Compatibilidad del fármaco antineoplásico con el

LIBRO BLANCO
Compatibilidad del fármaco antineoplásico con el sistema
ChemoClave™
INTRODUCCIÓN
Los fármacos antineoplásicos se utilizan en el tratamiento terapéutico de muchos tipos de cáncer. Aunque algunos agentes
citotóxicos pueden ser administrados por vía oral, la quimioterapia se administra principalmente por vía intravenosa. Un
equipo de IV tradicional, incluyendo los componentes de tubos y de plástico, puede verse afectado o degradado por la
exposición a algunos agentes antineoplásicos, que dañan el plástico y causan la liberación de productos químicos en la
vía de líquidos y que, en última instancia, pueden ser administrados al paciente.
Además, los riesgos sanitarios que plantea la exposición directa a estos agentes para los pacientes y para los trabajadores
de cuidados de la salud han llevado a organizaciones como el Instituto Nacional para la Salud y Seguridad Ocupacional
(NIOSH) y la Farmacopea de EE.UU. (USP <797>) a recomendar el uso de equipos IV especializados llamados dispositivos
de transferencia de sistema cerrado (CSTD, por sus siglas en inglés) para reducir la exposición del paciente y del personal
de salud a estos fármacos peligrosos.1,2
Este documento describe las formas en las que ciertos fármacos interactúan concretamente con dispositivos de
preparación y administración concretos. También se describe el proceso de validación de compatibilidad utilizados por
ICU Medical para demostrar que el sistema ChemoClave™ CSTD cumple con los estándares necesarios para la preparación
y la administración de medicamentos peligrosos.
INTEGRIDAD DEL PLÁSTICO DESPUÉS DE LA INTERACCIÓN CON EL FÁRMACO
Los componentes plásticos sólidos usados en la fabricación de equipos intravenosos y de dispositivos de
preparación pueden resultar dañados por la interacción con agentes disolventes como el alcohol. Los fármacos
antineoplásicos como los de las clases etopósido y paclitaxol contienen disolventes orgánicos no diluidos al 33
y al 50 por ciento, respectivamente.3,4 Hay informes que indican que los dispositivos de plástico acrílicos o con ABS
(un polímero compuesto de acrilonitrilo, butadieno y
estireno) se agrietan y tienen fugas cuando se exponen Dispositivo de transferencia de sistema cerrado ChemoClave
a estos agentes.5 El grado de daño causado al plástico
ABS o acrílico por los agentes etopósido y paclitaxol
depende de varios factores, incluyendo el diseño del
componente y la cantidad de tensión aplicada a la
pieza. Se pueden producir grietas en el componente
cuando el disolvente actúa como liberador de la
tensión, y puede traducirse en fugas del fármaco.
FILTRADO Y ADSORCIÓN DE PRODUCTOS QUÍMICOS
En los Estados Unidos, una cuarta parte de todos los
productos médicos de plástico están hechos de cloruro
de polivinilo (PVC), incluyendo la mayoría de las bolsas
y tubos IV.6 La composición química de las resinas del
PVC produce un plástico quebradizo. Por ello, muchos
de los componentes de PVC contienen dietilhexil ftalato
(DEHP), un plastificante que le da flexibilidad, fuerza
y ​​
transparencia al plástico. El PVC utilizado en los
dispositivos médicos a menudo contiene un porcentaje
relativamente alto (20-40 por ciento) de DEHP, que ha
Todos los componentes de ChemoClave carecen de DEHP y se sabe
que resisten la sorción y mantienen la estabilidad del fármaco.
sido identificado por la Agencia de Protección. Ambiental de Estados Unidos como un probable carcinógeno en humanos.7
Debido a que el DEHP no está unido químicamente al PVC, pueden migrar o filtrarse desde el dispositivo médico a las
emulsiones de lípidos.8,9,10 En el caso de la infusión intravenosa de agentes antineoplásicos, los productos químicos pueden
filtrarse del tubo y bolsas IV cuando se exponen a los fármacos antineoplásicos. Los datos recogidos de la presencia de DEHP
indican que los niveles aumentan con el tiempo y la concentración cuando las diluciones se preparan en contenedores de PVC
En consecuencia, el uso de contenedores y equipos de administración de PVC plastificado que contienen DEHP no son
recomendables. Ninguno de los componentes de la línea de productos ChemoClave de ICU Medical contiene DEHP.
La adsorción del fármaco describe el proceso mediante el cual los componentes del fármaco se adhieren o se absorben
en los dispositivos de plástico.11 La adsorción del fármaco afecta a la composición química del agente y puede producir
una pérdida de estabilidad cuando se expone a los fármacos antineoplásicos al plástico durante largos periodos de
tiempo o cuando se inyectan a través de extensiones largas de tubo. La selección cuidadosa de los plásticos utilizados
para la fabricación de dispositivos de infusión puede mejorar la resistencia a la adsorción del fármaco y la capacidad de
los dispositivos para mantener la estabilidad del fármaco. Los plásticos que se utilizan para fabricar la línea de productos
ChemoClave de ICU Medical se han elegido por su resistencia a la adsorción del fármaco y por su capacidad para mantener
la estabilidad del fármaco.
EVALUACIÓN DE PRODUCTOS DE ICU MEDICAL
Consciente del posible impacto negativo de los componentes de plástico en el uso previsto de las terapias antineoplásicas,
ICU Medical ha desarrollado un estricto protocolo de compatibilidad para analizar los componentes del plástico.
PROTOCOLO DE COMPATIBILIDAD CON ANTINEOPLÁSICOS
Para evaluar la interacción entre la línea de productos ChemoClave y los fármacos antineoplásicos que se sabe que
reaccionan con los plásticos, se han desarrollado protocolos en ESTUDIO AMBIENTAL Srl (VR) en Italia a partir de un
trabajo de investigación en el que los investigadores han estudiado el peor caso de exposición y procedimientos de
conservación para una serie de métodos de preparación y almacenamiento.
MÉTODO
Se investigaron y seleccionaron fármacos concretos que representaran diferentes clases terapéuticas y composiciones
químicas. Spiros®, Genie®, y los dispositivos de acceso a los viales, componentes del sistema ChemoClave, fueron
expuestos a doce fármacos antineoplásicos seleccionados en su forma no diluida. Los fármacos se diluyeron hasta en
tres veces su valor terapéutico para la prueba con equipos IV para representar el peor caso de exposición para el equipo
de administración. Se realizaron tres pruebas por separado, incluyendo una prueba de integridad funcional, una prueba
de estabilidad del fármaco, y una prueba de migración del plástico para verificar la compatibilidad con el fármaco de los
dispositivos de quimioterapia.
Para preparar las muestras de la prueba, se realizó una infusión de cada fármaco a través de muestras de prueba
independientes, se agitaron, y luego se sometieron al protocolo de almacenamiento como se indica en la tabla de la
página siguiente. Las muestras se refrigeraron durante un periodo de tiempo específico y después se almacenaron a
temperatura ambiente durante un periodo de tiempo específico. Los dispositivos fueron inspeccionados visualmente
en varias ocasiones durante el periodo de almacenamiento y luego se analizaron las fugas para verificar la integridad
funcional.
Después del periodo de almacenamiento usando cisplatino, etopósido, fluorouracilo y herceptina, se retiró el fármaco
de cada muestra y se analizó su estabilidad usando el método de cromatografía de líquidos de alta resolución (CLAR).
Usando cromatografía de gases con detector de masa, las muestras de fármaco se evaluaron en lo referente a la migración
del plástico, incluyendo las concentraciones de ftalato y cloruro de vinilo. El estándar utilizado para la concentración de
ftalato se basa en la Directiva Europea 2005/84/CE con un nivel de aceptación del 0,1 por ciento de la masa. El estándar
Tabla 1.
Luer macho cerrado de Spiros
Dispositivo de acceso al vial Genie cerrado*
120 días de refrigeración y
7 días a temperatura ambiente
30 días de refrigeración y
10 días a temperatura ambiente
Agente
antineoplásico
Falla de
funcionamiento
Estabilidad del Migración de plástico
fármaco a 120 días
por dispositivo
Falla de
funcionamiento
Estabilidad del Migración de plástico
fármaco a 30 días
por dispositivo
Bevacizumab
0/10
NA
NA
0/10
NA
NA
Cetuximab
0/10
NA
NA
0/10
NA
NA
Cisplatino
0/10
99,60%
P = 0,25 µg
VC= <0,08 µg
0/10
99,60%
P = 0,25 µg
VC= <0,08 µg
Ciclofosfamida
0/10
NA
NA
0/10
NA
NA
Doxorrubicina
0/10
NA
NA
0/10
NA
NA
Etopósido
0/10
99,60%
P = 0,05 µg
VC= <0,05 µg
0/10
99,20%
P = 0,05 µg
VC= <0,05 µg
Flourouracilo
0/10
99,60%
P = 0,58 µg
VC= <0,07 µg
0/10
99,20%
P = 0,58 µg
VC= <0,07 µg
Herceptina
0/10
97,30%
P= <5 µg
VC= <0,2 µg
0/10
97,30%
P= <5 µg
VC= <0,2 µg
Metotrexato
0/10
NA
NA
0/10
NA
NA
Paclitaxol
0/10
NA
NA
0/10
NA
NA
Vincristina
0/10
NA
NA
0/10
NA
NA
Dispositivos de acceso a viales*
Equipos de administración*
30 días de refrigeración y
7 días a temperatura ambiente
24 horas a temperatura ambiente
diluido en 3x su nivel terapéutico
Agente
antineoplásico
Falla de
funcionamiento
Estabilidad del Migración de plástico
fármaco a 30 días
por dispositivo
Bevacizumab
0/10
NA
NA
0/10
NA
NA
Cetuximab
0/10
NA
NA
0/10
NA
NA
Cisplatino
0/10
99,96%
P = 0,125 µg
VC= <0,05 µg
0/10
99,93%
P = 0,07 µg
VC= 0,07 µg
Ciclofosfamida
0/10
NA
NA
0/10
NA
NA
Doxorrubicina
0/10
NA
NA
0/10
NA
NA
Etopósido
0/10
99,66%
P = 0,014 µg
VC= <0,05 µg
0/10
99,73%
P = 0,25 µg
VC= 0,09 µg
Flourouracilo
0/10
99,52%
P = 0,014 µg
VC= <0,05 µg
0/10
99,73%
P = 0,60 µg
VC= 0,05 µg
Herceptina
0/10
97,30%
P= <5 µg
VC= <0,2 µg
NA
NA
NA
Metotrexato
0/10
NA
NA
0/10
NA
NA
Paclitaxol
0/10
NA
NA
0/10
NA
NA
Vincristina
0/10
NA
NA
0/10
NA
NA
*Incluye conector sin aguja Clave® en la evaluación
Falla de
funcionamiento
Estabilidad del Migración de plástico
fármaco en 24 Horas
por dispositivo
utilizado para la concentración de cloruro de vinilo se basó en la Farmacopea Europea, que requiere <1 ppm. Todos los
resultados están disponibles en la Tabla 1.
RESULTADOS
Todos los dispositivos de preparación y administración de quimioterapia evaluados según el protocolo obtuvieron límites
aceptables en todas las fases de la prueba.
CONCLUSIÓN
Los efectos conocidos de la interacción con fármacos, incluyendo el agrietado de los dispositivos de plástico, la reducción
de la estabilidad debido a la adsorción del fármaco, y el filtrado de sustancias químicas como DEHP, se pueden eliminar
con un diseño y validación adecuados del producto. La evaluación continua de todos los componentes de plástico
desarrollados para su uso con la línea de productos de quimioterapia sigue el mencionado Protocolo de compatibilidad
con antineoplásicos. Además, los componentes de ICU Medical carecen de DEHP y se sabe que resisten la adsorción
y mantienen la estabilidad del fármaco. Los informes completos de las pruebas se conservan en los archivos de ICU
Medical, San Clemente, CA.12,13,14
Referencias
1. National Institute for Occupational Safety and Health (US). Prevention of Occupational Exposure to Antineoplastics and Other Hazardous Drugs in Healthcare Settings. September 2004.
2. United States Pharmecopia (USP<797>). Pharmaceutical Compounding, Sterile Preparations. 2006.
3. Paclitaxol (TAXOL®) Injection. Bristol-Myers Squibb Company, Oncology, Princeton, NJ. Package Insert. 2003.
4. Etoposide (TOPOSAR®) Injection. Teva Sicor Pharmaceuticals, Irvine, CA. Drug Package Insert. 2005.
5. http://www.drugs.com/pro/etoposide.html. A 20 de julio de 2011.
6. The Vinyl Institute. Se encuentra en www.vinylfacts.org/medical/index.html. “Vinyl Medical Products Help Save Lives”. 1998.
7. EPA. 1988b. Drinking Water Criteria Document for Phthalic Acid Esters (PAEs) Cincinnati, OH: US Environmental Protection Agency, Office of Drinking Water.
8. Demoré B, Vigneron J, Perrin A, et al. Leaching of diethylhexyl phthalate from polyvinyl chloride bags into intravenous etoposide solution. J Clin Pharm Ther. 2002; 27:139-42.
9. Pearson SD, Trissel LA. Leaching of diethylhexyl phthalate from polyvinyl chloride containers by selected drugs and formulation components. Am J HospPharm. 1993; 50:1405-9.
10. FDA Public Health Notification: PVC Devices Containing DEHP Plasticizer. July 12, 2002.
11. Astier, A. Compatibility with Anticancer Drug Solutions with Administering Devices. EJHPP, Vol.14. 2008;5, pg.55.
12. ICU Medical Engineering Test Report ENG-103.
13. ICU Medical Engineering Test Report ENG-91.
14. ICU Medical Engineering Test Report ENG-79.
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