CARBOHIDRATOS EN SINTESIS ORGANICA Síntesis y transformaciones de carbohidratos 1. Introducció Introducción 2. Síntesis de carbohidratos • Fuentes naturales • Síntesis quí química • Síntesis enzimá enzimática HO O OH 3. Transformaciones de carbohidratos • Síntesis de estructuras distintas al carbohidrato • Carbohidratos como auxiliares quirales • Síntesis de aná análogos de carbohidratos • Utilizació Utilización de carbohidratos como scaffolds • Síntesis orientada a diversidad • Síntesis de oligosacá oligosacáridos HO O HO N OH OH HO Cl Cl Zn PivO OPiv O O N R PivO O H cara r e cara si S HO OH C OH H2N O OH 1. Introducció Introducción H H HO H H O OH H HO HO HO OH OH CH2OH OH OH D-glucosa D-glucopiranosa Polihidroxialdehí Polihidroxialdehídos Polihidroxicetonas CH 2OH O HO H H H O Estructura cí cíclica Varios estereocentros contiguos OH orientados espacio Elevada polaridad HO H2 C O O H HO OH OH CH 2OH CH 2O H HO D-fructosa D-fructofuranosa 1. Introducció Introducción Almacé Almacén energí energía / intermedios metabó metabólicos Ribosa / desoxirribosa: ARN ADN Elementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / animales animales Glicolí Glicolípidos y glicoproteí glicoproteínas almidó almidón amilosa amilopectina glucó glucógeno 1. Introducció Introducción Almacé Almacén energí energía / intermedios metabó metabólicos Ribosa / desoxirribosa: ARN ADN Elementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / animales animales Glicolí Glicolípidos y glicoproteí glicoproteínas 1. Introducció Introducción Almacé Almacén energí energía / intermedios metabó metabólicos Ribosa / desoxirribosa: ARN ADN Elementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / animales animales Glicolí Glicolípidos y glicoproteí glicoproteínas OH O O HO AcHN AcHN HO O O OH OH O O HO AcHN quitina celulosa AcHN HO O O OH O n Introducció Introducción. Oligosacá Oligosacáridos Glicolí Glicolípidos y glicoproteí glicoproteínas Funció Función informativa Los oligosacáridos pueden unirse a lípidos o a proteínas de la superficie de la célula, y representan una señal de reconocimiento en superficie. Tanto las glicoproteínas como los glicolípidos de la superficie externa celular sirven como señales de reconocimiento para hormonas, anticuerpos, bacterias, virus u otras células. Los oligosacáridos son también los responsables antigénicos de los grupos sanguíneos. 1. Introducció Introducción Almacé Almacén energí energía / intermedios metabó metabólicos Ribosa / desoxirribosa: ARN ADN Elementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / animales animales Glicolí Glicolípidos y glicoproteí glicoproteínas 2. Sí Síntesis Carbohidratos: Monosacá Monosacáridos Fuentes Naturales HO OH H OH N OH O 3PO O O N Enz Zn N R C CHO HO H H OH Síntesis Enzimá Enzimática H NaCN OH CH2 OH H HO H H OH H OH OH 1.H2 /Pd BaSO4 2. H3 O+ CH2 OH Síntesis quí química 2. Sí Síntesis Carbohidratos : Sí Síntesis Quí Química 1861 Butlerow: Butlerow: reacció reacción de la formosa HCHO + Ca(OH) 2 aldosas + cetosas Dos aproximaciones generales 1. Formació Formación de enlaces CC-C ó C-O 2. Funcionalizació Funcionalización estereoselectiva de compuestos con la cadena carbonada adecuada HO HO H H CHO H H OH OH CH2 OH 2. Sí Síntesis Carbohidratos : Sí Síntesis Quí Química 1. Formació Formación de enlaces CC-C Síntesis de KilianiKiliani-Fischer N 5 HO H H NH HC H OH C CHO H OH OH CH 2OH NaCN H HO H H D-Arabinosa H 2/Pd BaSO 4 OH H OH HO H H OH CH2OH Cianhidrina 6 HO HO H H H3 O+ H OH OH CH2OH Imina 6 CHO CHO H H H HO H H + OH OH CH 2OH D-Manosa OH H OH OH CH2OH D-Glucosa 2. Sí Síntesis Carbohidratos : Sí Síntesis Asimé Asimétrica Síntesis de Dondoni N CHO SiMe 3 S O O O N + SiMe3 S CHO O 96% 4 Homologació Homologación estereoselectiva N OH 3 1. NaH, BnBr S 3 O O S N O Bn MeI 2. MeI NaBH 4 O O S CuO-Cu Cl2 N OBn Me O O CHO S 2. NaH, BnBr 3. desprotección CHO iteración del proceso CHO O Bn O SiMe3 4 3 H 2O N 1. O O OBn OBn OBn O diastereoselectividad 90-95% CHO OBn OBn OBn nonosa A. Dondoni y col. J. Org. Org. Chem. Chem. 1989, 1989, 54, 54, 693693-699 J. Org. Org. Chem. Chem. 1993, 1993, 58, 58, 275275-277 9 Síntesis Carbohidratos : Sí Síntesis Total Asimé Asimétrica Formació Formación estereoselectiva de enlaces CC-C y CC-O: hetero DielsDiels-Alder R X= H, O R R O O X R OR + X O H RO C OR OR RO RO + X OR C: 11-oxaoxa-1,31,3-dienos sustituí sustituídos dienó dienófilos ricos en electrones R R O X O O A RO R OR OR O RO OR B A, B: B: 1,31,3-dienos ricos en electrones comp. carboní carbonílicos dienó dienófilos O R + O H 2. Sí Síntesis Carbohidratos : Sí Síntesis Asimé Asimétrica Síntesis de Danishefsky : hetero DielsDiels-Alder asimé asimétrica Me 1-fenilfenil-mentilmentil-oxi separació separación por cristalizació cristalización OR* O O Ph + H (+)-Eu(hfc)3 OR* O O + Ph TBSO TBSO Ph A TBSO Ph 25 : 1 exo : endo OAc TFA 1. Mn(OAc) 3 2. NaBH4, CeCl3 O A O Ph 3. Ac 2O dihidropirona O AcO Ph OAc 1. OsO4, NMO 2. Ac2 O AcO 3. O 3, H 2 O2 4. BH3 5. Ac2 O AcO O OAc OAc L-glucosa (OAc (OAc)) CF2 CF2CF 3 = (+)-Eu(hf c) 3 O O Eu 3 S. Danishefsky y col. J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. 1986, 1986, 108, 108, 70607060-7076 2. Sí Síntesis Carbohidratos : Sí Síntesis Asimé Asimétrica 2. Funcionalizació Funcionalización estereoselectiva de compuestos con la cadena carbonada adecuada OR' O R' R C H CH C H C H CH 2 OH Iteració Iteración Proceso Epoxidació Epoxidación asimé asimétrica Sharpless alcoholes alí alílicos R CH CH C H2 OH OR' OR ' R C H CH CH O O R C H CH CH 2O H ∗ ∗ R CHO Apertura regioselectiva del epoxiepoxi-alcohol OR' OR' Oxidació Oxidación R CH CH CH 2SPh S. Masamune, Masamune, K.B. K.B. Sharpless y col. Science, Science, 1983, 1983, 220, 220, 949949-951 2. Sí Síntesis Carbohidratos: Sí Síntesis Enzimá Enzimática Adició Adición aldó aldólica Lys-Enz O3 PO OH H R O N OH HN O 3PO OH H O N Zn R Aldolasas Tipo I Aldolasas Tipo II Animales y plantas superiores Microorganismos No requieren cofactor Utilizan Zn2+ como cofactor Lys 229 : forma base de Schiff con sustrato Ácido de Lewis Enz 2. Sí Síntesis Carbohidratos: Organocatá Organocatálisis HN Prolina H O HO Empleo de (R (R) y (S (S) prolina HN + O N H N RC HO H H O HN R HN H OH O R + O O H O OH H O OH N R H O O H Selectividad enantiofacial HO +H 2O O O HO N R O H O HO HO N -H 2 O H O OH O HO C.F. Barbas y col. J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. Soc. 2000, 2000, 122, 122, 23952395-2396 J. Org. Org. Chem. Chem. 2006, 2006, 71, 71, 38223822-3828 2. Sí Síntesis Carbohidratos: Organocatá Organocatálisis O R R ∗ ∗ ∗ ∗ ∗ OH OH CHO R' R' R=O H, Alq uil A' R OH CH O + R B R R A A OH 10% (S)-Pro RO C HO C HO + RO CHO CHO t.a. 24-48h 42-92% 88-98% ee OR R=Ac, Bn, PMB, TIPS... D.W.C. D.W.C. MacMillan y col. Angew. Angew. Chem. Chem. Int. Ed. Ed. 2004, 2004, 43, 43, 21522152-2154 C HO 2 OBn 10% (S)-Pro DMF OH BnO 10% (R)-Pro CHO OBn D MF CHO OBn O Bn O BnO OH OBn OH 39%, > 99% ee A. Có Córdova y col. Angew. Angew. Chem. Chem. Int. Ed. Ed. 2005, 2005, 44, 44, 13431343-1345 2. Sí Síntesis de Carbohidratos: Productos Naturales Digitoxina Estimulante Cardiaco (1500 a.c.) a.c.) O O H O HO 2 O O β OH 2 O O β OH 2 H O β OH H OH 2-desoxidesoxi-azú azúcar Enlace glicosí glicosídico β Digitalis purpurea (Foxglove) Foxglove) 2. Sí Síntesis de Carbohidratos: Productos Naturales Cicloisomerizació Cicloisomerización endoendo-selectiva catalizada por carbonil tungsteno OH TBSO TBSO H OBz H OR HO 98% TBSO W(CO) 6 TBSO Et3N, THF 65 ºC, h υ (350nm) O O TBSO TBSO PhMe Ph 3P-HBr TBSO R = Bz R= H 88% β/ α =32/1 H O TBSO DIBAL 99% Glicosidació Glicosidación estereoselectiva Estabilizació Estabilización por los OBz Acetatos remotos W(CO) 6 RO O O O H OR' HO TBSO DABCO, THF OR T BSO 65 ºC, hυ (350nm) 96% R= TBS Bu 4NF R= H Ac 2 O R= Ac Ph3P-HBr PhMe 71% β/α =99/1 O RO O O O TBSO OR TBSO D IBAL 98% R = Ac, R '= Bz R = R'= H 88% (2 etapas) F.E. McDonald et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3653-3655 H 2. Sí Síntesis de Carbohidratos: Productos Naturales OH O HO O O OH H O TBSO TBSO O RO W(CO) 6 DABCO, THF 65 ºC, hυ (350nm) 96% Problemas solubilidad en tolueno O O OR TBSO Ac 2 O R= H R= Ac O O TBSO Baja estereoselectividad O O R= TBS R'=Ac R= H R'= Ac R= R'= H O O (N H4 )HF 2 NaO Me, MeOH H H HO H OH H Ph 3P-HBr O R 'O O R' CHC l3 82% α/β=2/3 O O O O OR H O OH H OR F.E. McDonald et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3653-3655 3. Transformaciones de carbohidratos Cl Cl Zn PivO OPiv O O N R O H Me O H O A Me O H C B O H H Me H OH D D-gluc osa H O H cara si PivO E Re acció n Ho rn er-W ittig H O Me F HO H G H H H O H O I OH D -ma nosa cara r e H H O O Ciclación d itio acetal Carbohidratos como auxiliares quirales HO H2 N HO HO HO N OH HO S HO OH C OH H2N O OH Síntesis de Glicomimé Glicomiméticos Síntesis de estructuras muy distintas al carbohidrato O O P O HO HO HO HO J O OH OH O O O O HO HO OH O OH O O O HO H2 N HO O O O OH OH O P OH HO Síntesis Orientada a la Diversidad (DOS) Síntesis de oligosacá oligosacáridos Carbohidratos como scaffolds 3. Transformaciones de carbohidratos O O OH O OH O HO HO O O HO OH piranosa furanosa D-glucosa C6H12O6 RS SR H OH HO H H H OH OH OH O OH O OR OH O RO RO OH 1,61,6-anhidroazú anhidroazúcar forma lineal glicales 3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras distintas Síntesis de estructuras distintas al carbohidrato HO D D B B E O E A descodificar estereoquímica B A O OH C C C trasladar al 'quiral template' A OH OH HO solapamiento quiral y funcional Concepto de “Chiron approach” approach” aplicado a carbohidratos 1979: S. Hanessian Me O H O A B H O Me O H C H OH Me H OH D H O H E F HO Brevetoxina A (H 3C)3 N H H O Me G H H H O H O I H OH COO L-Carnitina J H O K.C. K.C. Nicolaou y col. Chem. Chem. Eur. J. J. 1999, 1999, 599599-658 O K. Bock et al. Acta Chem. Chem. Scand. Scand. 1983, 1983, B37, B37, 341341-344 3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras distintas Síntesis de Brevetoxina A a partir de D-glucosa y D-manosa O HC H Me H O O A Me O H C B H EtS EtS O H Me H OH D D-glucosa H O H H H H Reacción Wittig-Horner O O I H H OTB PS H O HO OH J J HO O OH OH D - Man osa OTBDPS H O Me F E O Me G HO G H H H O H H Ciclación ditioacetal O I H OH O Me O O H D-manosa PPh2 Me Me H O H H O B C D J H TBDPSO OH H TrO H O H E O OMe H Funcionalización K.C. K.C. Nicolaou y col. Chem. Chem. Eur. J. J. 1999, 1999, 599599-658 Me O HO OH B C HO O H OH O OH HO Funcionalización Funcionalización Me Me Me H O C D Me Me H O H O B C D H TBDPSO OH H O TrO O H O E H D - Glucos a 3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras distintas Síntesis de Brevetoxina A O O H HO O O C O a. NaH, CS 2; MeI H H b. nBu 3SnH, AIBN c. H 5IO6 O O C O O a. MeM gBr b. (COCl)2 , DMSO c. alilMgBr Me OH SEt SEt OBn C d. EtSH, ZnC l2 e. NaH, BnBr BnO H H (48%) (38%) D- Glucosa a. I 2 , NaHCO3 b. Ph 3P=CHC(O)Me c. CSA Me H O C BnO (70%) H H Me Me O B Me OBn O O Me H D C HO O H O O Me H TBDPSO TrO Me Me H O B OH H C H Me H O D E O H Me H O O H TBDPSO TrO B OH H C D H O H PPh2 Me H H O E O OMe H K.C. K.C. Nicolaou y col. Chem. Chem. Eur. J. J. 1999, 1999, 599599-658 3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras distintas O HO OH OH KOH OH O 2, 64% OH OH OH 1. HBr, HOAc COO -K + COO CH 3 2. MeOH 76-90% OH Br Br L-Arabinosa (25g 26.5€ 26.5€) OH H2 COO CH 3 Pd/C, 86 % OH 1. Me3 N 2. HC l 57-6 5% Br COO (H 3C)3 N L-Carnitina K. Bock et al. Acta Chem. Chem. Scand. Scand. 1983, 1983, B37, B37, 341341-344 OH HOOC BnOH, H + COOH 95% (+)(+)-Ácido Má Málico OH OH BH3-Me 2S NaBH 4 70% (25g 309.5€ 309.5€) piridina 70% OH OH TsCl COOBn OTs COOBn COOBn BnOOC OH 1. Me 3N, 90% 2. H 2, Pd/C, 100% 3. intercambio iónico, 95% (H3C) 3N COO L-Carnitina F.D. F.D. Bellamy et al. Tetrahedron Lett. Lett. 1990, 1990, 31, 31, 73237323-7326 3. Carbohidratos como auxiliares quirales Varios estereocentros Comerciales DielsDiels-Alder Cicloadiciones HO HO HO Si OH OH O O O Alquilaciones… Alquilaciones… O OH OH Cl Cl Zn O O O Sustrato Sustrato OH Grupos hidroxilo: Anclaje del sustrato Grupos protectores: modulació modulación volumen esté estérico Formació Formación complejos con Ácidos de Lewis Carbohidratos en Sí Síntesis Asimé Asimétrica BnO BnO RO O RO RO OMe OMe R= TBS, Piv, MesCO BnO BnO PivO R= TBS, Piv BnO BnO O O OBn OBn O OR O OR OMe R= Bn, Piv OMe R= Bn, Piv OMe KinKin-ichi Tadano et al. Synthesis. Synthesis. 2004, 12, 12, 20662066-2080 Carbohidratos en Sí Síntesis Asimé Asimétrica Alfa alquilació alquilación de ésteres altamente estereoselectiva O R1 O TBSO O NaHMDS O TBSO OMe R1 R 2X, THF O R 2 TBSO O TBSO OMe 80-97% 90-96% de R 1 = Me, CH2 Ph R 2 = BnBr, MeI, n-BuLi, AllylBr R 2X ONa R1 O Si O O TBSO OMe KinKin-ichi Tadano et al. Synthesis. Synthesis. 2004, 12, 12, 20662066-2080 Carbohidratos en Sí Síntesis Asimé Asimétrica Adició Adición 1,4 de organocupratos R O O RLi, THF O TBSO O TBSO O TBSO OMe -78ºC R R 2CuMgX THF, Me 2S O TBSO OMe O O TBSO -78ºC ht 0ºC O TBSO OMe KinKin-ichi Tadano et al. Synthesis. Synthesis. 2004, 12, 12, 20662066-2080 3. Carbohidratos como auxiliares quirales Adiciones nucleó nucleófilas a N-glicosil aldiminas: aldiminas: Sí Síntesis de Strecker Diastereoselectiva HO OH HO PivO 5 etapas O OPiv O PivO OH OPiv PivO RCHO NH2 O PivO OPiv OH R N OPiv H Aldiminas (E) PivO OPiv O PivO R N OPiv H PivO TMSCN OPiv H N O i ZnCl2, PrOH PivO OPiv R Diferenciació Diferenciación diastereofacial Cl Cl Zn PivO O Piv O O N PivO O R H cara si (R) CN H HCl / HCOOH PivO OPiv O PivO + OH ClH3N R ∗ COOH H OPiv D-aminoá aminoácido cara re H. Kunz. Kunz. y col. Liebigs Ann. Chem. Chem. 1991, 1991, 649649-654 3. Carbohidratos como auxiliares quirales Condensació Condensación de UGI de 4 componentes PivO PivO OPiv RCHO O NH2 PivO O N PivO R'NC HCOOH OPiv O OPiv OPiv 1. HCl / MeOH 2. 6N HCl, 80 ºC O C C R H N R' H O - Cl +H N 3 C C OH R H 7575-93% O O PivO O O O NH 2 PivO OPiv Síntesis en fase só sólida de α-aminoá aminoácidos H. Kunz y col. Angew. Angew. Chem. Chem. Int. Ed. Ed. 2000, 2000, 39, 39, 14311431-1433 3. Carbohidratos como auxiliares quirales Sistema tricí tricíclico de benzomorfano OH OH O H3 C N Morfina N OH CH 3 CH3 Pentazocina Papaver Somniferum (dormidera) H. Kunz. Kunz. Angew. Angew. Chem. Chem. Int. Ed. Ed. 2006, 2006, 45, 45, 26232623-2626 3. Carbohidratos como auxiliares quirales OPiv PivO R1 4 O PivO PivO F PivO TiCl4 + O PivO 2. RMgBr 34-98% O PivO O O PivO R2 N PivO PivO R3 O Regio y estereoselectiva Compuestos 4 bencilados OPiv O 4 OPiv O N-glicosilació glicosilación β selectiva OSiMe3 PivO 1.TIPSOT f N PivO 70 ºC 2h, 99% N OPiv PivO rotación N OPiv O O PivO O N O O Diferenciació Diferenciación facial causada por el carbohidrato H. Kunz. Kunz. Angew. Angew. Chem. Chem. Int. Ed. Ed. 2006, 2006, 45, 45, 26232623-2626 3. Carbohidratos como auxiliares quirales Alquilació Alquilación intramolecular regio y estereoselectiva PivO R1 PivO R2 OPiv O PivO PivO O O O O R3 O OPiv PivO N N PivO OPiv PivO N O OPiv O HCl / SnCl4 -78 ºC a 20 ºC A R1 R1 R3 R2 R2 R3 Ataque electró electrófilo del fenilo por cara cis A O A O O N N A A N O Me OMe MeO O N MeO OMe MeO H. Kunz. Kunz. Angew. Angew. Chem. Chem. Int. Ed. Ed. 2006, 2006, 45, 45, 26232623-2626 Carbohidratos en Sí Síntesis Asimé Asimétrica Introducció Introducción catá catálisis quiral Carbohidratos en Sí Síntesis Asimé Asimétrica Hasta 1995: hidrogenació hidrogenación asimé asimétrica Carbohidratos en Sí Síntesis Asimé Asimétrica despué después 1995: hidrogenació hidrogenación asimé asimétrica Sustitució Sustitución alí alílica asimé asimétrica Carbohidratos en Sí Síntesis Asimé Asimétrica Reactivo quiral hidroformilació hidroformilación asimé asimétrica 3. Sí Síntesis de aná análogos : azaaza-azú azúcares OH HO N HO OH C HO HO OH C H 2N OH OH N S HO OH OH Miglitol Inhibidor reversible α-glucosidasa Diabetes tipo II OH HO HO HO H3C O HN HO HO O OH O HO HO OH O HO O OH HO Acarbosa (Glucobay) Glucobay) Diabetes Acarbosa / Glucoamilasa 3. Sí Síntesis de aná análogos : azaaza-azú azúcares HO HO CHO OH HO 5 O OH O O 1. Bu2 SnO MeOH 5 O O OH 2. Br2,CH 2Cl2 0 ºC Dowex 50 HO H 2O O O 5 OH O CH2OH OH Ph 2CHNH 2 HO HO AcOH, NaBH 3CN MeOH 5 5 N CHPh 2 + OH HO HO HO D-glucitol 96 : : N CHPh2 OH L-iditol 4 Doble aminació aminación reductiva H 2, Pd(OH)2 EtOH OH HO HO NH R= 35% ( 4 etapas ) OH 1-desoxidesoxi-nojirimicina A.B. A.B. Reitz J. Org. Org. Chem. Chem. 1994, 1994, 59, 59, 31753175-3185 3. Sí Síntesis de aná análogos : azaaza-azú azúcares HO HO TBDMSO N3 5 O O H HO O O Boc 5 OH N OH 1. MeLi, T HF O H OH H 3C H 5 O TBDMS 1. (Boc)2 O N OH 2. Bu 4N F O O 82% 5 H3 C 2. H 2, Pd/C 80% O H 5 N3 N OH HO O H 1. PPh3 , D IAD, TM SN 3 OO 2. Bu4 NF (72%) 3. TFA, H2 O (94%) H N H 3C H 3C H 2 , Pd/C cuantitativo 5 NH2 OH HO OH SINTESIS DE LIBRERÍ LIBRERÍAS DE POSIBLES INHIBIDORES DE FUCOSIDASAS RCOOH + H N H3 C NH 2 H3C OH H N HO OH N H N OH H3C H N HO OH O HN H N NH OH HO OH HO OH H3 C H N R O F OH O C-H. Wong Angew. Angew. Chem. Chem. Int. Ed. 2003, 2003, 42, 42, 46614661-4664 Síntesis de glicomimé glicomiméticos: ticos: Ciclitoles y carbacarba-azú azúcares I OMe O n RO RO OR n= 1, 2 O Zn n H Zn RO Br OR m RO n m OR Reacció Reacción dominó dominó mediada por Zn RO n RO RO RO n m Metá Metátesis de olefinas OR m OR Dieno ó enino RO n RO m Metá Metátesis de eninos OR R. Madsen y col. J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. Soc. 2000, 2000,122, 122, 84448444-8452 J. Org. Org. Chem. Chem. 2002, 2002, 67, 67, 44414441-4449 Síntesis de glicomimé glicomiméticos: ticos: carbociclos OH HO OH O OH RO O RO OR Síntesis de Productos Naturales NH X O Pancratistatina X= OH 7-Desoxipancratistatina X= H R. Madsen y col. Chem. Chem. Eur. J. 2006, 2006, 12, 12, 32433243-3253 OHC Reacció Reacción DielsDiels-Alder OHC RO RO Decalinas funcionalizadas RO OR RO OR R. Madsen y col. J. Org. Org. Chem. Chem. 2002, 2002, 67, 67, 44414441-4449 3. Transformaciones de carbohidratos: scaffolds Orientació Orientación espacial de farmacó farmacóforos 3. Transformaciones de carbohidratos: scaffolds O O β-D-galactopiranosa β-D-gulopiranosa O O O 2,3,4 O 3,2,1 2,3,4 6,4,2 O O 1,2,3 6,3,2 Diferentes patrones de distribució distribución: distinas orientaciones farmacó farmacóforo 3. Transformaciones de carbohidratos: scaffolds NH2 O O R Lys Phe OH O H N O R=H IC50 1.3 µm O NH O N O NH 2 O H N R=OBn R=OBn IC50 9.5 µm O N H O O NH N H R. Hirschmann y col. J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. 1992, 1992, 114, 114, 92179217-9218 N H2 N NH Trp O O Phe Bn O Hexapé Hexapéptido L-363,301 Potente agonista del receptor de Somatostatina IC50 orden de nm O N NH IC50 53 nm O O NH R. Hirschmann y col. J. Med. Med. Chem. Chem. 2003, 2003, 46, 46, 18581858-1869 3. Transformaciones de carbohidratos: scaffolds Estrategia grupos protectores ortogonales HO HN O TBPSO O Esqueletos para librerí librería universal farmacó farmacóforos N3 O O O S O HO O O NH AcO MeO MeO O N3 O Me HO 2C OH MeO O O N3 O Me O HO OMe HO 2C N3 PMBO TBDMSO R'RN MeO HO O S n NH O R, R’ R’ = Phth n=2 R= Aloc, Aloc, R’ R’=H n=2 ó 3 H. Kunz y col. Angew. Angew. Chem. Chem. Int. Ed. 2004, 2004, 43, 43, 11041104-1107 N3 O O HO 2 C HO HO MeO O Me HO 2C N3 O O O O Me N3 MeO O OMe HO 2C M.J. Sofia y col. J. Org. Org. Chem. Chem. 1998, 1998, 63, 63, 28022802-2803 3. Transformaciones de carbohidratos: DOS DOS: Sí Síntesis orientada a la diversidad 3. Transformaciones de carbohidratos: DOS H O H HO O O H R N R R O AcO OH O + AcO AcO BF3OEt2 OTBDPS (s) R -78 ºC a -20ºC O O OTBDPS AcO OAc 1. T BA F, AcO H, THF 2. BOB O(C=NH)CCl3 O HO CSA, CH 2 Cl 2 3. KCN, MeOH i Pr i Pr B OBO O Si HO R DMAP, CH 2C l 2/DM F i i Pr BOB O O O O HO Pr Si Cl S.L. Schreiber y col. Chemistry and Biology, 2002, 9, 265-276 3. Transformaciones de carbohidratos: DOS HO 1. PhNCO, pir R O O 1. Tf2 O, DTBMP CH2 Cl2, -78 ºC a 0 ºC O 2. BnNH 2, pir 3. Ac2 O, pir 2. DDQ, CH 2 Cl2 /H2 O O PhHNOC R Co2 (CO)8, CH2 Cl2 NMO, CH2 Cl2 /CH 3CN O R O HF-pir desanclaje H O PhHNOC N Ac Ph O N Ac O H O PhHNOC Ph H O H O SEt N Ac Ph H O H O O EtSH, NaHCO 3 O O H O O O PhHNOC H O H O PhHNOC HO R SEt N Ac Ph 2500 compuestos Fase só sólida (split (split / mix) S.L. Schreiber Chemistry and Biology, Biology, 2002, 2002, 9, 265265-276 3. Sí Síntesis de Oligosacá Oligosacáridos Síntesis de Oligosacá Oligosacáridos: reacció reacción de glicosidació glicosidación HO "PO O GS + O GS + HO HO HO O OH HO PO HO PO 5x2 = 10 disacáridos posibles O O OP' "PO PO PO O PO O PO 2 isómeros posibles OP' 3. Sí Síntesis de Oligosacá Oligosacáridos Avermectinas: Antihelminticos, e insecticidas Mylbemicinas: Antiparasitarios Tilosina: Antibiótico en animales domésticos Reacció Reacción de glicosidació glicosidación Estereocontrol (Estereoquímica en la posición anomérica) 3. Sí Síntesis de Oligosacá Oligosacáridos PO O GS + HO O Promotor PO OR dador de glicosilo O O O OR aceptor de glicosilo “Each oligosaccharide synthesis remains an independent problem, problem, whose resolution requires considerable systematic research and a good deal of knowhow ” “There are no universal reaction conditions for oligosaccharide syntheses” syntheses” Hans Paulsen “Advances in Selective Chemical Synthesis of Complex Oligosaccharides” Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 155-173 “Glycosylation chemistry is still not routine, routine, predictable or generally accessible” accessible” Benjamin G. Davis “Recent developments in oligosaccharide synthesis” J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 2137-2160 Reacció Reacción de glicosidació glicosidación Estereocontrol (Estereoquímica en la posición anomérica) Normalmente se recurre al sustituyente en C2 (O ó N) para su construcción Reacció Reacción de glicosidació glicosidación Estereocontrol (Estereoquímica en la posición anomérica) gluco 1,2-trans: participación del grupo en O2 O O PO GS O R' O O O R' O PO PO O HOR O PO OR O O R 1,2-cis: grupo no participante en O2, efecto anomérico R' O Reacció Reacción de glicosidació glicosidación Estereocontrol (Estereoquímica en la posición anomérica) manno Grupo participante en O2 1,2-trans Grupo no participante en O2, alfa mayoritario AlquilO O PO AlquilO O AlquilO O PO PO GS OR HOR Efecto anomérico Reacciones de glicosidació glicosidación Control de la Estereoselectividad O PO O OP O OR PO OR 1,2 cis 1,2 trans OP O OR 1,2 cis OR 1,2 trans 1,2 trans: participación del grupo vecinal O O PO GS O R' O O O R' O HOR O PO PO R' R OBn O PO Br OBn O ROH Br Ag PO OBn O OR OR O O Catálisis heterogénea PO O PO O Reacciones de glicosidació glicosidación Anomerizació Anomerización in situ (Lemieux (Lemieux)) Participació Participación del disolvente PO BnO Br O PO BnO Br HOR O Et2O Br HOR lenta PO BnO O PO BnO promotor O GS PO BnO OR + HOR MeCN promotor rápida OR O PO BnO PO BnO O O OR Intramolecular aglicon delivery PO OH O GS HOR X Y X PO Y OR O O GS PO Y OR O O Grupo saliente: Diferentes donadores de glicosilo Grupos salientes en donadores de glicosilo PO OH O OR OR Reacciones de glicosidació glicosidación Estructura de los dadores PO O OR PO O OR Br PO O PO X OR O PO OR Cl PO SPh OR SR' O PO O O PO PO PO OR PO PO F O OR N PO S I SEt O S O O PO PO ARMADO / DESARMADO O HO GS GS OBn OBz Armado Desarmado Promotor suave O O O GS O HO OBz Promotor fuerte O O O O O Fundamentalmente cis-trans O O OR R' Estrategias de glicosidació glicosidación O PO OO OR O CCl 3 S O PO O O OR S OR NH O OR OR O OR' S R OR O O O R' R O P R' OR X O Estrategias de glicosidació glicosidación ACTIVO / LATENTE René Roy TL (1992) 6053. Síntesis α-sialósidos O S O GAE S Latente GDE Activo GAE: grupo atractor electrones NO2 GAE: grupo dador electrones NHAc Gert-Jan Boons TL (1994) 3593 Isomerización alilo (latente) vinilo (activo) BnO BnO O BnO BnO O BnO O BnO BnO catalizador Wilkinson O BnO BnO Latente BnO BnO Activo TMSOTf -25ºC, 76% + O BnO HO O O BnO O BnO BnO O BnO BnO O Latente BnO Latente Reacciones de glicosidació glicosidación Control quimioselectividad: quimioselectividad: Reactividad de posició posición anomé anomérica Grupos protectores: PO Lenta O O PO PO GS OBz OBz Rápida O GS OBn Armado / desarmado Grupos salientes: PO O SEt O PO S OR OR TBPSO Efectos esté estéricos / torsionales: torsionales: BnO BnO OBn O SEt BnO OH O O O O O SEt O PO OBn Estrategias de glicosidació glicosidación Grupos protectores: Lenta O PO O PO GS PO OBz OBz Rápida O GS OBn Armado / desarmado Grupos salientes: O PO O PO SEt S OR OR TBPSO Efectos esté estéricos / torsionales: torsionales: BnO BnO BnO OH O O OBn O O SEt O SEt O OPTIMER 3. Sí Síntesis de Oligosacá Oligosacáridos Estrategias Glicosidación Síntesis Lineal O PO O GS + HO O PO O O T desprotección PO HO O GS O O O HO O O O O O T T T O PO OBn 3. Sí Síntesis de Oligosacá Oligosacáridos Estrategias Glicosidación Síntesis Convergente O O GS + HO O O O P' O PO P' O PO Desprotección O O O HO GS O O O O Activación O O GS + HO O O O O O O O 3. Sí Síntesis de Oligosacá Oligosacáridos Síntesis Convergente del Glicofosfatidil inositol (GPI) de la Malaria O Bn O BnO BnO BnO O C(NH)CCl3 TIPSO BnO BnO HO HO O Ac O O C(NH)CCl3 BnO Bn O BnO NH2 OH O HO HO HO O O P O OH O O Disacá Disacárido: sí síntesis en disolució disolución OC(NH)CCl 3 O O HO HO HO O HO HO O Ac O OH O glicosidació glicosidación [4+2] OH H2 N O N3 OC(NH)CCl3 OPMB O Bn HO AllO O O O HO OC(N H)CCl3 AcO AcO AcO OBn O AcO BnO BnO OBn O Bn HO O OH OH O O O P OH O O O O O Tetrasacá Tetrasacárido: rido: sí síntesis en fase só sólida P.H. Seeberger y col. J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. 2005, 127, 50045004-5005 J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. 2002, 124, 124, 1343413434-13436 3. Sí Síntesis de Oligosacá Oligosacáridos Síntesis Convergente del Glicofosfatidil inositol (GPI) de la Malaria OBn O AcO BnO BnO HO O RO BnO BnO TMSOTf + O NH NaOMe TMSOTf O Ac O TIPSO BnO BnO BnO BnO BnO O O Cat. Grubbs O O BnO BnO BnO OBn O O BnO BnO O O O C(NH)CCl3 CH 2=CH 2 OBn O TIPSO BnO BnO BnO BnO BnO O O O O O BnO BnO OBn O O O R=Ac R= H NaO Me O O R=Ac R= H NaOM e OBn O BnO BnO BnO TMSOTf O B nO B nO OBn O O BnO BnO OC(N H)CCl3 O C(NH)CCl3 O O BnO BnO BnO TMSOTf O Ac O BnO Bn O BnO R=Ac R= H O Bn O BnO BnO BnO OR O TIPSO BnO BnO OR O BnO BnO BnO O O Cl3 C TIPSO BnO BnO OBn O OBn O O P.H. Seeberger y col. J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. 2005, 127, 50045004-5005 J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. 2002, 124, 124, 1343413434-13436 3. Sí Síntesis de Oligosacá Oligosacáridos Síntesis Convergente del Glicofosfatidil inositol (GPI) de la Malaria AcO AcO AcO OPMB OBn HO AllO O OBn OBn NH RO RO RO O N3 CCl3 O AllO O O BnO O N3 BnO BnO BnO OBn O TIPSO BnO BnO BnO BnO BnO OPMB OBn O AllO OPMB OBn OBn OBn 1. PhCH(OMe) 2, CSA 2. BnBr, NaH R=Ac R= H NaOMe Ph O N3 NaCNBH 3 HCl / Et 2O OBn OBn BnO HO BnO O N3 O AllO OPMB OBn OBn OBn O O O O + O BnO BnO OBn O BnO HO BnO O N3 O AllO OPMB OBn OBn OBn TMSOTf GPI OR NBS/H 2 O DBU, Cl3CCN R= Pent R= OH R= C(NH)CCl 3 P.H. Seeberger y col. J. Am. Am. Chem. Chem. Soc, Soc, 2005, 127, 50045004-5005 J. Am. Am. Chem. Chem. Soc, Soc, 2002, 124, 124, 1343413434-13436 3. Sí Síntesis de Oligosacá Oligosacáridos Síntesis Lineal del Glicofosfatidil inositol (GPI) de la Malaria Ph O Bz O Tr O AcO AcO OPent O O TrO AcO AcO O O O Bn O BnO BnO OBn O O BnO BnO Ph O O BnO BnO BnO O Pent O O B nO Ph Ph BzO BzO BzO OPent O O O O TDMSO BnO BnO OBn O N3 OPent O BnO O O OB n OBn O Ph O BnO PMBO BnO 3 pasos O O O Pent O D-Manosa B. FraserFraser-Reid y col. J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. Soc. 2004, 126, 75407540-7547 3. Sí Síntesis de Oligosacá Oligosacáridos Síntesis Lineal del Glicofosfatidil inositol (GPI) de la Malaria Ph BnO PMBO BnO O O BnO HO O OPent O BnO PMBO BnO O OBn OBn OR O BnO O O + O OBn OBn NIS/ Yb(OTf) 3 1. NaOMe 2. Tf 2O, pir BnO PMBO BnO TMSN 3 BnO HO BnO O N3 O BnO O O OBn OBn R= Bz R= OTf O N3 O BnO O O OBn OBn B. FraserFraser-Reid y col. J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. Soc. 2004, 126, 75407540-7547 3. Sí Síntesis de Oligosacá Oligosacáridos Síntesis Lineal del Glicofosfatidil inositol (GPI) de la Malaria BnO HO BnO O N3 O BnO O OBn OBn OBn O O BnO NIS / BF3OEt2 O N3 O Ph TDMSO BnO BnO BnO BnO BnO O OBn OBn Ph BnO BnO BnO OPent O O O O BnO OBn O N3 O BnO O O O O Ph OPent TrO AcO AcO BnO OBn O OBz O O BnO BnO NIS / BF3OEt2 O BnO BnO NIS / BF3 OEt2 O OPent O O O TrO AcO AcO OR O BnO BnO BnO OR O RO BnO BnO OBn O O BnO OBn O N3 O O O BnO O O O OBn OBn B. FraserFraser-Reid y col. J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. 2004, 126, 75407540-7547 Carbohidratos en Quí Química Mé Médica Microensayos con carbohidratos Anclaje carbohidratos al chip Screening alto rendimiento y bajo coste Perfiles de unió unión / cabezas de serie OBn OBn Síntesis de Carbohidratos: Nuevos Fá Fármacos Cáncer S.J. Danishefsky J. Org. Chem, 2006 Transformaciones de carbohidratos: glicogené glicogenética y DOS