Estructura, crecimiento y regulación hormonal del hueso

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Capítulo 694 Estructura, crecimiento y regulación hormonal del hueso & e694-1
La velocidad de crecimiento y la de recambio óseos son más
elevadas durante la infancia; por tanto, muchas manifestaciones
clínicas de las enfermedades óseas metabólicas son más prominentes en los niños que en los adultos.
El esqueleto humano está formado por una matriz de proteínas,
integrada en su mayor parte por proteínas colágenas, osteoide,
sobre la que se deposita la fase mineral cristalina. Aunque el
osteoide colágeno constituye el 90% de la proteína del hueso, existen otras proteínas, como la osteocalcina, que contiene ácido
g-carboxiglutámico. La síntesis de la osteocalcina es dependiente
de las vitaminas K y D, y en las situaciones con recambio óseo
elevado los valores de osteocalcina suelen estar altos.
La matriz microfibrilar de osteoide permite el depósito de cristales de fosfato cálcico muy organizados, como la hidroxiapatita
(C10[PO4]6.6H2O) y el fosfato octacálcico (Ca8[H2PO4]65H2O), y
fosfato de calcio, carbonato cálcico, sodio, magnesio y citrato
amorfos más o menos organizados. La hidroxiapatita se localiza
en la profundidad de la matriz ósea, mientras que el fosfato cálcico
amorfo cubre la superficie del hueso neoformado o remodelado.
El crecimiento óseo se produce en la infancia mediante un proceso de calcificación de las células cartilaginosas presentes en los
extremos del hueso. Según las concentraciones de calcio y fosfato en
el líquido del espacio extracelular (LEC) se deposita mineral en
aquellos condrocitos o células cartilaginosas para lograr la
mineralización. La función principal del eje endocrino vitamina
D-hormona paratiroidea (PTH) es mantener las concentraciones
de calcio y fosfato en el LEC en unas cifras apropiadas para permitir
la mineralización.
Parece que otras hormonas también regulan el crecimiento y la
mineralización del cartílago, como la hormona de crecimiento que
actúa a través de los factores de crecimiento de tipo insulina, hormonas tiroideas, insulina, leptina y andrógenos, así como los
estrógenos durante el brote de crecimiento puberal. Por el contrario, las concentraciones suprafisiológicas de glucocorticoides deterioran la función del cartílago y el crecimiento óseo y aumentan la
resorción ósea.
La homeostasis del fosfato está regulada por los riñones porque
la absorción intestinal de fosfato es casi completa y la excreción
renal determina la concentración sérica. Una absorción intestinal de
fosfato excesiva produce un descenso de las concentraciones séricas
de calcio iónico y un aumento de la secreción de PTH, lo que
conduce a una fosfaturia que reduce la concentración sérica de
fosfato y permite una elevación de la concentración sérica de calcio.
La hipofosfatemia bloquea la secreción de PTH y estimula la síntesis
renal de 1,25-dihidroxivitamina (1,25[OH]2D). Esta última estimula la absorción intestinal de fosfato.
La velocidad de formación ósea está coordinada con las alteraciones del metabolismo mineral en el intestino y en los riñones.
Una ingestión diaria o una absorción intestinal inadecuada provocan un descenso de la concentración sérica de calcio y de su
fracción iónica. Esto supone una señal para la síntesis y secreción
de PTH, que aumenta la resorción ósea para elevar la concentración sérica de calcio, incrementa la reabsorción tubular distal
de calcio y acelera la velocidad de síntesis renal de 1,25(OH)2D, o
calcitriol, el metabolito más activo de la vitamina D (fig. 694-1).
Por estas razones, la homeostasis del calcio está controlada en el
intestino, porque la disponibilidad de 1,25(OH)2D es la que determina en última instancia la proporción que se absorbe del calcio
ingerido.
El modelo de crecimiento de los huesos consiste en una aceleración del crecimiento óseo (longitud) de los miembros durante la
preadolescencia, un aumento de crecimiento (longitud) del tronco
(columna vertebral) al comienzo de la adolescencia y un incremento
del depósito de mineral en el hueso al final de la adolescencia. La
absorciometría de energía doble mediante rayos X (DEXA) o la tomografía computarizada cuantitativa (TCC) permiten medir el contenido mineral del hueso y la densidad ósea en personas sanas y en
niños con enfermedad ósea metabólica. La exploración mediante
DEXA expone al paciente a una menor radiación que una placa de
tórax.
[(Figura_1)TD$IG]
Figura 694-1 Metabolismo de la vitamina D. Ésta se puede sintetizar en la piel bajo la
influencia de la irradiación ultravioleta, o se puede absorber a partir de la ingesta dietética. Se
convierte en 25(OH)D3 (vitamina D3) en el hígado y a continuación convertida por el riñón. La
enzima citocromo P450 (CYP) 27B convierte el 25(OH)D3 a 1a,25-(OH)2D3. El 1,25(OH)2D3 se
une al receptor de la vitamina D que, tras ser transportado al núcleo, ejerce su acción
induciendo la transcripción de más de 200 proteínas. Se indican las funciones de algunas
de las proteínas. La activación del receptor de la vitamina D conduce a la producción del factor
de crecimiento de los fibroblastos 23 (FGF-23). El FGF-23 induce fosfaturia (no se muestra),
produce una regulación al alza del CYP 24 y a la baja del CYP 27B.
Es necesario conocer el metabolismo de la vitamina D para
entender las enfermedades óseas metabólicas y el raquitismo. La
piel contiene 7-deshidrocolesterol, que se convierte en vitamina D3
por la radiación ultravioleta, aunque también se producen otros
esteroles de la vitamina D inactivos (cap. 48). La vitamina D3 es
transportada por el torrente sanguíneo hacia el hígado por la
proteína de unión a la vitamina D (PUD). La PUD se une a todas
las formas de la vitamina D. La concentración plasmática de vitamina D libre o ligada es mucho menor que la concentración de
metabolitos de vitamina D unidos a la PUD.
La vitamina D también puede entrar en la vía metabólica
mediante la ingestión de vitamina D2 (ergocalciferol) a través de
la dieta o vitamina D3 (colecalciferol), ambas absorbidas en el intestino por la acción de las sales biliares. Después de la absorción, la
vitamina D ingerida es transportada al hígado por los quilomicrones, donde, junto con la vitamina D3 derivada de la piel, es convertida en 25-hidroxivitamina D (25[OH]D) por efecto de una enzima
microsomal hepática que requiere oxígeno, NADPH y magnesio
para hidroxilar la vitamina D en el carbono 25. Después, la 25(OH)
D es transportada por la PUD a los riñones, donde sufre otra
transformación. La 25(OH)D es el principal metabolito circulante
de la vitamina D en humanos (tabla 694-1). Su concentración plasmática sube en verano y baja en invierno porque su síntesis está
controlada débilmente por un mecanismo de retroalimentación.
Un consumo elevado de vitamina D aumenta la concentración plasmática de 25(OH)D varias veces por encima de lo normal, pero la
vitamina D materna es absorbida por el tejido adiposo.
Tabla 694-1 VALORES METABÓLICOS DE LA VITAMINA D
EN PERSONAS SANAS
METABOLITO
Vitamina D2
Vitamina D3
25(OH)D2
25(OH)D3
25(OH)D total
24,25(OH)2D
1,25(OH)2D
Lactancia
Infancia
Adolescencia
Edad adulta
VALOR PLASMÁTICO
1-2 ng/ml
1-2 ng/ml
4-10 ng/ml
26-70 ng/ml
30-80 ng/ml
1-4 ng/ml
70-100 pg/ml
30-50 pg/ml
40-80 pg/ml
20-35 pg/ml
e694-2 & Parte XXXII Trastornos de los huesos y las articulaciones
Tabla 694-2 VARIANTES CLÍNICAS DE RAQUITISMO Y CONDICIONES RELACIONADAS
TIPO
CONCENTRACIÓN
SÉRICA DE CALCIO
CONCENTRACIÓN
SÉRICA DE
FOSFATO
ACTIVIDAD DE
LA FOSFATASA
ALCALINA
CONCENTRACIÓN
URINARIA DE
AMINOÁCIDOS
GENÉTICA
DEFECTO DE GEN
CONOCIDO
DEFICIENCIA DE CALCIO CON HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO (DEFICIENCIA DE VITAMINA D; 25[OH]D BAJA Y SIN ESTIMULACIÓN DE VALORES ELEVADOS DE 1,25[OH]2D)
Falta de vitamina D
Ausencia de exposición a la luz del sol
NoB
B
E
E
Deficiencia de vitamina D en la dieta
NoB
B
E
E
Congénita
NoB
B
E
E
Otras deficiencias
Malabsorción de vitamina D
NoB
B
E
E
Enfermedad hepática
NoB
B
E
E
Fármacos antiepilépticos
NoB
B
E
E
Osteodistrofia renal
NoB
E
E
V
Vitamina D-dependiente tipo I
B
NoB
E
E
AR
S
DEFICIENCIA PRIMARIA DE FOSFATO (SIN HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO)
Hipofosfatemia primaria genética
N
B
E
N
XI, AD, AR
S
Raquitismo hipofosfatémico ligado a X
XL
S
Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante
AD
S
Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo
AR
S
Síndrome de Fanconi
Cistinosis
N
B
E
E
AR
S
Tirosinosis
N
B
E
E
AR
S
Síndrome de Lowe
N
B
E
E
XR
S
Adquirido
N
B
E
E
Deficiencia o malabsorción de fosfato
Hiperalimentación parenteral
N
B
E
N
Escasa ingestión de fosfato
N
B
E
N
Otras
Acidosis tubular renal tipo II proximal
N
B
E
N
S
Osteomalacia inducida por tumores
N
B
E
N
S
RESISTENCIA DE LOS ÓRGANOS DIANA A LA 1,25(OH)2D3
Vitamina D-dependiente tipo II (varias formas)
B
BoN
E
E
AR
S
TRASTORNOS RELACIONADOS SIMILARES AL RAQUITISMO
Hipofosfatasia
N
N
B
Fosfoetanolamina
AR
S
elevada
Disostosis metafisaria
Tipo Jansen
N
E
N
AD
S
Tipo Schmid
N
E
N
AD
S
AD, autosómica dominante; AR, autosómica recesiva; B, bajo; E, elevado; N, normal; S, sí; V, variable; XL, ligado a X.
En los riñones, la 25(OH)D es sometida a otra hidroxilación,
según la concentración sérica de calcio, fosfato y PTH. Si la
concentración de calcio o fósforo es baja o la de PTH elevada, se
activa la enzima 25(OH)D-1-hidroxilasa y se forma 1,25(OH)2D.
Ese metabolito circula con una concentración que equivale al 0,1%
de la concentración de 25(OH)D (v. tabla 694-1) y actúa en el
intestino para aumentar el transporte activo de calcio y estimular
la absorción de fosfato. Cuando las concentraciones de calcio o
fosfato vuelven a la normalidad, la síntesis de 1,25(OH)2D disminuye porque la 1a-hidroxilasa es una enzima mitocondrial estrechamente regulada por un mecanismo de retroalimentación. La
1,25(OH)2D excesiva se convierte en un metabolito inactivo. En
presencia de una concentración sérica de calcio o fosfato normal o
elevada, se activa la 25(OH)D-24-hidroxilasa renal, produciendo
24,25-dihidroxivitamina D (24,25[OH]2D), que es una vía para
eliminar el exceso de vitamina D, porque la concentración sérica
de 24,25(OH)2D (1-5 ng/ml) aumenta tras la ingestión de grandes
cantidades de vitamina D (v. fig. 694-1). Aunque puede producirse
una hipervitaminosis D y de metabolitos inactivos después de una
dosis oral (cap. 48), la exposición solar excesiva no suele producir
concentraciones tóxicas de 25(OH)D3, lo que indica una regulación
natural de la producción de este metabolito en la piel.
La concentración sérica de 1,25(OH)2D es más elevada en los
niños que en los adultos, no está tan sujeta a la variabilidad estacional y alcanza un máximo en el primer año de vida y otro durante
el brote de crecimiento de la adolescencia. Estos valores deben
interpretarse a la luz de los valores de calcio, fosfato y PTH y con
respecto al perfil completo de los metabolitos de la vitamina D.
La deficiencia de mineral impide el proceso normal de depósito
de mineral en el hueso. Si se produce una deficiencia mineral en la
placa de crecimiento, éste se ralentiza y se retrasa la edad ósea, un
trastorno denominado raquitismo. La mineralización inadecuada
del hueso trabecular produce una mayor proporción de osteoide no
mineralizado y es característica de la osteomalacia. El raquitismo
sólo afecta a los niños en crecimiento antes del cierre de las epífisis,
mientras que la osteomalacia puede aparecer a cualquier edad.
Todos los pacientes con raquitismo presentan osteomalacia, pero
no todos los que tienen osteomalacia presentan raquitismo. No hay
que confundir estos trastornos con la osteoporosis, que se caracteriza por una pérdida equilibrada de volumen y mineral óseo
(cap. 698).
Otra clase de proteínas importantes en la regulación del balance
mineral y de la síntesis de vitamina D son las fosfatoninas. Entre
éstas se encuentran el factor de crecimiento de los fibroblastos 23
Capítulo 694 Estructura, crecimiento y regulación hormonal del hueso & e694-3
(FGF-23), sFRP-4 y MEPE. La sobreexpresión del FGF-23 da lugar
a hipofosfatemia, fosfaturia, reducción de los niveles séricos de 1,25
(OH)2D y raquitismo. Los trastornos del balance de fosfato, tales
como la hiper- e hipofosfatemia, se pueden relacionar con una
función mayor o menor de estas fosfatoninas (v. fig. 694-1).
El gen Klotho codifica una proteína transmembrana de paso
único que suprime el envejecimiento en ratones. La proteína
Klotho también influye en la interacción entre el FGF-23 con su
receptor. A continuación, el FGF-23 es capaz de inhibir la acción
del citocromo P450 (CYP) 27b1 y del transportador de fosfato
dependiente de sodio del riñón. El resultado neto de la interacción
Klotho FGF-23 es una reducción de los valores de 1,25(OH)2D y
fosfaturia.
El raquitismo puede clasificarse como calcio-deficiente o fosfatodeficiente. La insuficiencia de cualquiera de éstos en el LEC que baña
la superficie de mineralización del hueso produce raquitismo y osteomalacia, porque tanto el calcio como el fosfato forman el mineral del
hueso. Es posible distinguir ambos tipos de raquitismo por sus manifestaciones clínicas (tabla 694-2). El raquitismo también puede producirse por una deficiencia de mineral, a pesar de que los depósitos de
vitamina D sean adecuados. Puede darse un raquitismo por deficiencia de calcio en la dieta en algunas regiones de África, pero no en
Norteamérica ni en Europa. En algunos lactantes que reciben de forma prolongada sales de aluminio para disminuir la absorción de
fosfato como tratamiento de los cólicos o del reflujo gastroesofágico, puede aparecer una variante de raquitismo por deficiencia de
fosfato. Esto produce un síndrome de depleción de fosfato.
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