Bases moleculares de la enfermedad de Huntington: papel del

REVISIÓN
METABOLIC SYNDROME AND AGEING: COGNITIVE IMPAIRMENT
AND STRUCTURAL ALTERATIONS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
Summary. Introduction. The metabolic syndrome is a cluster of vascular risk factors, including: hypertension, insulin resistance,
low levels of high density lipoproteins, high levels of triglycerides and obesity. Nowadays the prevalence of the syndrome in
the developmental societies increases and it is related to aging. Aim. To review the relation of metabolic syndrome to the
cognitive impairment and cerebrovascular alterations during the aging. Development. The syndrome involves higher risk of
vascular pathologies and recently has been related to the pathological aging, including cognitive impairment and structural
damage in the central nervous system. Specifically the studies about metabolic syndrome have described a profile of higher
general cognitive impairment and higher risk of dementia, as well as concrete neuropsychological deficits probably related to
white matter alterations. The independent effects of vascular risk factors in cognition have been studied before as well as their
influences in structural integrity of the brain. Conclusion. Nowadays further research is necessary to know if the metabolic
syndrome effects on cognition and brain are greater than the sum of the effect of his components. In the future the knowledge
about the cognitive and structural damage due to the syndrome could be useful to design prevention programs and promote the
healthy aging. [REV NEUROL 2009; 49: 417-24]
Key words. Aging. Cerebrovascular disease. Cognition. Dementia. Metabolic syndrome. Risk factors.
Bases moleculares de la enfermedad de Huntington:
papel del estrés oxidativo
I. Tasset a, F. Sánchez b, I. Túnez a,c
BASES MOLECULARES DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON: PAPEL DEL ESTRÉS OXIDATIVO
Resumen. Introducción. La enfermedad de Huntington es un proceso de naturaleza neurodegenerativa, autosómica dominante, que afecta principalmente a los ganglios de la base. Está causada por mutación en el gen que codifica para la proteína
huntingtina (Htt), originando agregados intracelulares. La forma adulta, coreica y con demencia es la más frecuente. Cursa
con movimientos impredecibles, espasmódicos, involuntarios y constantes, en la mayoría de los casos asociados a alteraciones psiquiátricas y cognitivas. Desarrollo. La enfermedad de Huntington se caracteriza principalmente por pérdida neuronal,
gliosis y acúmulos de Htt mutada, todo ello asociado a diferentes vías subyacentes en la patogénesis, como son, entre otras,
excitotoxicidad, déficit energético (depleción de adenosín trifosfato), reducción en la síntesis y liberación de factores neurotróficos (factor neurotrófico derivado del cerebro y factor neurotrófico derivado de una línea celular glial), y estrés oxidativo.
El estrés oxidativo está involucrado en la patogénesis de varias enfermedades neurodegenerativas, entre ellas la enfermedad
de Huntington, y son varios los estudios que muestran la existencia de daño oxidativo en el plasma y el tejido de estos pacientes. Conclusiones. El estrés oxidativo acontecido en la enfermedad de Huntington puede utilizarse como marcador de evolución-pronóstico de la enfermedad y de efectividad terapéutica, y es un foco de interés para el desarrollo de nuevas estrategias
terapéuticas. [REV NEUROL 2009; 49: 424-9]
Palabras clave. Enfermedad de Huntington. Especies reactivas del oxígeno. Estrés oxidativo. Muerte celular.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Huntington, conocida durante mucho tiempo
como ‘baile o mal de San Vito’, es una enfermedad neurodegenerativa progresiva, hereditaria y autosómica dominante. Debe
su nombre al médico estadounidense George Huntington (18501916), quién la describió con detalle en 1872. Está considerada
como enfermedad rara, con una prevalencia < 1/10.000 [1].
Aceptado tras revisión externa: 26.06.09.
a
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Medicina. Universidad de Córdoba. b Servicio de Neurología. Hospital Universitario Reina Sofía. c Instituto Maimónides de Investigaciones Biomédicas de
Córdoba (IMIBIC). Córdoba, España.
Correspondencia: Dra. Inmaculada Tasset. Departamento de Bioquímica y
Biología Molecular. Facultad de Medicina. Universidad de Córdoba. Avda.
Menéndez Pidal, s/n. E-14004 Córdoba. E-mail: [email protected]
© 2009, REVISTA DE NEUROLOGÍA
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Aunque la enfermedad puede manifestarse a cualquier edad,
habitualmente los primeros síntomas acontecen entre los 30-40
años. Existe una versión juvenil de inicio precoz a los 20 años,
menos común [2].
DESARROLLO
La enfermedad de Huntington se caracteriza por la alteración en
la configuración de la proteína huntingtina (Htt), y se encuentra
agrupada dentro de las enfermedades neurodegenerativas conocidas como enfermedades poliglutamínicas, poliQ, de expansión del triplete o enfermedades de conformación proteica [3].
Este defecto se encuentra englobado en el epígrafe de las denominadas mutaciones dinámicas. Como se indicó anteriormente,
dicho triplete codifica para el aminoácido glutamina (Gln o Q),
y la secuencia de glutaminas se denomina poliglutamina, poli Q
o cola poli Q [4].
REV NEUROL 2009; 49 (8): 424-429
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Las enfermedades poliglutamínicas comparten las siguientes características:
– Aparición de síntomas cuando se supera un umbral de repeticiones CAG (propio para cada una de ellas y correlación
inversa con la edad de aparición de la enfermedad).
– Elongación repetitiva de un triplete de nucleótidos, determinante de su inestabilidad somática e intergeneracional.
– A pesar de su ubicua expresión, afectación primordialmente
de tejido nervioso (neuronas y glía).
– Formación de agregados proteicos intracelulares, que pueden
ser citoplasmáticos y/o intranucleares [4].
Huntingtina y enfermedad de Huntington
La Htt es una proteína que posee un segmento poliQ a partir del
residuo 17, seguido de un segmento de repeticiones de prolina,
cerca del extremo N-terminal [5]. El segmento poli Q puede
contener de 9 a 36 repeticiones CAG; en función de ello, la proteína presenta un tamaño aproximado de 3.136 aminoácidos y
una masa molecular de 348 kDa. El gen que la codifica (IT15)
se encuentra en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3) y fue
caracterizado en 1993 [1,6,7].
Dicha proteína contiene múltiples regiones que son importantes para la interacción con otras proteínas, entre ellas, Htt asociada a proteína 1 (HAP-1), interacción de la Htt con proteína 1
o 2 (HIP-1, HIP-2), gliceraldehído 3 fosfato deshidrogenasa y
calmodulina [8]. Está presente en el núcleo, citoplasma, dendritas, terminales nerviosas de neuronas, así como asociada a numerosos orgánulos, como el aparato de Golgi, el retículo endoplásmico y la mitocondria. Se expresa de forma ubicua, y se encuentra tanto en el sistema nervioso (neuronas y glía) como en
una gran variedad de tejidos (hígado, páncreas, testículos, etc.).
Se han evidenciado diferentes dimensiones en la elongación del
triplete CAG en los tejidos estudiados o áreas cerebrales analizadas. Así, dentro del tejido nervioso, su longitud es menor en el
cerebelo respecto de la corteza frontal y estriado [9].
Diferentes estudios han puesto de manifiesto las múltiples
funciones que se le atribuyen a la Htt, incluyendo, de forma general [10]:
– Participación en el desarrollo embrionario de vertebrados.
– Comunicación interneuronal.
– Regulación transcripcional.
– Transporte intracelular.
– Degradación celular.
En condiciones normales, el número de repeticiones del triplete
CAG oscila entre 9 a 36 veces (rango normal: 11-27), y la forma
mutada (mHtt) se sitúa por encima de 36 tripletes en pacientes
que padecen la enfermedad.
En 1987, se demostró que era la primera enfermedad genética humana con una penetrancia completa [7]. Así, una cola poli Q de 29-34 glutaminas (premutación) no desarrolla fenotipo
de enfermedad de Huntington, pero incrementa el riesgo de su
aparición en la siguiente generación a través de la meiosis,
mientras que colas poli Q con 35-39 glutaminas desencadenan
la enfermedad con una penetrancia variable o incompleta, aumentándola en las generaciones siguientes [11]. Todo esto se
debe a la inestabilidad en la replicación cuando el número de
tripletes es igual o superior a 28 [1]. También, se ha observado
una mayor inestabilidad durante la espermatogénesis respecto
de la ovogénesis, hecho que en parte explicaría por qué es más
común esta enfermedad en la descendencia cuando el portador
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de la alteración es el padre [12]. Adicionalmente, se conoce que
la presencia de más de 40 residuos en la cola poli Q desencadena una penetrancia completa, mientras que una elongación superior a 60 es característica de las denominadas formas juveniles con inicio de la enfermedad entre los 2 y los 20 años [13].
Estos datos, junto con otros, han llevado al establecimiento de
una estrecha relación entre el número de glutaminas, la intensidad del proceso y la edad de aparición de la enfermedad, que es
más grave y más precoz cuantas más repeticiones presente la
cola poli Q [4].
Diferentes estudios revelan que la longitud de la cadena poli
Q parece inducir cambios conformacionales en la proteína, lo que
propicia la agregación tanto citosólica como nuclear, y con ello
altera su función, recambio y, finalmente, induce toxicidad [14].
La mHtt se diferencia principalmente de la Htt en varios aspectos:
– Se presenta principalmente como acúmulos en el núcleo,
aunque también muestra inclusiones en el citoplasma.
– Altera sus interacciones con diferentes proteínas, tales como HAP-1, HIP-1 e HIP-2 [15].
– Pierde la capacidad de inducir el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).
– Disminuye la supervivencia neuronal e induce la muerte celular.
– No se une al factor citosólico REST/NRSF [16-18].
El mecanismo que puede implicarse en la aparición de los agregados intranucleares y citoplasmáticos de mHtt no se ha establecido aún con claridad. Sin embargo, se piensa que un cambio
conformacional disminuye la susceptibilidad de la mHtt a ser
degradada por el sistema ubiquitina-proteasoma, lo que facilita
la formación de los acúmulos [14].
Por otro lado, se ha descrito que la degradación de mHtt por
proteasas causa la aparición de fragmentos que facilitan la formación de agregados [19]. Basándose en esto, algunos autores
ponen en evidencia que los agregados formados por fragmentos
pequeños pueden ser más tóxicos que los originados por fragmentos más grandes [20]. De tal forma que, por este y otros mecanismos, la mHtt puede afectar a proteínas nucleares y citoplasmáticas que regulan factores de transcripción, supervivencia, neurogénesis, apoptosis, función mitocondrial, supresión
tumoral, liberación de vesículas, proteólisis, degradación de
proteínas, neurotransmisores y transporte axonal [19,21-24].
Por el contrario, estudios realizados por el grupo de Arrasate et
al sugieren que los cuerpos de inclusión son una respuesta celular protectora frente a la mHtt, mediada en parte por la mejora
de la degradación intracelular de proteínas [25].
Fisiopatología
Los ganglios basales se encuentran interconectados con la corteza cerebral, el tálamo y el tallo cerebral. Participan principalmente en la actividad motora, somatosensorial, cognitiva y asociativa [26]. Anatómicamente, están formados por núcleo caudado, putamen, globos pálidos externo e interno y núcleo accumbens. El núcleo subtalámico y la sustancia negra son, por su
distinto origen, estructuras asociadas a dichos ganglios.
El núcleo estriado (núcleo caudado y putamen) está compuesto por neuronas de proyección e interneuronas. Las neuronas de proyección son las conocidas como neuronas medianas
espinosas de naturaleza inhibitoria gabérgicas. Éstas representan el 90-95% de las neuronas estriatales y están dotadas de una
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I. TASSET, ET AL
amplia superficie sináptica y un largo axón. Las interneuronas,
por su parte, ejercen una función importante en el control de la
excitabilidad de las medianas espinosas [27].
El núcleo estriado, después de procesar la información recibida de las aferencias glutamatérgicas (procedentes de la corteza y el tálamo), dopaminérgicas (sustancia negra) y serotoninérgicas del rafe, envía eferencias y origina dos vías de control.
Una directa, inhibidora, que proyecta hacia el globo pálido interno y la sustancia negra (porción reticular); y otra indirecta,
excitadora, que proyecta mediante un sistema de conexiones intermedias hacia el globo pálido externo y de aquí al núcleo subtalámico, que conecta finalmente con el globo pálido interno y
la sustancia negra. El equilibrio entre la vía directa (estriatonigral) y la indirecta (estriatopalidal) determina el grado de inhibición sobre el tálamo y la corteza promotora [28]. En condiciones patológicas, cuando las neuronas que forman parte de estas
vías degeneran, el desequilibrio del sistema origina alteraciones
en el control del movimiento. Una alteración en los ganglios basales implica un fallo en la coordinación, que supone la aparición de los síntomas característicos de un trastorno motor global, típicas de enfermedades como la enfermedad de Parkinson
y la enfermedad de Huntington.
Estudios anatomopatológicos demuestran que las alteraciones fisiopatológicas de la enfermedad de Huntington son específicas del cerebro. Las principales alteraciones encontradas son
atrofia cerebral, pérdida neuronal selectiva, gliosis y agregados
proteicos intraneurales. La neuropatología asociada a esta enfermedad afecta al núcleo estriado, principalmente [29], a las
capas profundas de la corteza cerebral (capas III, V y VI), al hipocampo (región CA1), al giro angular en el lóbulo parietal, a la
sustancia negra, al cerebelo (células de Purkinje), a las amígdalas, al hipotálamo y al tálamo [1,28,30], lo que origina una disminución del volumen del cerebro y un aumento del volumen
de los ventrículos cerebrales [31].
En la enfermedad de Huntington, todas las neuronas se ven
afectadas. Las primeras son las medianas espinosas y, entre ellas,
las responsables de los movimientos coreiformes, que conectan
con el globo pálido externo. Por el contrario, las medianas espinosas dopaminérgicas desaparecen en estadios más avanzados de
la enfermedad, y su degeneración explica la bradicinesia.
Otro de los factores patológicos importantes acontecidos en
la enfermedad de Huntington es la gliosis ocurrida en respuesta
al daño neuronal, cuya presencia en el caudado y la cápsula interna de pacientes con enfermedad de Huntington es clara y evidente, pero no en el cerebro normal. El grado de gliosis detectado en los pacientes se ha asociado con la pérdida neuronal [32].
La enfermedad de Huntington también puede definirse como un trastorno hipercinético del movimiento asociado a defectos de los ganglios basales y estructuras relacionadas, caracterizado por movimientos anormales y excesivos. Los movimientos
son irregulares, involucran a diferentes grupos musculares y
producen los movimientos característicos denominados baile o
corea. Dichas alteraciones son unas de las principales fuentes
de incapacidad.
Se han descrito alteraciones en la regulación de la transcripción en cerebros de pacientes con enfermedad de Huntington en
estadio inicial. Dichas alteraciones se acompañan de cambios
en los receptores para dopamina. Estudios posteriores han evidenciado que estos cambios afectan a múltiples genes que codifican receptores para neurotransmisores, enzimas y proteínas
involucradas en la estructura del citoesqueleto, respuesta al es-
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trés y transporte axonal [33]. Estas modificaciones se han asociado con la progresión de la enfermedad [34].
Estrés oxidativo y enfermedad de Huntington
El estrés oxidativo desempeña un papel importante en la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis
múltiple, etc. [35].
En el caso de la enfermedad de Huntington, los estudios ponen de manifiesto la presencia de estrés oxidativo, tanto en pacientes como en modelos con roedores. Dicho estrés oxidativo
se caracteriza por un aumento en el daño al ADN (8OHdG)
[36], a las proteínas (grupos carbonilos y nitración de proteínas)
[35,37] y a los lípidos (malondialdehído, 4-hidroxinonenal y
sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico), y una disminución
en el contenido de glutatión reducido [19], así como un incremento en las enzimas antioxidantes como glutatión peroxidasa,
catalasa [35] y superóxido dismutasa [38].
Según los datos disponibles, el desequilibrio oxidativo acontece antes de la aparición de los síntomas, lo que evidencia que
el estrés oxidativo es un evento primario y no un fenómeno secundario al daño y muerte celular en este proceso, situación que
avala el hecho de que las especies reactivas, tanto del oxígeno
como del nitrógeno, desempeñan un papel central en la neurodegeneración [36,39-41]. Adicionalmente, se ha mostrado la
existencia de una correlación entre la gravedad de la enfermedad –según la Unified Huntington’s Disease Rating Scale– y los
niveles de malondialdehído, lo que indica su posible potencial
como biomarcador [42]. Este mismo grupo ha evidenciado la
existencia de una correlación entre el número de tripletes CAG
en el ADN mitocondrial de leucocitos de estos pacientes y la
gravedad de la enfermedad, lo que apunta la posibilidad de que
la longitud de repeticiones CAG pueda servir como índice de
las enfermedades poli Q, de manera especial de la enfermedad
de Huntington [43].
Por otro lado, se han detectado niveles reducidos de BDNF
en suero de pacientes con la enfermedad de Huntington [44]
mientras sus niveles pueden regularse como respuesta al estrés
oxidativo y la producción de especies reactivas [45]. Estudios
experimentales han puesto de manifiesto una importante relación e interacción entre el tamaño de expansión de la cola poli
Q, niveles de proteína mHtt, incremento de metabolitos tóxicos
y mecanismos de toxicidad (estrés oxidativo, sucesos inflamatorios, etc.) que delimitan tanto las manifestaciones clínicas
(penetrabilidad) de la enfermedad como el deterioro asociado a
ella [46]. Así, la intensidad de las modificaciones oxidativas es
proporcional al número de repeticiones CAG en el polipéptido
Htt-poli Q [47].
El daño oxidativo observado en estos pacientes puede atribuirse a la presencia de la mHtt. Así, los depóstios de mHtt provocan un incremento en los niveles de especies reactivas del
oxígeno en neuronas y células no neuronales, situación que
guarda perfecta concordancia con la característica de que estos
acúmulos proteicos funcionan como centros dependientes del
hierro de estrés oxidativo [47].
Estudios bioquímico-moleculares muestran alteraciones en
la función mitocondrial de pacientes con enfermedad de Huntington. Una de estas alteraciones afecta a la cadena de transporte electrónico, concretamente a los complejos II y III. Esta
situación origina un descenso significativo en la oxidación del
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ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
succinato en su transformación a fumarato por acción de la succinato deshidrogenasa, así como una reducción en la producción de la síntesis de adenosín trifosfato. Otros trabajos muestran afectación de los complejos I y IV de la cadena de transporte electrónico y del complejo piruvato deshidrogenasa [48].
Con el fin de estudiar las posibles vías y mecanismos subyacentes en la patogénesis de esta enfermedad, además de analizar
nuevas dianas terapéuticas, se han desarrollado modelos de neurodegeneración por neurotóxicos [46,49] y, más recientemente,
modelos transgénicos [50].
Para abordar los procesos de neurodegeneración acontecidos en el ser humano, como en la enfermedad de Huntington,
son de gran utilidad y apoyo los modelos experimentales, tanto
los que usan animales transgénicos como los inducidos por neurotóxicos, a pesar del salto filogenético que implica su uso [51].
Los modelos transgénicos desarrollan cuadros con gran similitud fenotípica, bioquímica y genética al ser humano, y muestran no sólo los cambios conductuales, tróficos y bioquímicos
característicos, sino también las alteraciones genéticas implicadas y, en consecuencia, los depósitos de la proteína mHtt. Sin
embargo, debemos tener presente su delicado manejo y su coste, así como el hecho de que existen diferentes modelos transgénicos que manifiestan diferencias entre ellos y, en algunas ocasiones, con el propio proceso humano. En la actualidad, se dispone de una gran variedad de modelos genéticamente manipulados (transgénicos):
– Transgénicos propiamente denominados: aquéllos que tienen incorporado en su genoma un fragmento de ADN exógeno con un número de copias en tándem y al azar (por
ejemplo, YAC72, YAC128, R6/, R6/2 [50]). El R6/2 es uno
de los más utilizados, ya que manifiesta una forma muy
agresiva y similar a la variante juvenil.
– Knock-in: aquéllos en los que se ha sustituido un gen normal para la proteína Htt, insertándose una secuencia codificante o el gen completo para la mHtt en la localización
exacta dentro del brazo corto del cromosoma 4, lo que le va
a conferir otras propiedades determinadas (por ejemplo,
CAG140 [52]).
– Knock-out: inactivación de los dos alelos de un gen (por
ejemplo, Htt).
Según nuestro conocimiento, estos modelos en roedores no
muestran algunas de las alteraciones cerebrales (inclusiones nucleares y agregados de neuropilo) y modificaciones de la conducta (distonía y corea) que padecen los pacientes con esta enfermedad. Por ello, se han desarrollado modelos de primates no
humanos transgénicos, utilizando al macaco rhesus, que adicionalmente reproduce modificaciones cerebrales y conductuales
similares a las del ser humano (inclusiones nucleares, agregados de neuropilo, distonía y corea) [53].
Por su parte, los modelos inducidos mediante agentes neurotóxicos presentan como ventajas ser más económicos y más
fácilmente manipulables, y reproducir cambios bioquímicos,
moleculares y conductuales similares a la enfermedad estudiada. Al igual que los modelos transgénicos, también presentan
algún inconveniente o limitación, como sería, principalmente,
el no mostrar el defecto o la alteración genética. En el caso específico de los agentes neurotóxicos reproductores de un modelo similar a la enfermedad de Huntington (ácido quinolínico,
ácido 3-nitropropiónico), no manifiestan la expansión del triplete CAG y, por lo tanto, los depósitos de proteína mHtt.
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En el caso concreto de la enfermedad de Huntington, el modelo inducido por el ácido 3-nitropropiónico reproduce con fidelidad cambios conductuales y del comportamiento, así como
bioquímico-moleculares y celulares similares a los acontecidos
en esta enfermedad, excepto los depósitos citoplasmáticos e intranucleares de mHtt [46,54].
Excitotoxicidad y enfermedad de Huntington
Estudios experimentales ponen de manifiesto que la excitotoxicidad guarda una estrecha relación con el estado oxidativo encontrado. Este binomio constituye la piedra angular de la patogénesis de este proceso patológico. Así, la excitotoxicidad desencadenada por glutamato en la enfermedad de Huntington se
asocia a un incremento intracelular de ion calcio y especies reactivas del oxígeno y nitrógeno [55,56]. Estudios en los modelos
experimentales, anteriormente comentados, refuerzan estos datos, porque ponen de manifiesto este punto, así como el hecho de
que la propia neurotoxicidad de los agentes disminuye el umbral
de los receptores glutamatérgicos al glutamato, por lo que se requiere para su estimulación menor concentración de este neurotransmisor. Esto implica que menores concentraciones de glutamato serían capaces de desencadenar el fenómeno de la excitotoxicidad [57]. Se trata éste de un punto de relevancia, debido a los
resultados contradictorios obtenidos en los modelos experimentales, así como a la implicación de la vía corticoestriatal, que
desempeña un papel importante en el desarrollo del fenotipo de
dicha enfermedad [58]. Es interesante tener presente que diferentes modelos de exón-1 son resistentes a la excitotoxicidad,
probablemente debido a la activación de mecanismos compensatorios [59]. Por otro lado, en el caso de los YAC128, muestran
una mayor sensibilidad a la excitotoxicidad, al menos en parte,
por la vía de la muerte celular mediada por calpaína [60].
La elevación de calcio intracelular se traduce en la activación de la óxido nítrico sintasa neuronal o la óxido nítrico sintasa tipo I, y la consiguiente liberación de óxido nítrico. El óxido
nítrico, un gas que actúa de segundo mensajero y que se ha involucrado en la plasticidad neuronal [61], se transformará en
peroxinitrito tras reaccionar con el anión superóxido procedente de la cadena de transporte de electrones, así como de otras reacciones redox, como la establecida por la NADPH-oxidasa o la
xantino oxidasa [62]. Dichos sucesos, junto con el metabolismo
de la dopamina, que puede sufrir un proceso de autooxidación,
inducen un desequilibrio entre los sistemas oxidantes/antioxidantes a favor de los primeros y caracterizado por una producción y liberación excesiva de especies reactivas del oxígeno/especies reactivas del nitrógeno y un declive en los sistemas antioxidantes, tanto enzimáticos (superóxido dismutasa y glutatión
peroxidasa) como no enzimáticos (glutatión reducido) [19].
Recientes estudios han involucrado el estrés oxidativo presente en enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Huntington o la activación del factor de transcripción
Nrf2. Este factor modula la expresión de los denominados vitagenes, genes conservados en la evolución filogenética de la especie y que regulan la expresión de proteínas antioxidantes de
citoprotección de fase II, como tiorredoxina/tiorredoxina reductasa 1, glutatión-S-transferasa, glutatión peroxidasa y superóxido dismutasa 1. Dicho factor se encuentra secuestrado en el citoplasma por la proteína Keap1. Este complejo puede separarse,
entre otros fenómenos conocidos, por la acción de las especies
reactivas del oxígeno sobre Keap1 o por la fosforilación de Nrf2,
lo que da como resultado la liberación citoplasmática de Nrf2 y
427
I. TASSET, ET AL
su consiguiente translocación al núcleo, donde induciría la transcripción de proteínas antioxidantes.
Un reciente estudio muestra que la mHtt activa estos genes
relacionados con la respuesta antioxidante/reductora vía Nrf2ARE [63]. Está claro que en el curso natural y evolutivo de la enfermedad de Huntington esta respuesta es insuficiente, ya que,
finalmente, se establece el daño oxidativo y la muerte neuronal.
Sin embargo, tiene gran relevancia, ya que con ella se abren nuevas perspectivas para estrategias terapéuticas que puedan llevar a
un retraso en el inicio de la enfermedad o a un enlentecimiento
en su evolución, mejorando con ello las expectativas de calidad
de vida de los pacientes. Sin duda, y a la luz de las evidencias
científicas, se requieren más estudios en esta línea.
Adicionalmente, Taherzadeh-Fard et al muestran evidencias
de que el coactivador 1α de PPARg actúa como pieza clave en
la protección neuronal frente al daño oxidativo involucrado en la
patogénesis de la enfermedad de Huntington [64]. PGC-1α induce la transcripción de programas celulares regulando la respi-
ración mitocondrial, la defensa frente al estrés oxidativo y la
termogénesis adaptativa [65], situación que también posibilita
la generación de nuevos focos calientes en los estudios de este
proceso patológico.
CONCLUSIONES
Si bien son múltiples las vías implicadas, aún se desconoce, en
parte, cuál es el papel desempeñado por cada una de ellas y la
secuencia de aparición e inducción en la enfermedad de Huntington. Datos recientes ponen de manifiesto que el estrés oxidativo, ya sea causa o efecto, tiene un papel relevante y crucial
en el curso y evolución de la enfermedad de Huntington, se ha
asociado con los distintos estadios evolutivos de la enfermedad
y puede utilizarse como marcador de la evolución-pronóstico de
la enfermedad y de la efectividad terapéutica. Es también un foco de interés para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas en el tratamiento de la enfermedad de Huntington.
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THE MOLECULAR BASES OF HUNTINGTON’S DISEASE: THE ROLE PLAYED BY OXIDATIVE STRESS
Summary. Introduction. Huntington’s disease is a neurodegenerative, autosomal dominant disease that mainly affects the
basal ganglia. The disorder is caused by mutation in the gene encoding the huntingtin protein (Htt), producing intracellular
aggregates. The adult form (chorea with dementia) is the most frequent. It is characterized by unpredictable, spasmodic,
involuntary and constant movements, mostly associated with psychiatric and cognitive alterations. Development. The main
characteristics of Huntington’s disease are: neuronal loss, glyosis, and accumulations of mutated Htt, all associated with
different underlying channels in the pathogenesis of the disease, such as: excitotoxicity, energy deficit (ATP depletion),
reduction in the synthesis and release of neurotrophic factors (BDNF and GDNF), and oxidative stress. Oxidative stress is
involved in the pathogenesis of various neurodegenerative diseases, including Huntington’s disease, and numerous studies
have shown the existence of oxidative damage in the plasma and tissue of patients suffering from this disease. Conclusions.
Oxidative stress in patients with Huntington’s disease may be used as an evolutionary-prognostic marker of both the disease
and therapeutic effectiveness, as well as an interesting field of research for the development of new therapeutic strategies.
[REV NEUROL 2009; 49: 424-9]
Key words. Cellular death. Huntington’s disease. Oxidative stress. Reactive oxygen species.
REV NEUROL 2009; 49 (8): 424-429
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