión del lactato de sodio de acuerdo a dosis del
protocolo. Del total de pacientes iniciales que formaban parte de otro estudio se seleccionaron para el análisis de la
producción, clearence y tasa de flujo, los que presentaban además de los criterios anteriores, una clara presencia de IPA,
SDRA, Injuria Asociada a la Ventilación (VALI), Bronconeumonía y Neumonía Asociada a la Ventilación.
El período que se tomó para los datos epidemiológicos junio 2003 a diciembre 2004 con un total de 327 pacientes que
cumplían los criterios de sépsis severa de acuerdo a la conferencia consenso de la ACCP/SCCM (American College
Chest Physicians and Society Critical Care Medicine), la fecha de inicio/finalización del protocolo julio a diciembre
2004. Se evalúo mortalidad a 28 días. Para el análisis estadístico se utilizó ANOVA Kruskas Wallis
Cuadro 1: Total de admisiones ICU sepsis severa
Pacientes Globales
Estancia ICU días V. Estancia ICU días M. Disfunciones > 2
APACHE/ SOFA
327
163/ 10.2 días
164/ 6,2 días
194
22,2 / 5.4
Cuadro 2: Pacientes ingresados al protocolo durante el período julio-diciembre 2004
Pacientes Est. Láctico Estancia ICU días V. Estancia ICU días M. Disfunciones > 2
10 (6 f / 4 h)
3/ 9,8 días
7/ 5,4 días
10
APACHE/ SOFA
24,9 / 9
Del estudio original se seleccionaron 8 pacientes que presentaban además de los criterios de inclusión, disfunción
pulmonar con injuria, SDRA, o condiciones concomitantes relacionadas a la ventilación mecánica.
Tabla 3. Clearence de lactato, producción y flujos pulmonares relacionados con volumen minuto cardíaco
Pacientes T0
T60
∆ T0- Clearence Producción Influx Eflux
Flux
Flux
C0
lactato lact
60
Pulmonar Pulmonar Lactato Lactato trasvisceral lactato
L/min/m2
mmol/l mmol/l
Lactato
Lactato
mmol/h mmol/h pulmonar mmol/h
1
2,106* 1,571
0,535
885,3
1864
5,39
4,02
1,37
210,4*
2,56
2
1,376
2,067
-0,689 909,2
775,6
3,97
1,44
2,53
217,9
3,78 V
3
2,234
1,675
0,559
867,9
1134
6,92
5.19
1,73
321,7
3,10
4
1,645
2,103
-0,458 987,1
823,3
5,51
7,04
-1,53
307,5
3,35
5
0,767* 1,986
-1,218 483,9
371,2
2,65
5,23
-2,58
544,9*
3,46 V
6
0,526* 0,471
0,335
1391
725
3,74
2,90
0,84*
123,6
6,16* V
7
2,717
2,221
0,496
973,7
2645
6,22
4,44
1,78
244,5
2,29
8
9,767* 4,086
-3,31
812,4
623,3
3,79
1,37
2,42*
260,2
1,80*
p
<0,02
<0,02
<0,02
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Discusión de Resultados
Los datos analizados de nuestro estudio siguiere que los pulmones son una importante fuente de producción de lactato
especialmente durante sépsis y cuando el compromiso del parénquima es fundamentalmente difuso. La contribución
transpulmonar de lactato circulante es del orden de los 10 mmol/h dentro de las primeras de inducción de endotoxemia
en algunos estudios experimentales, siendo ello suficiente para elevar los niveles de lactato en sangre observados en
episodios bacteriémicos sobre un volumen de distribución promedio de 8L en 50Kg de peso. (11-14) Los datos de
nuestros pacientes coinciden con los de otros autores y evidencia una reciente publicación referente a la producción de
lactato pulmonar en patología como el distress respiratorio agudo del adulto. (15-16)
Estos datos se contradicen con el concepto de que la hiperlactacidemia de la sépsis es causada por una inadecuada
perfusión tisular que induce una deuda de oxígeno y consecuentemente glucólisis anaeróbica. (1-4-) En efecto es difícil
que el endotelio pulmonar experimente un significativo stress anaeróbico con una pa02 alveolar mayor los 150 mmHg
y una saturación venosa mixta superior al 30%.
La injuria endotelial potencialmente produce daño celular, estructural y funcional junto con hipoxia citotóxica, al
mismo tiempo que la rápida actividad de la endotoxina lleva a una denudación y destrucción del endotelio vascular
como ya ha sido documentado. (12-14-15-17) El estado actual del conocimiento no nos permite asegurar que cambios
se producen en la vasculatura pulmonar luego de una endotoxemia, estudios in vitro dan cuenta que dentro de pocos
minutos los cambios son irreversibles y la mayoría de los daños se producen por cambios enzimáticos que
comprometen a la actividad de la piruvatodeshidrogenasa. (18-19) La inhibición puede llevar a una acumulación de la
piruvatodeshidrogenasa dentro de la célula, dañando la fosforilación oxidativa y expulsar el exceso de lactato dentro de
la circulación. Este mecanismo puede ser el responsable de estar operando in vivo a nivel del hombre ya que datos
experimentales sugieren que este efecto podría contrarrestarse con la infusión de dicloroacetato utilizado en
hemodiálisis (un activador de la piruvatodeshidrogenasa) en sépsis. Por otra parte si el mecanismo responsable de la
hiperlactacidemia en la sépsis lleva a un mayor compromiso celular, los altos niveles de lactato circulante puede ser de
peor pronóstico independientemente de la D02 regional o global, en base a este escenario es que nosotros creemos que
la hiperlactacidemia puede ser un marcador temprano de gravedad pero no necesariamente ello indique una inadecuada
perfusión tisular (7-8-12-17) Los datos obtenidos de nuestros pacientes muestran un aumento del lactato producido a
nivel pulmonar, a pesar que se sostiene que durante sèpsis el hipoflujo regional fundamentalmente del territorio
esplácnico no alcanza a contrabalancear lo liberado desde el pulmón aunque otros órganos productores como el
intestino y el riñón, en situación de disoxias puedan tambièn aportar una tasa mayor de lactato. Otros datos aportados en
estudios experimentales demuestran que el intestino y el riñón continúan elevando el lactato en correlación muy
ajustada con el consumo de 02 (V02) en ambos casos. Estos datos son consistentes con el modelo metabólico
relacionando al lactato como un substrato obligatorio de la fosforilación oxidativa. Los aumentos persistentes de lactato
en sangre no solo ocurren como resultado de una inhibición de la piruvatodeshidrogenasa, sino que gran parte del
mecanismo puede ser una alteración de la célula injuriada para sostener la bioenergía al momento del stress (12-15-.17).
Este punto de vista es sostenido por estudio en músculos aislados donde se demostró una acumulación intracelular de
lactato en ausencia de oxígeno, con acumulación proporcional de V02 y potencial redox celular. (20) Estos estudios
sugieren que el incremento aeróbico del lactato celular y la asociación de cambios en la formas reducidas de
nicotinamida adenina dinucleótido (NADH/NAD) puede influenciar la NADH/NAD mitocondrial para sostener la
fosforilación oxidativa como una fuente de ATP. (17-18-20)
Otro mecanismo potencial bajo condiciones de stress es la producción de lactato a partir de gluconeogénesis, la
oxidación del lactato es marcadamente aumentada por sépsis e incluso puede suplir entre un 25 a 50% del metabolismo
oxidativo corporal y participar activamente en gluconeogénesis durante sépsis, lo que Shoemaker y Tremper llamaron
estado de autocanibalismo séptico. (16-18)
El mecanismo por el cual a partir del pulmón injuriado se produce lactato es poco claro, estudios anteriores han
demostrado que solo desde un pulmón con injuria aguda se correlaciona con el nivel elevado de lactato desde un catéter
colocado en la arteria pulmonar y los scores de Murray El flujo pulmonar y el trasvisceral se correlaciona con la
concentración arterial de lactato, indicando que los pulmones contribuyen significativamente con la hiperlactacidemia y
que existen mecanismo de utilización de este substrato con lo que contrabalancea la producción, estableciendo que un
clearence de lactato disminuido conlleva una menor sobrevida a 28 días como ha sido demostrado en nuestros estudios
de la misma población de pacientes con sepsis severa y 2 o más disfunciones. (21-22)
Se debe tener un especial cuidado respecto a algunos errores metodológicos cuando el flujo transpulmonar de lactato
(con o sin ajuste por hemoconcentración) es muy elevado (cercano a los 10mmol/h), el gradiente de lactato que
atraviesa los pulmones es muy pequeño (aproximadamente 0,1 mmol/L) limitando los valores de medición, se corrige
ajustando los niveles de lactato a los cambios secuenciales de la concentración de hemoglobina ( Hb), en ese caso se
debe analizar el lactato ajustado a la variabilidad hemodinámica.(23)
Conclusiones
Nuestro estudio demuestra que la patogenia de la hiperlactacidemia en sépsis es compleja. Los pulmones pueden ser
una fuente primaria que contribuye al lactato circulante Sin embargo la determinación aislada de lactato no refleja la
gravedad de la perfusión tisular, y es por ello que debe realizarse muestras secuenciales e incluso en los pacientes
normo o ligeramente lactacidemicos debemos provocar una infusión con una dosis conocida para identificar aquellos
pacientes que tienen un clearence alterado dado que ello empeora el pronóstico.
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Al igual que Weil y colaboradores creemos que el sitio de muestreo no es importante excepto en los pacientes que
presentan SDRA, en estos pacientes la diferencia a-v lactato, la determinación de flujo y el flujo trasvisceral es muy
elevado, superando cifras de 0,84 mmol/L.
Debemos recordar que el muestreo debe realizarse desde un catéter colocado en la arteria pulmonar dado que una
muestra de sangre venosa puede llevar una tasas de lactato de otros orígenes (Riñón, Intestino, territorio esplácnico),
este muestreo debe ser dentro de las primeras 24 hs de iniciado el proceso de injuria pulmonar y SDRA. La producción
puede monitorearse durante todo el tiempo necesario de manejo hemodinámico aportando datos de interés para el
manejo de las disoxias.
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