Diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
60.372
ARTÍCULO ESPECIAL
Diagnóstico precoz de la enfermedad
de Alzheimer
M. Martín Carrascoa y A. Bulbena Vilarrasab
aClínica
Psiquiátrica Padre Menni. Pamplona. España. bHospital del Mar. Barcelona. España.
Resumen
Early diagnosis of Alzheimer’s disease
En la práctica clínica habitual, el diagnóstico de la
enfermedad de Alzheimer se retrasa con frecuencia
varios años tras el inicio de los síntomas. El adelanto
en el diagnóstico es deseable por una serie de razones.
En primer lugar, permite al paciente, a sus familiares
y al clínico planificar el futuro de manera más
cuidadosa, reduciendo la probabilidad de sucesos
catastróficos como fugas o accidentes de circulación.
Asimismo, hace posible una administración temprana
de los tratamientos eficaces para retrasar la
progresión sintomática. Finalmente, la detección
precoz puede mejorar la calidad de vida del paciente
y de su cuidador, y retrasar la institucionalización del
paciente (p. ej., en una residencia de ancianos),
contribuyendo así a mitigar los costes de la
enfermedad. En el presente artículo describiremos las
presentaciones clínicas más frecuentes en el estadio
predemencial y pasaremos revista a las diferentes
técnicas que pueden ser útiles en el diagnóstico
precoz de la enfermedad de Alzheimer, poniendo un
énfasis especial en los marcadores biológicos.
In current practice, the diagnosis of Alzheimer’s
disease is often delayed for several years after the
initial onset of symptoms. Earlier diagnosis is
desirable for several reasons. It allows the patient,
family and clinician to plan more effectively for the
future, reduces the likelihood of catastrophic events
such as motor vehicle accidents or escaping from
home, and permits more effective administration ot
treatments to delay symptom progression. Early
detection of dementia can improve the quality of life
for the patient and the caregiver and ultimately
reduce total care expenditures by delaying the time of
nursing home admission and other costly outcomes.
In this article, we describe the most frequent clinical
presentations of cognitive impairment in the
predementia stage, and review different useful
tecniques for early identification of Alzheimer’s
disease, particularly biological markers.
Palabras clave:
Enfermedad de Alzheimer. Demencia. Procedimientos diagnósticos.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno
progresivo de tipo neurodegenerativo causado por una
alteración en el funcionamiento neuronal y caracterizado por un deterioro gradual de la cognición, la capacidad funcional y el comportamiento, así como por la aparición de manifestaciones psicopatológicas1. Es la causa
más frecuente de síndrome demencial en el anciano y
afecta aproximadamente a medio millón de personas en
Correspondencia: Dr. M. Martín Carrasco.
Director Médico. Clínica Psiquiátrica Padre Menni.
Avda. Marcelo Celayeta, 10. 31014 Pamplona. España.
Correo electrónico: [email protected]
27
Key words:
Alzheimer’s disease. Dementia. Diagnostic procedures.
nuestro país y a más de treinta millones en todo el mundo. El envejecimiento es el factor de riesgo más importante, de manera que la enfermedad afecta al 8% del
conjunto de la población de edad igual o superior a
65 años y a más del 30% de los sujetos de edad superior
a los 85 años en los países desarrollados. Dadas las expectativas mundiales de envejecimiento poblacional,
cabe esperar que la prevalencia de la enfermedad se triplique en las próximas décadas2. La progresión de la enfermedad es gradual y la supervivencia media a partir
del momento en que puede realizarse el diagnóstico es
de 8-10 años. La enfermedad afecta predominantemente
a las mujeres (70% de los casos), lo que se debe sobre
todo a su mayor esperanza de vida3. Otros factores de
riesgo reconocidos son la historia familiar de demencia,
los antecedentes de traumatismo craneoencefálico y
Psiq Biol 2003;10(4):119-32
119
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Martín Carrasco M, et al. Diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer
el bajo nivel educativo. El coste anual de la enfermedad, sólo en los EE.UU., teniendo en cuenta la asistencia médica y hospitalaria, la atención a domicilio,
la atención en residencias y la pérdida de productividad, es de 100.000 millones de dólares4, a lo que hay
sumar los costes intangibles, bajo la forma de la sobrecarga física y emocional y el sufrimiento de pacientes y
cuidadores.
De acuerdo con el presente estado de conocimiento
acerca de la etiopatogenia de la enfermedad, la sobreproducción de péptido betaamiloide y la hiperfosforilación de la proteína tau, asociada a los microtúbulos, son
elementos críticos de una cascada patológica que finalmente conduce a la formación de depósitos de sustancia
amiloide, ovillos neurofibrilares (ONF) y pérdida de
neuronas, que constituyen los hallazgos anatomopatológicos característicos de la enfermedad. Sin embargo,
hay que señalar que ninguno de ellos es específico, y
que el diagnóstico neuropatológico se basa en la abundancia y localización de los hallazgos, y no en su mera
presencia. El curso natural de la enfermedad puede dividirse en 3 estadios fundamentales: fase silente, fase de
deterioro cognitivo leve y fase demencial. En el primer
estadio, la pérdida de neuronas y sinapsis permanece
confinada al córtex entorrino y la enfermedad permanece clínicamente silente5. La duración de esta fase es desconocida, pero puede ser superior a 10 años. Cuando la
neurodegeneración se extiende a las estructuras hipocampales y parahipocampales, aparecen las primeras
manifestaciones clínicas. El paciente experimenta dificultades cada vez mayores en las áreas de memoria y
atención, pero puede realizar normalmente sus actividades habituales. Éste es el primero de los dos síndromes
clínicos característicos de la EA, y se lo conoce actualmente como “deterioro cognitivo leve”6 (mild cognitive
impairment). En este estadio, la pérdida neuronal y la
subsecuente reorganización de la arquitectura cortical
conducen gradualmente a cambios en la estructura, el
metabolismo y el flujo sanguíneo cerebrales, que son
particularmente importantes en los lóbulos temporales y
parietales. Diversos estudios longitudinales sugieren que
los pacientes pueden permanecer en esta fase durante
5 años o más7. Cuando el proceso patológico se disemina por los lóbulos temporales y parietales, el deterioro
del funcionamiento intelectual se hace más grave, afectando a otras áreas cognitivas además de la memoria y
la atención, y llega a interferir con el funcionamiento
habitual. Por otra parte, en la mayoría de los casos se
hacen evidentes alteraciones psicopatológicas, como
síntomas depresivos, ideas delirantes o trastornos del
comportamiento. En este momento es posible realizar el
diagnóstico de demencia cortical, el segundo y más característico síndrome clínico de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, desde una perspectiva evolutiva, la
120
Psiq Biol 2003;10(4):119-32
aparición de un síndrome demencial constituye una fase
avanzada en la evolución de la EA. Por lo general, la fase demencial se subdivide a su vez en los estadios leve,
moderado y avanzado. En este último aparecen los síntomas somáticos y neurológicos que finalmente dan lugar al fallecimiento del paciente.
DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD
DE ALZHEIMER
El diagnóstico clínico de la EA se basa en la identificación del proceso degenerativo a través de sus manifestaciones cognoscitivas y psicopatológicas, propias de
una demencia cortical, y del curso clínico, caracterizado
por el inicio insidioso y el curso progresivo. Para la
obtención de información acerca de estos aspectos es
fundamental tanto la entrevista con un familiar o cuidador –tratando aspectos como la historia familiar, los antecedentes médicos, el tratamientos en curso, la forma
de inicio y progresión, el deterioro funcional y las manifestaciones psicopatológicas– como el examen del paciente, estudiando el patrón de deterioro cognitivo, el nivel de conciencia, el estado de salud y la presencia de
síntomas neurológicos. Sin embargo, el cuadro clínico
de una demencia cortical de inicio lento y curso gradual,
sin la presencia de síntomas neurológicos, no es específico de la EA. Por tanto, un aspecto fundamental del
proceso de diagnóstico en el momento actual consiste en
la exclusión de otros cuadros de deterioro cognitivo mediante el empleo de técnicas de neuroimagen y pruebas
de laboratorio. Pese a todo, el problema consiste en que
existen diversas enfermedades cerebrales que pueden
dar lugar a cuadros similares a la EA y que también
carecen de síntomas neurológicos, hallazgos de laboratorio específicos o imagen cerebral característica. Por
ello, la diferenciación clínica entre la EA y otras entidades como la demencia frontotemporal, la demencia con
cuerpos de Lewy y algunas formas de demencia vascular, como la de pequeño vaso, continúa siendo insatisfactoria, sobre todo por la existencia de frecuentes cuadros de transición entre las formas puras. Además, los
criterios de diagnóstico actuales no permiten realizarlo cuando el síndrome demencial no se ha desarrollado
por completo, y no son de gran utilidad en las formas
atípicas o mixtas.
Los criterios de diagnóstico para la enfermedad de
Alzheimer más empleados en la actualidad son los recogidos en las clasificaciones internacionales DSM-IV8,9 y
la CIE-1010, utilizados sobre todo en la clínica, y los criterios NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association)11,
28
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Martín Carrasco M, et al. Diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer
TABLA 1. Ventajas del diagnóstico precoz de la EA
Seguridad
Conducción, cocina, finanzas, cumplimiento terapéutico
Sobrecarga y falta de comprensión familiar
Culpa, negación
Educación temprana de los cuidadores
Planificación adelantada contando con un paciente competente
Testamento, poderes, voluntades anticipadas
Satisfacción del derecho a saber del paciente y de su familia
Disponibilidad de tratamientos eficaces
Mejoría de la memoria, funcionalidad, comportamiento
Retraso en la progresión de la enfermedad
Retraso en la institucionalización
Disminución del coste asociado a la enfermedad
orientados sobre todo a la investigación. No existen diferencias fundamentales entre ellos y, como ya se ha comentado, no son útiles para el diagnóstico de la EA en
fase preclínica. Cuando se realiza en las mejores condiciones posibles –es decir, a cargo de clínicos experimentados en el contexto de una investigación–, la
exactitud del diagnóstico clínico de la EA confirmado
mediante estudio neuropatológico puede alcanzar cifras
superiores al 90%12,13. Sin embargo, otros trabajos confirman que estas cifras se alcanzan sobre la base de una
especificidad alta, pero que los criterios clínicos ofrecen
una sensibilidad baja, del 40-50% (es decir, un valor
predictivo negativo bajo), por lo que su utilidad en la
práctica clínica habitual en más dudosa14,15. Este hecho
se une a que la capacidad para reconocer la EA es mucho menor en otros entornos clínicos. Por ejemplo, existen varios estudios que sitúan la capacidad del médico
de atención primaria para detectar la presencia de un
síndrome demencial en menos del 50% de los casos, a
expensas sobre todo de una gran dificultad en detectar
casos en fase temprana16-18.
VENTAJAS DEL DIAGNÓSTICO
PRECOZ
En la tabla 1 se resumen las ventajas que ofrece el
diagnóstico precoz y temprano de la EA, que pueden hacerse extensibles al resto de las demencias. Desde un
punto de vista ético, el aspecto fundamental del diagnóstico precoz es el derecho del paciente y de sus familiares a conocer su diagnóstico. Pero cuando no existía
tratamiento alguno para la EA, como ocurría hasta hace
pocos años, el deseo de evitar al paciente una perspectiva tan grave favorecía el retraso del diagnóstico. Por
ello, el motor más importante para conseguir un diagnóstico precoz ha sido la disponibilidad de terapias eficaces para retrasar la evolución de la enfermedad, a
partir de la introducción de los fármacos inhibidores de
29
la acetilcolinesterasa (IACE). Lógicamente, cabe pensar
que el comienzo precoz del tratamiento mantendría al
paciente durante más tiempo en una situación menos
evolucionada de la enfermedad. Incluso pueden plantearse los beneficios de un tratamiento en fase prodrómica del síndrome demencial, es decir, cuando el paciente se encuentra en la fase de “deterioro cognitivo
leve”, un aspecto sobre el que se está investigando intensamente19-20.
Sin embargo, quizá la ventaja más importante sea evitar situaciones potencialmente peligrosas para el paciente, como los accidentes de tráfico, el empleo inadecuado
de armas de fuego u otras herramientas peligrosas, o de
medicamentos, o cometer errores financieros de consecuencias graves. Conocer el diagnóstico permite llevar a
cabo acciones para prevenir factores de riesgo (p. ej., de
tipo vascular, ahora que conocemos la importancia
de estos factores también en la enfermedad de Alzheimer) y evita la instauración de tratamientos inadecuados
o potencialmente peligrosos. Asimismo, el diagnóstico
precoz ofrece la oportunidad para el paciente, su familia
y el clínico de realizar una planificación detallada de los
cuidados que va a precisar el paciente, así como evitar
las situaciones arriesgadas. Además, el diagnóstico temprano permite la implicación del paciente en las decisiones a tomar, al facilitar un consentimiento informado,
un hecho cada vez más importante en la evolución de la
práctica clínica psiquiátrica en los últimos años.
Por otra parte, el diagnóstico precoz permite la educación de los familiares para afrontar la sobrecarga derivada de la atención al paciente con EA, especialmente relacionada con la presencia de trastornos psiquiátricos y
del comportamiento, presentes en el 90% de los casos,
y evitar los sentimientos de culpa o los mecanismos de
negación que frecuentemente afectan a la capacidad
de cuidar de los familiares.
Por último, otra de las ventajas importantes del diagnóstico precoz consiste en el ahorro de costes (fig. 1)21.
Al establecerse de forma temprana una terapia eficaz se
retrasa la progresión de la enfermedad hacia las fases
avanzadas, en las que el coste de la atención es más elevado, al disminuir la autonomía del paciente y producirse más fácilmente su institucionalización.
CONCEPTO DE DIAGNÓSTICO
PRECOZ EN LA ENFERMEDAD
DE ALZHEIMER
Es necesario precisar en este momento qué entendemos por “diagnóstico precoz” de la enfermedad de Alzheimer. Dado que en la actualidad existe una evidencia
suficiente de que el proceso patológico se inicia con una
Psiq Biol 2003;10(4):119-32
121
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Martín Carrasco M, et al. Diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer
7
Diagnóstico
tardío
6
5
4
3
2
0
1
Empeoramiento
2
3
4
5
6
7
8
9
3
4
5
6
7
8
9
7
6
Aumento de costes
1
5
4
3
Diagnóstico
precoz
2
1
Fig. 1. Modificación de
costes con el diagnóstico precoz. (Tomada de
Relkin N21.)
0
1
Estadio:
2
Leve
antelación de años sobre la aparición de los síntomas, el
verdadero “diagnóstico precoz” de la EA sería el que
permitiera diagnosticar la presencia del proceso patológico antes de que apareciese síntoma alguno de la enfermedad, ni siquiera la alteración de la memoria sin repercusión funcional que suele encuadrarse en la categoría
de “deterioro cognitivo leve” o entidades similares. Sin
embargo, este tipo de diagnóstico precoz “verdadero”
resulta inaplicable en el momento actual por dos razones
fundamentales. La primera de ellas es la falta de un
marcador biológico de la enfermedad lo suficientemente
específico y sensible, y la segunda la carencia de una
herramienta terapéutica preventiva que justifique la
realización de este tipo de diagnóstico, que debería basarse en el cribado sistemático de la población de riesgo (p. ej., de toda la población de edad superior a los
60 años, cuando el riesgo de padecer la enfermedad comienza a aumentar de forma significativa).
Por tanto, al hablar de diagnóstico precoz nos referiremos al diagnóstico clínico de la enfermedad que se realiza lo antes posible; es decir, cuando ya ha comenzado
la aparición de síntomas, aunque no se cumplan todavía
los criterios necesarios para el diagnóstico de síndrome
demencial. En este sentido, podríamos hablar también
de diagnóstico prodrómico con respecto al cuadro demencial, al considerar para el diagnóstico los primeros
síntomas del mismo, todavía compatibles con un funcionamiento normal. Por el contrario, entenderemos por
122
Psiq Biol 2003;10(4):119-32
Moderado
Avanzado
diagnóstico temprano de la EA el que se realiza cuando
ya se ha superado el nivel necesario para poder realizar
un diagnóstico formal de síndrome demencial con los
criterios diagnósticos más comúnmente empleados. Por
supuesto, y dado que las situaciones clínicas se suceden
sin solución de continuidad, estas distinciones tienen
para nuestra exposición un carácter más bien formal,
aunque en la práctica clínica pueden revestir más importancia; por ejemplo, a la hora de la decisión de tratar o
no tratar.
CUADROS DE TRASTORNO
COGNITIVO MENOR
Las dificultades para establecer un diagnóstico diferencial entre la demencia y el envejecimiento normal, y
la necesidad de establecer un diagnóstico precoz de síndrome demencial han dado lugar a que se establezcan,
de manera un tanto artificiosa, diferentes entidades asociadas a déficit de memoria, y cuya utilidad clínica no
está establecida con solidez22.
En 1962 se presentaron los términos “olvido de la vejez benigno y maligno”23, con los que se designaban
sendos estados de disfunción de la memoria en ancianos. El primero de ellos –olvido benigno de la vejez
(OBV)– ha tenido más fortuna y se ha empleado inter30
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Martín Carrasco M, et al. Diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer
mitentemente desde entonces. Se refiere a personas cuyo funcionamiento mnésico es menor en la edad avanzada, pero que no tienen otras dificultades. Se trataría de
una disminución funcional benigna que no se agrava y
no progresa hacia la demencia, aunque diferente a la
pérdida de memoria que ocurre con la edad. Sin embargo, la escasa definición operativa del concepto ha hecho
inviable su desarrollo.
Posteriormente, en 1986, un grupo de trabajo del
NIMH estadounidense introdujo el término “Deterioro
de la Memoria Asociado al Envejecimiento” (DMAE)
para designar una alteración de la memoria que supone
una pérdida de esta capacidad que, medida por tests psicométricos, se apartaría más de lo esperable de una desviación típica en adultos jóvenes sanos24. Por tanto, se
trata de medir el deterioro de la memoria sin determinar
a priori si ocurre en individuos sanos o no. El trastorno
aparecería en personas de más de 50 años con alteraciones preferentemente de la memoria a corto plazo y
ausencia de otro tipo de deterioro cognitivo y de enfermedades neurológicas, psiquiátricas o sistémicas que lo
produzcan. La crítica principal a este concepto ha sido a
su amplitud, ya que según las pruebas neuropsicológicas
que se empleen para aplicarlo podría llegar a comprender
a la mayoría de la población de edad superior a 65 años
sana. En un intento de superar este problema, años más
tarde, en 1989 otros autores25 propusieron la división del
DMAE en 2 categorías: el “deterioro de la memoria consistente con la edad” (DMCE), para los sujetos cuyo rendimiento se encuentra en el 75% o más de las pruebas de
memoria administradas, dentro de una desviación típica
con respecto al grupo de su misma edad, y el “olvido de
la vejez” (OV), aplicable a las personas con un rendimiento entre una y dos desviaciones típicas por debajo
de su grupo etario, al menos en el 50% de las pruebas.
Todavía han existido otros intentos de superar las limitaciones apreciadas en el DMAE. En 199426, la Asociación Internacional de Psicogeriatría (IPA) y la OMS
apoyaron un grupo de trabajo que elaboró el concepto
de “declive cognitivo asociado al envejecimiento”
(DCAE). Éste presenta varias diferencias con el DMAE.
En primer lugar, se elimina el criterio de edad límite a
partir de la cual puede realizarse el diagnóstico. El inicio del declinar cognitivo ha de ser gradual y estar presente durante al menos 6 meses. Pueden resultar afectadas cualquiera de las siguientes funciones: memoria y
aprendizaje, atención y concentración, pensamiento,
lenguaje y funciones visuoespaciales, con un déficit de
rendimiento superior en una desviación típica al de los
controles apareados por edad, sexo, raza y nivel educativo. Estos déficits no deben ser lo bastante intensos como para que se cumplan los criterios de demencia.
Por último, el concepto de “deterioro cognitivo leve”
(DCL)27 incluye a pacientes con las siguientes caracte33
Envejecimiento
nomal
EA
asintomática
Quejas cognitivas
subjetivas
Riesgo aumentado
de síndrome demencial
Deterioro
cognitivo
leve
Demencia
Fig. 2. El espectro del deterioro cognitivo en la enfermedad
de Alzheimer (EA). (Tomada de Martín Carrasco M30.)
rísticas: a) queja de pérdida de memoria; b) actividades
de la vida diaria normales; c) función cognitiva general
normal; d) trastorno de memoria superior al normal para
su edad, y e) ausencia de demencia. Este grupo de sujetos puede diferenciarse tanto de la población normal como de la demencia incipiente ya que, aunque su tasa de
evolución hacia una demencia es superior a la de la población normal (el 10-15 frente al 1-2% anual)28, se encuentran incluidos en él individuos que no desarrollan
un síndrome demencial. Actualmente, el DCL está siendo objeto de numerosos estudios29 y probablemente llegará a ser definido como una nueva entidad clínica, intermedia entre el funcionamiento cognitivo normal y el
síndrome demencial, al que a veces serviría como fase
prodrómica; por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer u otras demencias degenerativas (fig. 2)30.
Aunque se han propuesto diferentes mecanismos neurobiológicos para explicar el deterioro cognitivo asociado a la edad, entre los que se han implicado mecanismos
noradrenérgicos y colinérgicos, este tema de enorme interés se encuentra a la espera de una respuesta más
convincente. Para ello es necesario establecer definitivamente el patrón cognitivo del envejecimiento, mediante
una batería estandarizada de pruebas que lo especifique
y el seguimiento longitudinal de una población representativa de individuos. Tampoco está resuelta otra
cuestión clave, la que concierne a la identificación de
los sujetos con este tipo de trastornos que posteriormente se transformarán en demencia, y el momento en el
que se debe iniciar un tratamiento, ahora que disponemos de terapias eficaces como los fármacos anticolinesterásicos o glutamatérgicos. Otra respuesta a estas cuestiones, posible si se identifican los marcadores biológicos de las distintas enfermedades demenciantes, pasa
por una modificación del concepto actual de demencia,
disminuyendo el umbral de deterioro necesario para su
diagnóstico31.
Psiq Biol 2003;10(4):119-32
123
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Martín Carrasco M, et al. Diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer
ESTRATEGIAS PARA EL
DIAGNÓSTICO PRECOZ DE LA
ENFERMEDAD
DE ALZHEIMER
Las estrategias para realizar un diagnóstico precoz de
la EA pueden agruparse en 4 categorías: a) búsqueda
de síntomas cognitivos específicos y precoces, generalmente a través de pruebas neuropsicológicas; b) detección de alteraciones psicopatológicas precoces;
c) técnicas de neuroimagen; d) marcadores bioquímicos
en el líquido cefalorraquídeo o periféricos, y e) pruebas
genéticas. Los procedimientos de diagnóstico deben mejorarse, de manera que pueda identificarse la EA en una
fase previa a la demencia (sensibilidad) y diferenciarse
de otras causas de deterioro cognitivo (especificidad).
En general, puede decirse que los primeros 2 tipos de
procedimientos tienden a ser más sensibles y los siguientes más específicos.
Pruebas neuropsicológicas
El estudio neuropsicológico contribuye en gran medida al diagnóstico precoz de la EA; de hecho, la evaluación neuropsicológica puede demostrar la presencia de
déficit cognitivos años antes de la aparición del síndrome demencial. Por otra parte, las pruebas neuropsicológicas tienen un coste bajo, son bien toleradas por el
paciente y carecen de efectos adversos32. Los déficit
cognitivos descritos como posibles predictores de la EA
y detectables entre 1-3 años antes de que pueda realizarse un diagnóstico de síndrome demencial con la memoria episódica, la fluencia verbal, la capacidad de razonamiento abstracto y la capacidad nominativa33. Sin embargo, no existe un acuerdo suficiente acerca de los
instrumentos y la metodología de evaluación a aplicar
para detectar estos déficit. Asimismo, tampoco existe un
patrón típico de déficit cognitivo de la EA en la fase
prodrómica del síndrome demencial, con lo que las probabilidades de confusión con otras causas de deterioro
cognitivo son altas. En el momento actual, la mayoría
de las pruebas diagnósticas muestran una buena sensibilidad y especificidad en las fases moderadas de la enfermedad, pero no en las fases iniciales34.
Snowdon et al35 han demostrado que la baja capacidad lingüística, medida incluso en épocas tempranas
de la vida, puede ser un factor predictivo de deterioro
cognitivo y EA en edades avanzadas. Estos autores evaluaron 2 parámetros de capacidad lingüística (densidad
ideatoria y complejidad gramatical) en los textos autobiográficos de religiosas escritos cuando contaban aproximadamente con 22 años de edad. Las mismas perso124
Psiq Biol 2003;10(4):119-32
nas fueron valoradas cognitivamente 58 años más tarde,
y a su muerte se procedió al estudio neuropatológico. Se
encontró una asociación entre la presencia de baja capacidad ideatoria y complejidad gramatical en la juventud
y una puntuación baja en las pruebas cognitivas en la
vejez. Además, el estudio histopatológico realizado en
las 14 religiosas fallecidas confirmó la presencia de EA
en todas las que presentaban baja densidad ideatoria en
su juventud, así como su ausencia en las que tenían alta
densidad ideatoria.
También existen numerosos datos sobre el deterioro
selectivo de la memoria episódica, especialmente de tipo verbal, como factor predictivo del desarrollo de EA,
basados en trabajos realizados sobre portadores asintomáticos de genes causantes de la EA, estudios epidemiológicos sobre casos incidentes, y estudios longitudinales de pacientes con DCL36. Otros autores llegan a
afirmar que los problemas en el aprendizaje y la memoria episódica constituyen la mayoría de las veces la
primera manifestación de la EA37, mientras que la afectación de la memoria semántica sería generalmente un
hallazgo más tardío. Por tanto, las pruebas neuropsicológicas más sensibles para la detección precoz de la EA
son las que incluyen tests que valoran la memoria episódica, como el Memory Impairment Screen (MIS)38, el
CANTAB39 o el FCSRT40,41, mientras que otros instrumentos más amplios, como el CAMCOG (incluido en el
CAMDEX)42,43, o el SISCO (incluido en el SIDAM)44
son útiles sobre todo para el diagnóstico temprano de la
demencia y para la monitorización de su evolución.
El deterioro selectivo de la memoria episódica en la
fase prodrómica de la EA parece estar relacionado con
un deterioro en la capacidad para la adquisición o consolidación de la información nueva en memoria permanente, probablemente por lesiones en el lóbulo temporal
medial o en circuitos específicos prefrontales-temporales, en especial en el hemisferio derecho45. Estas lesiones, especialmente la disfunción frontal46, también
pueden condicionar la alteración, más sutil, pero con
frecuencia apreciada en la clínica, de la capacidad de introspección. Por lo general, los sujetos afectados
de EA en fases iniciales de demencia son conscientes de
la existencia de déficit cognitivos, pero no de su importancia ni de la repercusión que tienen en las actividades
de la vida diaria47. El déficit en la conciencia del déficit
podría estar mediado, al menos en parte, por la presencia de síntomas depresivos48, y es relativamente independiente de la intensidad de otros déficit49. En este
sentido, existen varios trabajos que demuestra la importancia de la afectación de la autoconciencia en las fases
iniciales del síndrome demencial de la EA50-52, y sería
deseable la realización de estudios similares en sujetos
con DCL.
La progresión típica de los síntomas en la EA (fase
34
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Martín Carrasco M, et al. Diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer
100
Frecuencia (% de pacientes)
Agitación
Fig. 3. Historia natural de
los síntomas psiquiátricos en
la enfermedad de Alzheimer.
(Tomada de Jost BC y
Grossberg GT55.)
80
60
Irritabilidad
Vagabundeo
Agresividad
Abandono
social
40
Ansiedad
Paranoia
Cambios
de humor
Alucinaciones
Inaceptabilidad social
20
Ideación
suicida
Delirios
Acusaciones
Conducta sexual inapropiada
0
–40
–30
prodrómica del síndrome demencial caracterizada por
pérdida de memoria y afectación sucesiva de procesos
atencionales y ejecutivos, memoria semántica, praxis y
capacidades visuoperceptivas) puede presentarse hasta
en el 90% de los casos53, lo que refleja la consistencia
del modelo de progresión anatómica ya comentado. Sin
embargo, también existen evidencias de que en una
proporción significativa de casos aparece una presentación atípica, en general bajo la forma de un síndrome
focal lentamente progresivo, como disfunción visual
progresiva, afectación biparietal o afasia progresiva
fluente o no fluente, que posteriormente se generaliza a
un cuadro de deterioro más generalizado con afectación
de la memoria54.
Alteraciones psicopatológicas y funcionales
Existen numerosas evidencias de que en la EA pueden
aparecer diversas alteraciones psicopatológicas que preceden en varios años al momento en que puede realizarse un diagnóstico clínico de la enfermedad. Un trabajo
clásico de Jost y Grossberg55 (fig. 3) estudió la evolución de los síntomas psiquiátricos en una muestra de
100 pacientes diagnosticados de EA con confirmación
anatomopatológica. El 72% de los pacientes habían experimentado síntomas de la esfera afectiva (depresión,
inestabilidad emocional, aislamiento social, ideación autolítica) más de 2 años antes del diagnóstico (26,4 meses
como media). En cambio, la presencia de síntomas como alucinaciones, ideas delirantes o conducta acusatoria
(45% de los pacientes) coincidía temporalmente con el
diagnóstico, y probablemente actuaban como factores
que lo promovían. Otros síntomas como irritabilidad,
agitación y agresión, presentes en el 81% de los pacien35
Ritmo
diurno
Depresión
–20
–10
0
10
20
30
Meses antes/después del diagnóstico
tes, aparecían como media 10 meses tras el diagnóstico.
Hay un buen número de estudios que aportan conclusiones similares56-58, lo que sugiere que la presencia de
síntomas depresivos, especialmente de los relacionados
con la falta de motivación (como pérdida de interés,
anergia o dificultades de concentración), puede formar
parte de la fase predemencial de la enfermedad de Alzheimer (fig. 4)59. La presencia de apatía y ansiedad también es frecuente en la fase prodrómica de la EA60. Finalmente, también es posible encontrar síntomas de tipo
psicótico, especialmente ideas delirantes, en la fase prodrómica de la EA. Aunque este hallazgo no es tan frecuente como el de síntomas depresivos, hay que destacar su alto grado de especificidad en cuanto a la presencia de factores de tipo orgánico cerebral, por lo que su
presencia nunca será considerada como un síntoma banal, aunque no sea merecedor de tratamiento61,62.
En el entorno hospitalario, el mejor marcador de la
presencia de deterioro cognitivo, incluso en fase prodrómica de EA, es la aparición de un cuadro de delirio.
La edad avanzada y la presencia de deterioro cognitivo
previo son dos factores de riesgo importantes para el
delirio, probablemente por su efecto negativo convergente sobre la reserva cognitiva cerebral63. Wahlund y
Björlin64 encontraron que el 70% de 169 sujetos con
delirio valorados en una unidad específica presentaban
un deterioro cognitivo subyacente, ya fuera demencia
(40%) o DCL (30%). Otro trabajo65 encontró que los
sujetos ancianos sin demencia que presentaban un delirio durante su ingreso en un centro hospitalario presentaban una incidencia de demencia del 18% anual en los
3 años siguientes al alta, mientras que los sujetos ingresados sin delirio ni demencia presentaban una incidencia
del 6%.
Otras manifestaciones de la EA en fase predemencial
Psiq Biol 2003;10(4):119-32
125
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Martín Carrasco M, et al. Diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer
% NPI > 1
45
EA
40
DCL
35
30
25
20
15
10
5
son alteraciones sutiles en el funcionamiento social (p.
ej., tendencia al aislamiento, errores o comportamientos
ligeramente inapropiados), que generalmente son puestas al descubierto por los familiares o personas cercanas
al paciente. Recientemente se han desarrollado instrumentos que pueden detectar estos cambios sutiles, además de las anomalías en el funcionamiento social y laboral que son típicas de las fases más avanzadas de la
EA66. Las observaciones de los familiares acerca del déficit en el funcionamiento habitual son más sensibles
que las del propio sujeto a la hora de predecir el desarrollo de una demencia en pacientes con DCL, especialmente si existen discrepancias entre ambas67.
Neuroimagen estructural
Las técnicas de tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética cerebral (RM) se emplean de forma
rutinaria en el proceso de diagnóstico de la EA. Sin embargo, a causa de su baja especificidad y sensibilidad se
utilizan sobre todo para descartar otras causas de demencia, como hidrocefalia a presión normal, demencia
vascular o masas intracraneales. En el momento actual
no existen razones que avalen el empleo de la TC sobre
la RM, salvo contraindicación de la RM o razones de
coste o disponibilidad. El proceso neurodegenerativo en
la EA conduce, en un determinado momento evolutivo,
a la aparición de atrofia cerebral, que es más marcada en
el hipocampo y las áreas temporales y parietales, y que
puede ser fácilmente detectada con RM, tanto mediante
inspección visual directa como por planimetría o volumetría68. Como grupo, los pacientes con demencia en la
126
Psiq Biol 2003;10(4):119-32
AM
A
ón
ci
iva
m
ot
si
D
es
re
ita
bi
vi
lid
da
d
ad
ía
at
Ap
Irr
An
si
ed
ad
ón
si
re
ep
D
Ag
Al
uc
in
ac
el
io
iri
ne
os
s
0
D
Fig. 4. Síntomas psiquiátricos en
la enfermedad de Alzheimer (EA)
inicial y en el deterioro cognitivo
leve (DCL). NPI: inventario neuropsiquiátrico. (Tomada de Mega
M, et al56.)
EA muestran un mayor grado de atrofia temporal que
los controles sanos de igual edad69. Sin embargo, dado
que existe una amplia variación en el tamaño cerebral de
la población anciana y que la atrofia temporal puede encontrarse en otras enfermedades cerebrales70, el hallazgo de atrofia temporal o cerebral ofrece escasa información diagnóstica con respecto a la EA en un paciente
concreto71. La atrofia del hipocampo es también más
pronunciada en pacientes con DCL que posteriormente
desarrollan EA que en sujetos cognitivamente intactos
de igual edad, pero, de nuevo, existe un gran solapamiento que limita el valor diagnóstico de la prueba en la
clínica72. El ritmo de atrofia discrimina mucho mejor
entre envejecimiento normal, DCL y demencia en la enfermedad de Alzheimer73-75, aunque requiere la repetición de la exploración, lo que puede ser poco práctico,
dado el elevado coste de la técnica y la restricción para
su uso en la investigación.
Neuroimagen funcional
Los cambios estructurales aparecen en una fase relativamente avanzada de la EA, de ahí su valor relativo en
el diagnóstico precoz de la enfermedad. La disminución
de la actividad metabólica cerebral y del flujo sanguíneo, como consecuencia de la disfunción y/o muerte
neuronal, son alteraciones mucho más precoces. Por
ello, la neuroimagen funcional en sus distintas modalidades (tomografía por emisión de positrones [PET],
tomografía por emisión de fotón único [SPECT] y resonancia magnética funcional) parece mucho más prometedora para el diagnóstico de la EA en fase prodrómica.
35
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Martín Carrasco M, et al. Diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer
Además, estas pruebas también son útiles a la hora de
realizar el diagnóstico diferencial entre la EA y otras enfermedades que cursan con síndrome demencial, como
la demencia vascular, la demencia frontotemporal o la
demencia con cuerpos de Lewy.
Tanto la PET como la SPECT, esta última con menor
sensibilidad, pueden mostrar in vivo la patotopografía de
la enfermedad de Alzheimer. En la EA en fase moderada o avanzada de demencia se aprecia un patrón típico
de hipometabolismo o hipoperfusión temporoparietal bilateral, lo que permite diferenciarla tanto de los sujetos
sanos como de los afectados por otras enfermedades cerebrales76,77. El problema surge cuando se trata de examinar a sujetos en fase inicial de demencia o de DCL,
dado que en estos casos el patrón típico sólo aparece en
dos tercios o menos de los casos78.
McMahon79 ha examinado recientemente la relación
coste-efectividad de la SPECT, dadas las terapias actualmente disponibles, con un resultado desfavorable
para la prueba. Asimismo, otro estudio longitudinal a
3 años sobre 36 pacientes con DCL encontró que la
SPECT no demostraba una correlación significativa entre la presencia de anomalías en la evaluación basal y la
presencia posterior de deterioro cognitivo80. Otros trabajos han ofrecido resultados más esperanzadores empleando técnicas de análisis automatizadas81,82 pero, en
conjunto, la evidencia actual no apoya el empleo de la
SPECT en el diagnóstico precoz de la EA.
La PET muestra imágenes similares a la SPECT en la
EA, pero con mejor sensibilidad y especificidad. Las imágenes típicas de déficit en el metabolismo temporoparietal permiten diferenciar a los sujetos afectados tanto de
los controles sanos de igual edad como de pacientes con
otras formas de demencia, y la magnitud de los déficit se
correlaciona bien con el grado de deterioro cognitivo.
Distintos trabajos han demostrado que la PET con el empleo como marcador de 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG)
posee valor diagnóstico incluso en pacientes con EA y
demencia leve o muy leve, aunque la sensibilidad y especificidad son mayores en casos con demencia moderada o
avanzada. En un estudio83 con 129 pacientes con deterioro cognitivo, la sensibilidad global para detectar pacientes
con EA probable fue del 94%. En pacientes con demencia
leve, la sensibilidad era del 87%, mientras que si el cuadro estaba más avanzado llegaba hasta el 96%. En otro
estudio con 23 pacientes con DCL, 8 pacientes desarrollaron un síndrome demencial típico de la EA al cabo de 3,3
años. Estos pacientes mostraban los déficit característicos
de la EA, aunque de menor intensidad que en pacientes
con síndrome demencial 84. Es típico que los pacientes con EA en fase muy inicial muestren en la PET un
área de hipometabolismo circunscrita al área cingulada
posterior, lo que puede reflejar una desaferentización funcional causada por una degeneración neuronal primaria
37
en zonas del lóbulo temporal mediobasal85.
Quizá, la evidencia más importante hasta el momento del valor pronóstico de la PET con FDG proviene de
un estudio multicéntrico realizado en 8 instituciones
universitarias86 sobre 284 pacientes valorados por presentar deterioro cognitivo, de los que se disponía de
estudio anatomopatológico en 138 casos. El estudio
con PET mostró una sensibilidad de 94% y una especificidad del 73%, que se mantenía tanto al analizar por
separado los casos en los que disponía de confirmación
patológica como al considerar a los pacientes cuyo
grado de deterioro no permitía realizar un diagnóstico
de demencia en el momento del estudio inicial. Pero no
todos los estudios han mostrado este tipo de resultados.
En una muestra de 36 pacientes con DCL seguida a lo
largo de 3 años87, menos del 40% de los casos mostraron un patrón metabólico típico (déficit bilateral temporoparietal) o sugestivo (déficit cingulado posterior)
de EA en la exploración basal. Sin embargo, en el
80% de los pacientes, la presencia de estos hallazgos
se asoció con una progresión hacia síndrome demencial de tipo EA al cabo de un año. Por el contrario, los
pacientes que mostraron un patrón metabólico normal
no progresaron a demencia. En conjunto, pese a que
los pacientes con DCL como grupo muestran déficit
metabólicos en la PET con FDG que los diferencian de
los controles sanos, la prueba no tiene el suficiente poder diagnóstico como para ser recomendada en el estudio clínico habitual88.
Recientemente, se ha desarrollado una técnica que
emplea la PET con un marcador diferente, (2-(1-{6[18F*fluoroetil) (metil)amino]-2naftil} etilideno) malononitrilo o [18F]FDDNP, que puede poseer la propiedad
de detectar la presencia in vivo de placas neuríticas con
betaamiloide y ONF, ya que las áreas cerebrales afectadas por los marcadores anatomopatológicos característicos de la EA retienen el marcador más tiempo que la zonas libres de enfermedad. De confirmarse los hallazgos
iniciales89, puede tratarse de un descubrimiento relevante para el diagnóstico prodrómico de la enfermedad de
Alzheimer.
La resonancia magnética funcional también es capaz
de identificar la actividad cerebral regional midiendo los
cambios locales de concentraciones de desoxihemoglobina en respuesta a diversos estímulos. Recientemente
se han llevado a cabo diversos estudios en pacientes con
EA90 que han puesto de manifiesto una disminución de
la intensidad o extensión de la respuesta de activación
en las regiones temporales y frontales ante pruebas cognitivas en pacientes con EA comparados con controles
sanos. En cambio, los estudios con pacientes con factores de riesgo para EA han mostrado resultados aparentemente contradictorios, con patrones de hiperactivación o
hipoactivación que todavía no se han logrado interprePsiq Biol 2003;10(4):119-32
127
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Martín Carrasco M, et al. Diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer
TABLA 2. Marcadores bioquímicos en la enfermedad de Alzheimer
Lesiones estructurales
Estrés oxidativo
Inflamación
Otros
Marcador bioquímico
Proceso patológico
Fluido de medición
Aß total
Aß40
Aß42
Tau total
Tau fosforilado
Isoprostanos
8-hidrodesoxiguanina
4-hidroxinonenal
Interleucinas
TNF-α
GM-CSF
TGF-β
GFAP
24S-hidroxicolesterol
NTP
PPA plaquetario
Depositado en placas neuríticas
Más importante en depósitos amiloides vasculares
Depositado en placas neuríticas, ↑ en EA precoz
ONF, liberado tras daño neuronal
Componente principal de los FHA
Producto de oxidación, ↑ en EA
Resultado de baño en ADN; ↑ en EA
Marcador de daño oxidativo
Citocinas proinflamatorias en cerebro en EA
Citocina proinflamatoria
Citocina relevante para la activación microglial
Funciones múltiples en proceseos inflamatorios
Marcador de astrocitosis
Marcador de procesos neurodegenerativos, ↑ en EA
Asociada con ONF
Desconocido
LCR, P
LCR, P
LCR, P
LCR
LCR
LCR, P, O
O
O
LCR, P
LCR
LCR, P
LCR, P
LCR, P
LCR, P
LCR, O
P
Aß: betaamiloide; EA: enfermedad de Alzheimer; FHA: filamentos helicoidales apareados; GFAP: glial fibrilary acidic protein; GM-CSF: granulocyte-macrophage colony stimulating factor; NTP: neuronal thread factor; O: orina; ONF: ovillos neurofibrilares; P: plasma; PPA: proteína precursora del amiloide; TGF-β: transforming growth factor; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa; LCR: líquido cefalorraquídeo. (Tomada de Ho y Galasgo98.)
tar. Por ejemplo, este fenómeno puede deberse al reducido número de pacientes estudiados o a la heterogeneidad de la muestra. Por tanto, es necesario mejorar los
estudios con esta técnica, teóricamente muy prometedora, para establecer su papel en el diagnóstico precoz de
la EA91-93. Otra técnica prometedora es la espectroscopia por resonancia magnética de protones (ERM), que
permite medir la concentración de compuestos bioquímicos en el cerebro in vivo94. Por ejemplo, pueden
emplearse como sustancias diana moléculas como el Nacetil-aspartato (NAA), un marcador neuronal, o el mioinositol (MI), un marcador del metabolismo del fósforo95.
Los hallazgos típicos en la EA en fase demencial, incluso en estadio muy leve, consisten en una disminución de
la primera y un aumento de la segunda sustancia, lo que
se atribuye, respectivamente, a la pérdida neuronal y a la
rotura de membranas. Este patrón bioquímico, sobre todo el aumento de MI, está presente ya en la fase de deterioro cognitivo leve96. Aunque no es específico de la EA,
su sensibilidad lo hace interesante como método a combinar con otras pruebas97 como, por ejemplo, la volumetría hipocampal.
Marcadores bioquímicos
Dada la complejidad fisiopatológica de la EA, se han
realizado estudios sobre una gran variedad de sustancias
(tabla 2)98, tanto relacionadas con alteraciones estructurales cerebrales específicas de la enfermedad como con
procesos inflamatorios, estrés oxidativo, o la homeostasis del colesterol99. Dado que la EA es una enfermedad
exclusivamente cerebral, es lógico que la mayoría de los
128
Psiq Biol 2003;10(4):119-32
estudios se hayan realizado en líquido cefalorraquídeo
(LCR), aunque también se han realizado trabajos en
plasma y orina, dado que desde el cerebro existe un
cierto intercambio con estos medios, que son mucho
más accesibles.
En LCR, los marcadores más estudiados son la proteína tau, integrante de los ONF, y el péptido betaamiloide (Aβ), constituyente de las placas neuríticas, especialmente en su forma amiloidogénica Aβ42. La tau se
libera al espacio extracelular a partir de las neuronas en
proceso de degeneración y aparece en el LCR. En la
EA hay una sobreproducción de Aβ42, pero al depositarse en el parénquima cerebral hay una disminución en
LCR. Se dispone de un buen número de trabajos que
han demostrado consistentemente la presencia de valores elevados de tau y disminuidos de Aβ42 en el LCR
de pacientes con EA, comparados con controles sanos
de la misma edad98. La sensibilidad diagnóstica de la
combinación de ambos parámetros es muy alta, pero
existen problemas en cuanto a la especificidad. El aumento de tau en LCR aparece también en otras enfermedades neurodegenerativas, como la demencia frontotemporal o la parálisis supranuclear progresiva, o en la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Aunque la presencia
de proteína tau hiperfosforilada puede ser más específica de la EA, no existe actualmente una evidencia clara
de que la medición de tau fosforilado proporcione una
ventaja significativa sobre la de la tau total. Por otra
parte, la disminución de Aβ en LCR tampoco es específica de la EA, ya que puede aparecer también en la demencia vascular y en otras enfermedades, como la encefalitis o la esclerosis múltiple. Sin embargo, puede
ser de ayuda para el diagnóstico diferencial entre la de38
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Martín Carrasco M, et al. Diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer
mencia frontotemporal y la EA, ya que en la primera
los valores de Aβ son, por lo general, normales. Un estudio que empleó una técnica de regresión logística para establecer un punto de corte entre la EA y controles
sanos encontró una buena especificidad y sensibilidad
para la asociación de las 2 pruebas 100. Otro estudio
prospectivo que empleó esta línea de regresión encontró una sensibilidad del 94% para EA probable, del
88% para EA posible y del 75% para DCL, y añadiendo
la presencia del alelo ApoE ε4 la sensibilidad alcanzaba
el 99% para EA probable, el 100% para EA posible y el
75% para DCL101. Un trabajo prospectivo sobre 36 pacientes con DCL encontró que la mitad presentaba el
patrón característico de tau alta y Aβ42 baja; al cabo de
18 meses, dos tercios de este grupo había desarrollado
el síndrome demencial de la EA y un tercio aparecía
con deterioro, pero sin progresar a demencia. Por el
contrario, la mayoría de los sujetos con un patrón normal mantenían el mismo nivel cognitivo al cabo de dicho período 87. En conjunto, puede afirmarse que la
combinación de estos marcadores mejora la precisión
diagnóstica en la EA y que puede tener un valor predictivo sobre la evolución del DCL. En cuanto a estudios
sobre marcadores en plasma, las concentraciones de
24S-hidroxicolesterol y anticuerpos anti-GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) pueden ser los parámetros más específicos y prometedores;
el primero puede ser un marcador precoz y el segundo
tardío99.
Pruebas genéticas
Las mutaciones de los cromosomas 1, 14 y 21 constituyen menos del 1% de todos los casos de EA. Si se demuestra su presencia en un paciente con demencia, se puede realizar el diagnóstico definitivo de EA in vivo. Una
vez demostrada su presencia en un sujeto afectado de
demencia, puede realizarse su determinación en parientes
asintomáticos, pero siguiendo los protocolos al uso en
cuanto a consejo genético. La presencia del alelo ε4 de la
Apolipoproteína E es el factor de riesgo mejor establecido
para el desarrollo de la EA, pero no descarta otras causas
de demencia ni predice su aparición con la exactitud deseable, por lo que no puede emplearse como herramienta de
diagnóstico. Su utilización como tal se encuentra en la actualidad contraindicada por las principales guías clínicas
sobre la enfermedad102. Como grupo, los pacientes con
DCL presentan una mayor frecuencia de alelo ε4 que los
controles sanos87, y su presencia se asocia a una mayor
probabilidad de progresión a demencia de tipo Alzheimer103. Como ya se ha comentado, su determinación junto
con otros marcadores puede mejorar la capacidad diagnóstica del conjunto de pruebas, pero no debe emplearse de
39
forma aislada.
CONCLUSIONES
Existe un acuerdo generalizado acerca de las ventajas
que proporciona la realización del diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer de la forma más temprana posible. En el momento actual, aplicando los criterios de
diagnóstico y las guías clínicas existentes puede realizarse el diagnóstico de la EA en fase demencial con una
gran sensibilidad y especificidad, especialmente si el
diagnóstico lo realiza un clínico bien adiestrado. Por
tanto, el problema del diagnóstico de la EA en fase demencial radica más en la adecuada formación y motivación de los médicos implicados en la atención de las demencias, fuera de los entornos superespecializados (p.
ej., clínicas de memoria). Por ello, en este momento el
reto se plantea sobre todo en el diagnóstico de la EA en
fase anterior al desarrollo del síndrome demencial, y dado que en esta fase existe un extraordinario solapamiento con el envejecimiento normal y con formas de deterioro cognitivo que no van a progresar a demencia, el
problema radica sobre todo en el descubrimiento de un
marcador biológico de la EA. En los últimos años se ha
realizado un progreso significativo en el desarrollo de
este tipo de marcadores, aunque en el momento actual
no existe suficiente evidencia de tipo I como para que
ninguno de ellos pueda ser recomendado para su uso clínico habitual, como puso de relieve recientemente la
Academia Americana de Neurología104. Hasta el momento, los métodos más prometedores son la determinación de tau y Aβ en LCR, combinándolos con técnicas
de neuroimagen, especialmente funcionales como la
PET, y con la determinación de ApoE4. Es posible que
en un futuro próximo, con el desarrollo de tratamientos
más específicos para la EA que bloqueen o reviertan la
cascada patológica en una fase más temprana, los marcadores biológicos puedan incorporarse a la medición de
resultados terapéuticos y comience realmente su etapa
de utilización clínica.
BIBLIOGRAFÍA
1. Khachaturian ZS. Diagnosis of Alzheimer's disease. Arch
Neurol 1985;42:1097-105.
2. Carr DB, Goate A, Phil D, Morris JC. Current concepts in the
pathogenesis of Alzheimer's disease. Am J Med 1997;
103:S3-10.
3. Edland SD, Rocca WA, Petersen RC, Cha RH, Kokmen E.
Dementia and Alzheimer disease incidence rates do not vary
by sex in Rochester, Minn. Arch Neurol 2002;59:1589-93.
4. DeKosky ST, Orgogozo JM. Alzheimer disease: diagnosis,
costs, and dimensions of treatment. Alzheimer Dis Assoc Disord 2001;15(Suppl 1):S3-7.
5. Braak H, Braak E. Evolution of the neuropathology of AlzPsiq Biol 2003;10(4):119-32
129
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Martín Carrasco M, et al. Diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer
heimer's disease. Acta Neurol Scand Suppl 1996;165:3-12.
6. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG,
Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999;56:303-8.
7. Linn RT, Wolf PA, Bachman DL, Knoefel JE, Cobb JL, Belanger AJ, et al. The "preclinical" phase of probable Alzheimer's disease. A 13-year prospective study of the Framingham cohort. Arch Neurol 1995;52:485-90.
8. APA. DSM-IV Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales. Madrid: Masson, 1995.
9. APA. Diagnostic and statistical manual of mental disorders.
4th ed. Text revision (DSM-IV-TR). Washington: American
Psychiatric Association, 2000.
10. OMS. CIE-10. Trastornos mentales y del comportamiento.
Madrid: Meditor, 1992.
11. McKhann C, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price
D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease:
report of the NINCDS ADRDA Work Group under the
auspices of Department of Health and Human Services
Task Force on Alzheimer's disease. Neurology 1984;
34:939-44.
12. Larson EB, Edwards JK, O'Meara E, Nochlin D, Sumi SM.
Neuropathologic diagnostic outcomes from a cohort of outpatients with suspected dementia. J Gerontol A Biol Sci Med
Sci 1996;51:M313-8.
13. Rasmusson DX, Brandt J, Steele C, Hedreen JC, Troncoso
JC, Folstein F. Accuracy of clinical diagnosis of Alzheimer
disease and clinical features of patients with non-Alzheimer
disease neuropathology. Alzheimer Dis Assoc Disord 1996;
10:180-8.
14. Bowler JV, Muñoz DG, Merskey H, Hachinski V. Fallacies
in the pathological confirmation of the diagnosis of Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:18-24.
15. Nagy Z, Esiri MM, Hindley NJ, Joachim C, Morris JH, King
EM, et al. Accuracy of clinical operational diagnostic criteria
for Alzheimer's disease in relation to different pathological
diagnostic protocols. Dement Geriatr Cogn Disord 1998;
9:219-26.
16. Pearl GS. Diagnosis of Alzheimer's disease in a community
hospital-based brain bank program. South Med J 1997;
90:720-2.
17. Olafsdottir M, Skoog I, Marcusson J. Detection of dementia
in primary care: the Linkoping study. Dement Geriatr Cogn
Disord 2000;11:223-9.
18. Valcour VG, Masaki KH, Curb JD, Blanchette PL. The detection of dementia in the primary care setting. Arch Intern
Med 2000;160:2964-8.
19. Grundman M, Sencakova D, Jack CR Jr, Petersen RC, Kim
HT, Schultz A, et al. Brain MRI hippocampal volume and
prediction of clinical status in a mild cognitive impairment
trial. J Mol Neurosci 2002;19:23-7.
20. Johnson SA, Simmon VF. Randomized, double-blind, placebo-controlled international clinical trial of the Ampakine
CX516 in elderly participants with mild cognitive impairment: a progress report. J Mol Neurosci 2002;19:197-200.
21. Relkin N. Screening and early diagnosis of dementia. Am J
Manag Care 2000;6(22 Suppl):S1111-8; discussion S1119-24.
22. McLoughlin DM, Levy R. The differential diagnosis of dementia. Acta Neurol Scand 1996;165:92-100.
23. Kral VA. Senescent forgetfulness: benign and malignant. J
Can Med Assoc 1962;86:257-60.
24. Crook T, Bartus RT, Ferris SH, Whitehouse P, Cohen GD,
Gershon S. Age-associated memory impairment: proposed
diagnostic criteria and measures of clinical change. Report
of a National Institute of Mental Health Work Group. Dev
Neuropsychol 1986;2:261-76.
25. Blackford RC LRA. Criteria for diagnosis age associated memory impairment: proposed improvements from the field.
Dev Neuropsychol 1989;5:295-30.
26. Levy R. Aging-associated cognitive decline. Int Psychogeriatrics 1994;61:63-8.
27. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG,
130
Psiq Biol 2003;10(4):119-32
Kokmen E. Mild cognitive impairment. Clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999;56:303-8.
28. Burns A, Zaudig M. Mild cognitive impairment in older people. Lancet 2002;360:1963-5.
29. Galluzzi S, Cimaschi L, Ferrucci L, Frisoni GB. Mild cognitive impairment: clinical features and review of screening
instruments. Aging (Milano) 2001;13:183-202.
30. Martín Carrasco M. Clínica de la enfermedad de Alzheimer.
Actas Esp Psiquiatr 1999;27(Supl 1):21-33.
31. Sramek JJ VA, Cutler NR. Mild cognitive impairment: emerging therapeutics. Ann Pharmacother 2000;34:1179-88.
32. Fowler KS, Saling MM, Conway EL, Semple JM, Louis WJ.
Computerized neuropsychological tests in the early detection
of dementia: prospective findings. J Int Neuropsychol Soc
1997;3:139-46.
33. Caltagirone C, Perri R, Carlesimo GA, Fadda L. Early detection and diagnosis of dementia. Arch Gerontol Geriatr 2001;
33(Suppl 1):67-75.
34. Boller F, Barba GD. Neuropsychological tests in Alzheimer's
disease. Aging (Milano) 2001;13:210-20.
35. Snowdon D, Kemper S, Mortimer J, Greiner LH, Wekstein
DR, Markesberg WR. Linguistic ability in early-life and
cognitive function and Alzzheimer's disease in late-life. Findings from the Nun Study. JAMA 1996; 275:528-32.
36. Almkvist O, Winblad B. Early diagnosis of Alzheimer dementia based on clinical and biological factors. Eur Arch
Psychiatry Clin Neurosci 1999;249(Suppl 3):3-9.
37. Small BJ, Mobly JL, Laukka EJ, Jones S, Backman L. Cognitive deficits in preclinical Alzheimer's disease. Acta Neurol Scand Suppl 2003;179:29-33.
38. Buschke H, Kuslansky G, Katz M, Stewart WF, Sliwinski
MJ, Eckholdt HM, et al. Screening for dementia with the
memory impairment screen. Neurology 1999;52:231-8.
39. Robbins TW, James M, Owen AM, Sahakian BJ, McInnes L.
Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery
(CANTAB): a factor analytic study of a large sample of normal elderly volunteers. Dementia 1994;5:266-81.
40. Grober E, Merling A, Heimlich T, Lipton RB. Free and cued
selective reminding and selective reminding in the elderly. J
Clin Exp Neuropsychol 1997;19:643-54.
41. Grober E, Lipton RB, Hall C, Crystal H. Memory impairment on free and cued selective reminding predicts dementia. Neurology 2000;54:827-32.
42. Roth M, Huppert FA, Tym E, Mountjoy CQ. (CAMDEX).
The Cambridge examination for mental disorders of the elderly. Cambridge: Cambridge University Press, 1988.
43. Lozano Gallego M, Llinas Regla J, López-Pousa S, Vilalta
Franch J. CAMDEX-R in the clinical evaluation of dementias. Actas Esp Psiquiatr 2000;28:125-9.
44. Zaudig M, Mittelhammer J, Hiller W, Pauls A, Thora C, Moriñigo A, et al. SIDAM -a structured interview for the diagnosis of dementia of the Alzheimer type, multi-infarct dementia and dementias of other aetiology according to ICD10 and DSM-III-R. Psychol Med 1991;21:225-36.
45. Petersen RC. Mild cognitive impairment: transition from
aging to Alzheimer's Disease. En: Iqbal K, Sisodia SS, Winblad B, editors. Alzheimer's disease: advances in etiology,
pathogenesis and therapeutics. Nueva York: Wiley & Sons
Ltd., 2001; p. 2001.
46. Michon A, Deweer B, Pillon B, Agid Y, Dubois B. Relation
of anosognosia to frontal lobe dysfunction in Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:805-9.
47. Ott BR, Lafleche G, Whelihan WM, Buongiorno GW, Albert
MS. Impaired awareness of deficits in Alzheimer disease.
Alzheimer Dis Assoc Disord 1996;10:68-76.
48. Smith CA, Henderson VW, McCleary CA, Murdock GA,
Buckwalter JG. Anosognosia and Alzheimer's disease: the
role of depressive symptoms in mediating impaired insight. J
Clin Exp Neuropsychol 2000;22:437-44.
49. Arkin S, Mahendra N. Insight in Alzheimer's patients: results
of a longitudinal study using three assessment methods. Am
J Alzheimers Dis Other Demen 2001;16:211-24.
40
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Martín Carrasco M, et al. Diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer
50. Derouesnes C, Thibault S, Lagha-Pierucci S, Baudouin-Madec V, Ancri D, Lacomblez L. Decreased awareness of cognitive deficits in patients with mild dementia of the Alzheimer type. Int J Geriatr Psychiatry 1999;14:1019-30.
51. Almeida OP, Crocco EI. Perception of cognitive deficits and
behavior disorders in patients with Alzheimer's disease. Arq
Neuropsiquiatr 2000;58:292-9.
52. Gil R, Arroyo-Anllo EM, Ingrand P, Gil M, Neau JP, Ornon
C, et al. Self-consciousness and Alzheimer's disease. Acta
Neurol Scand 2001;104:296-300.
53. Gertz HJ, Xuereb J, Huppert F, Brayne C, McGee MA, Paykel E, et al. Examination of the validity of the hierarchical
model of neuropathological staging in normal aging and Alzheimer's disease. Acta Neuropathol (Berl) 1998;95:154-8.
54. Galton CJ, Patterson K, Xuereb JH, Hodges JR. Atypical and
typical presentations of Alzheimer's disease: a clinical, neuropsychological, neuroimaging and pathological study of
13 cases. Brain 2000;123:484-98.
55. Jost BC, Grossberg GT. The evolution of psychiatric symptoms in Alzheimer's disease: a natural history study. J Am
Geriatr Soc 1996;44:1078-81.
56. Mega M, Martin R, Smyth KA, Whitehouse PJ. The spectrum of behavioral changes in Alzheimer's disease. Neurology 1996;46:130-5.
57. Hope T, Keene J, Gedling K, Cooper S, Fairburn C, Jacoby
R. Behaviour changes in dementia. 1: Point of entry data of a
prospective study. Int J Geriatr Psychiatry 1997;12:1062-73.
58. Heun R, Papassotiropoulos A, Jessen F, Maier W, Breitner
JC. A family study of Alzheimer's disease and early- and late-onset depression in elderly patients. Arch Gen Psychiatry
2001;58:190-6.
59. Berger AK, Fratiglioni L, Forsell Y, Winblad B, Backman L.
The occurrence of depressive symptoms in the preclinical
phase of AD: a population-based study. Neurology 1999;
53:1998-2002.
60. Assal F, Cummings JL. Neuropsychiatric symptoms in the
dementias. Curr Opin Neurol 2002;15:445-50.
61. Almeida OP, Howard RJ, Levy R, David AS, Morris RG.
Cognitive features of psychotic states arising in late life (late
paraphrenia). Psychol Med 1995;25:685-98.
62. Hassett A. A descriptive study of first presentation psychosis
in old age. Aust N Z J Psychiatry 1999;33:814-24.
63. Reyes-Ortiz CA. Delirium, dementia and brain reserve. J Am
Geriatr Soc 1997;45:778-9.
64. Wahlund L, Bjorlin GA. Delirium in clinical practice: experiences from a specialized delirium ward. Dement Geriatr
Cogn Disord 1999;10:389-92.
65. Rockwood K, Cosway S, Carver D, Jarrett P, Stadnyk K,
Fisk J. The risk of dementia and death after delirium. Age
Ageing 1999;28:551-6.
66. Reisberg B, Finkel S, Overall J, Schmidt-Gollas N, Kanowski S,
Lehfeld H. The Alzheimer's disease activities of daily living international scale (ADL-IS). Int Psychogeriatr 2001;13:163-81.
67. Tabert MH, Albert SM, Borukhova-Milov L, Camacho Y,
Pelton G, Liu X, et al. Functional deficits in patients with
mild cognitive impairment: prediction of AD. Neurology
2002;58:758-64.
68. Scheltens P, Korf ES. Contribution of neuroimaging in the
diagnosis of Alzheimer's disease and other dementias. Curr
Opin Neurol 2000;13:391-6.
69. Jack CR Jr, Petersen RC, Xu YC, Waring SC, O'Brien PC,
Tangalos EG, et al. Medial temporal atrophy on MRI in normal aging and very mild Alzheimer's disease. Neurology
1997;49:786-94.
70. Laakso MP, Partanen K, Riekkinen P, Lehtovirta M, Helkala
EL, et al. Hippocampal volumes in Alzheimer's disease, Parkinson's disease with and without dementia, and in vascular
dementia: an MRI study. Neurology 1996;46:678-81.
71. Kurz A, Riemenschneider M, Drzezga A, Lautenschlager N.
The role of biological markers in the early and differential
diagnosis of Alzheimer's disease. J Neural Transm Suppl
2002;62:127-33.
41
72. De Leon MJ, George AE, Golomb J, Tarshish C, Convit A,
Hallikainen M, et al. Frequency of hippocampal formation
atrophy in normal aging and Alzheimer's disease. Neurobiol
Aging 1997;18:1-11.
73. Smith AD, Jobst KA. Use of structural imaging to study the
progression of Alzheimer's disease. Br Med Bull 1996;
52:575-86.
74. Fox NC, Warrington EK, Rossor MN. Serial magnetic resonance imaging of cerebral atrophy in preclinical Alzheimer's
disease. Lancet 1999;353:2125.
75. Jack CR Jr, Petersen RC, Xu Y, O'Brien PC, Smith GE, Ivnik RJ, et al. Rates of hippocampal atrophy correlate with
change in clinical status in aging and AD. Neurology 2000;
55:484-9.
76. Jelic V, Nordberg A. Early diagnosis of Alzheimer's disease
with positron emission tomography. Alzheimer Dis Assoc
Disord 2000;14(Suppl 1):S109-13.
77. Jagust W, Thisted R, Devous MD Sr, Van Heertum R, Mayberg H, Jobst K, et al. SPECT perfusion imaging in the diagnosis of Alzheimer's disease: a clinical-pathologic study.
Neurology 2001;56:950-6.
78. Kurz A, Riemenschneider M, Drzezga A, Lautenschlager N.
The role of biological markers in the early and differential
diagnosis of Alzheimer's disease. J Neural Transm Suppl
2002;62:127-33.
79. McMahon PM, Araki SS, Neumann PJ, Harris GJ, Gazelle GS. Cost-effectiveness of functional imaging tests in
the diagnosis of Alzheimer disease. Radiology 2000;217:
58-68.
80. McKelvey R, Bergman H, Stern J, Rush C, Zahirney G,
Chertkow H. Lack of prognostic significance of SPECT abnormalities in non-demented elderly subjects with memory
loss. Can J Neurol Sci 1999;26:23-8.
81. Johnson KA, Jones K, Holman BL, Becker JA, Spiers PA,
Satlin A, et al. Preclinical prediction of Alzheimer's disease
using SPECT. Neurology 1998;50:1563-71.
82. Johnson KA, Lopera F, Jones K, Becker A, Sperling R, Hilson J, et al. Presenilin-1-associated abnormalities in regional
cerebral perfusion. Neurology 2001;56:1545-51.
83. Salmon E, Sadzot B, Maquet P, Degueldre C, Lemaire C, Rigo P, et al. Differential diagnosis of Alzheimer's disease with
PET. J Nucl Med 1994;35:391-8.
84. Minoshima S, Giordani B, Berent S, Frey KA, Foster NL,
Kuhl DE. Metabolic reduction in the posterior cingulate cortex in very early Alzheimer's disease. Ann Neurol 1997;
42:85-94.
85. Matsuda H. Cerebral blood flow and metabolic abnormalities
in Alzheimer's disease. Ann Nucl Med 2001;15:85-92.
86. Silverman DH, Small GW, Chang CY, Lu CS, Kung De
Aburto MA, Chen W, et al. Positron emission tomography in
evaluation of dementia: regional brain metabolism and longterm outcome. Jama 2001;286:2120-7.
87. Lautenschlager NT, Riemenschneider M, Drzezga A, Kurz
AF. Primary degenerative mild cognitive impairment: study
population, clinical, brain imaging and biochemical findings.
Dement Geriatr Cogn Disord 2001;12:379-86.
88. De Santi S, de Leon MJ, Rusinek H, Convit A, Tarshish CY,
Roche A, et al. Hippocampal formation glucose metabolism
and volume losses in MCI and AD. Neurobiol Aging 2001;
22:529-39.
89. Shoghi-Jadid K, Small GW, Agdeppa ED, Kepe V, Ercoli
LM, Siddarth P, et al. Localization of neurofibrillary tangles
and beta-amyloid plaques in the brains of living patients
with Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2002;
10:24-35.
90. Petrella JR, Coleman RE, Doraiswamy PM. Neuroimaging
and early diagnosis of Alzheimer disease: a look to the future. Radiology 2003;226:315-36.
91. Smith CD, Andersen AH, Kryscio RJ, Schmitt FA, Kindy
MS, Blonder LX, et al. Altered brain activation in cognitively intact individuals at high risk for Alzheimer's disease.
Neurology 1999;53:1391-6.
Psiq Biol 2003;10(4):119-32
131
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Martín Carrasco M, et al. Diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer
92. Small GW, Ercoli LM, Silverman DH, Huang SC, Komo S,
Bookheimer SY, et al. Cerebral metabolic and cognitive decline in persons at genetic risk for Alzheimer's disease. Proc
Natl Acad Sci USA 2000;97:6037-42.
93. Bookheimer SY, Strojwas MH, Cohen MS, Saunders AM,
Pericak-Vance MA, Mazziotta JC, et al. Patterns of brain activation in people at risk for Alzheimer's disease. N Engl J
Med 2000;343:450-6.
94. González RG, Guimaraes AR, Moore GJ, Crawley A, Cupples LA, Growdon JH. Quantitative in vivo 31P magnetic resonance spectroscopy of Alzheimer’s disease. Alzheimer Dis
Assoc Disord 1996;10:46-52.
95. Valenzuela MJ, Sachdev P. Magnetic resonance spectroscopy in AD. Neurology 2001;56:592-8.
96. Catani M, Cherubini A, Howard R, Tarducci R, Pelliccioli GP,
Piccirilli M (1)H-MR spectroscopy differentiates mild cognitive
impairment from normal brain aging. Neuroreport
2001;12:2315-7.
97. Jessen F, Block W, Traber F, Keller E, Flacke S, Papassotiropoulos A, et al. Proton MR spectroscopy detects a relative
decrease of N-acetylaspartate in the medial temporal lobe of
patients with AD. Neurology 2000;55:684-8.
98. Ho GJ, Galasko D. Biomarkers in Alzheimer's disease. En:
132
Psiq Biol 2003;10(4):119-32
Gauthier S, Cummings JL, editors. Alzheimer's disease and
related disorders annual 2002. London: Martin Dunitz, 2002.
99. Teunissen CE, de Vente J, Steinbusch HW, de Bruijn C.
Biochemical markers related to Alzheimer's dementia in serum and cerebrospinal fluid. Neurobiol Aging 2002;23:485508.
100. Hulstaert F, Blennow K, Ivanoiu A, Schoonderwaldt HC,
Riemenschneider M, de Deyn PP, et al. Improved discrimination of AD patients using beta-amyloid(1-42) and tau levels in CSF. Neurology 1999;52:1555-62.
101. Andreasen N, Minthon L, Davidsson P, Vanmechelen E,
Vanderstichele H, Winblad B, et al. Evaluation of CSF-tau
and CSF-Abeta42 as diagnostic markers for Alzheimer’s disease in clinical practice. Arch Neurol 2001;58:373-9.
102. Martín Carrasco M, Agüera Ortíz M, Pelegrín Valero C, Moriñigo Domínguez A. Las demencias. En: Agüera Ortíz L,
Martín Carrasco M, Cervilla Ballesteros J, editores. Psiquiatría Geriátrica 2002;
103. Petersen RC, Smith GE, Ivnik RJ, Tangalos EG, Schaid DJ,
Thibodeau SN, et al. Apolipoprotein E status as a predictor
of the development of Alzheimer's disease in memory-impaired individuals. Jama 1995;273:1274-8.
104. Knopman DS, DeKosky ST, Cummings JL, Chui H, Corey-
42