terapeutica internacional

TERAPEUTICA INTERNACIONAL
Farm Hosp 1995; 19 (4): 238-241
TERAPEUTICA INTERNACIONAL
Información elaborada por CEVIME. Centro Vasco de Información
de Medicamentos. Vitoria
MICOFENOLATO DE MOFETILO
(CellCept®)
Lab. Roche
Comercializado en Estados Unidos.
Micofenolato de mofetilo (MM), RS-61443, es el
profármaco del ácido micofenólico (AM) (1), producto
de fermentación de varias especies de penicillium. Desarrollado para aumentar la biodisponibilidad del AM,
MM representa una nueva generación de agentes inmunosupresores, ya que suprime simultáneamente la respuesta inmune mediada por anticuerpos y la mediada
por células (2).
El AM suprime la proliferación de linfocitos B y T y
la formación de anticuerpos (1), interrumpiendo el metabolismo de las purinas en los linfocitos (2). El AM inhibe de forma reversible y no competitiva la enzima
inosina monofosfato deshidrogenasa, bloqueando así la
producción de guanosina monofosfato y, por tanto, inhibiendo la vía de novo de la síntesis de DNA. Las células proliferativas B y T, al contrario que otras células,
son especialmente sensibles al AM, ya que dependen
en gran medida de esta vía de síntesis por carecer de
vías alternativas (1).
MM ha sido aprobado en Estados Unidos para prevenir el rechazo agudo del injerto en los trasplantes de riñón cuando se utiliza en combinación con corticoides y
ciclosporina (3).
MM administrado por vía oral cruza el tracto gastrointestinal y rápidamente tras la hidrólisis del éster,
principalmente en el hígado, es convertido a AM activo. El AM es conjugado en el hígado con ácido glucurónico para formar el glucurónido del AM, un metabolito inactivo que se excreta en la bilis, donde sufre una
circulación enterohepática extensa con la subsiguiente
reabsorción de AM (4, 5). Se ha especulado que tejidos
ricos en β-glucuronidasa pueden reconvertir el glucorónido del AM activo (4). Tras la administración oral de
una dosis única de AM los niveles plasmáticos máximos se alcanzan al cabo de una hora, con un pico secundario seis u ocho horas más tarde causados por la
circulación enterohepática (5). La semivida de eliminación del ácido micofenólico es aproximadamente de
once horas (4).
Los estudios realizados han indicado la eficacia de
MM en combinación con ciclosporina y prednisona pa-
ra prevenir el rechazo del injerto en los receptores de
trasplantes renales (6, 7). Así, en un estudio europeo
multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en
el que han participado 491 pacientes, que recibieron de
2.000-3.000 mg de MM junto con ciclosporina y corticoides, se observó una reducción de un 60-70 por 100
en la frecuencia de episodios de rechazo agudo durante
los primeros seis meses después del trasplante renal (7).
MM en dosis de 2.000-3.500 mg, combinándose normalmente con ciclosporina y prednisona, también ha sido
efectivo revirtiendo el rechazo agudo del injerto en los
trasplantes renales que son refractarios al tratamiento con
esteroides y/o anticuerpo monoclonal OKT3 (8, 9, 10); de
esta forma se ha observado un tratamiento exitoso (estabilización o mejora de la función renal) al cabo de
seis-quince meses (8) y al cabo de dieciocho (9) de su
administración en el 69 y 71 por 100 de los pacientes,
respectivamente. Por otro lado, Deierhoi et al. describieron unas tasas de supervivencia del injerto al cabo
de doce y veinticuatro meses del 54 y 40 por 100, respectivamente, siendo la eficacia comparable al grupo
control (corticoides) (10).
Por otra parte, estudios limitados han demostrado
que MM puede ser eficaz como agente inmunosupresor
en receptores de trasplantes de corazón (5, 11). En un
estudio (5) en el que han participado 33 receptores de
trasplantes cardíacos, tras la administración de MM y
prednisona se observaron 28 episodios de rechazo leve
y nueve de rechazo moderado. El 68 por 100 de episodios de rechazo leve se resolvió incrementando la dosis
de MM. En otro estudio (11) se administraron dosis de
3.000-3.500 mg de MM conjuntamente con ciclosporina y esteroides, observándose una tasa de rechazo significativamente menor a los seis meses de iniciar el tratamiento en comparación con el pretratamiento.
Respecto al uso de MM en el trasplante de hígado,
existen estudios limitados, habiéndose utilizado exitosamente en dosis de 2.000-4.000 mg, pero se necesitan
estudios controlados adicionales que investiguen su eficacia en esta indicación (4).
MM parece que también puede tener un papel en la
artritis reumatoide (12), pero todavía el número de pacientes tratados ha sido reducido, necesitándose más
estudios para valorar su papel en dicha terapia. El AM
(pero no MM) ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la psoriasis de moderada a grave, pero su toxicidad puede limitar su uso (4).
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Los principales efectos adversos de MM son gastrointestinales y consisten en náuseas y diarrea; también se
han observado anorexia, vómitos, dolor abdominal y dispepsia; estos efectos normalmente se resuelven con una
reducción de la dosis (5, 6, 8, 9, 11). Raramente se han
descrito gastritis hemorrágica y pancreatitis (8). También puede ocasionar leucopenia e infecciones, principalmente por citomegalovirus, relacionadas con la inmunosupresión y con menor frecuencia trombocitopenia o anemia, pero no se ha observado depresión grave
de la médula ósea (4). Los problemas gastrointestinales, leucopenia e infecciones oportunistas son más frecuentes con dosis de 3 g que con dosis de 2 g de MM
(7). Otros efectos adversos de MM incluyen disuria, urgencia o aumento de la frecuencia urinaria (5), elevación de las enzimas hepáticas, rash cutáneo, calambres
o dolor en las piernas, dolor de cabeza y fiebre (8). No
se ha observado nefrotoxicidad. Aunque se han descrito
tumores malignos en pacientes con psoriasis tratados
con AM, se ha podido establecer una relación causaefecto definitiva (4). Azatioprina es probablemente más
mutagénico y carcionogénico (5).
En cuanto a las interacciones, MM puede utilizarse
conjuntamente con ciclosporina (4).
MM se ha administrado en dosis de 1.000 a 3.500
mg/d para el mantenimiento de la inmunosupresión o
revertir el rechazo en los receptores de trasplantes renales, cardíacos y hepáticos (4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11), aunque no se han establecido las dosis óptimas. En el trasplante renal parece ser que dosis de MM superiores a
2.000 mg/d disminuyen la incidencia y gravedad de los
episodios de rechazo (4), llegando a considerar algunos
autores (6) que la dosis óptima de MM en terapia triple
con ciclosporina y esteroides es de 3.000 mg/d, aunque
otros han observado que dosis de 3.000 mg son peor to leradas (7). En la artritis reumatoide se han utilizado
dosis de 2.000 mg/d (12).
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TENIDAP (Enable®)
Lab. Pfizer
Será comercializado próximamente en Estados Unidos.
Tenidap es un agente antiinflamatorio no esteroideo
de un nuevo grupo: los oxindoles (1). Al igual que el
resto de los AINE, tenidap inhibe el paso del ácido araquidónico a prostaglandinas y tromboxanos por la vía
de la ciclooxigenasa, pero también parece inhibir la
conversión del ácido araquidónico a mediadores inflamatorios por la vía de la 5-lipoxigenasa; estos medicamentos afectan a la quimiotaxis leucocitaria que contribuye a la destrucción tisular en los trastornos reumáticos (2).
«In vitro», tenidap inhibe la producción y secreción de
citoquinasas por los monocitos y macrófagos, como interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral (TNF-alfa). «In vivo» produce una reducción significativa de los niveles elevados de IL-6 y una
disminución sostenida de la concentración de proteína C
reactiva (PCR) y del amiloide A sérico (AA-S) (3).
Estos datos sugieren que tenidap podría poseer una
actividad modificadora de la enfermedad reumatoidea
que no presentaron otros AINE, pudiéndose utilizar como agente único en lugar de la combinación de AINE
con agentes modificadores de la enfermedad. Así ha
mostrado una eficacia equivalente al tratamiento con
auranofina más diclofenaco (4) o piroxicam más hidroxicloroquina (5, 6) cuando ésta se mide mediante escalas visuales (número de articulaciones inflamadas, dolorosas…) e indicadores bioquímicos (disminución de
la PCR y AA-S).
El efecto adverso más común que presenta es la intolerancia gastrointestinal, comparable a otros inhibido-
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res de la ciclooxigenasa (1); también se han descrito
vértigo, cefalea, náuseas, retención de fluidos y zumbido
de oídos (7). Otro efecto adverso común es la proteinuria
(1), aunque parece reversible al suspender el tratamiento
(8).
En cuanto a las interacciones, la administración de litio junto a AINE produce una elevación de los niveles
séricos de litio que conduce a un aumento de la toxicidad del metal; aunque no se haya observado específicamente para tenidap, puede esperarse una interacción similar y por ello si se administran conjuntamente podría
ser necesario reducir la dosis de litio. De forma similar
la administración de AINE junto a metotrexato incrementa los niveles de metotrexato produciendo toxicidad, recomendándose el espaciar al menos diez días el
tratamiento con éstos o controlar minuciosamente los
signos de toxicidad si se administran conjuntamente (7).
Está contraindicado en aquellos pacientes con sintomatología de pólipos nasales, angioedema y reactividad
broncoespástica a aspirina u otros AINE y debe administrarse con precaución en pacientes con úlcera péptica, colitis ulcerosa, insuficiencia renal o hepática, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, anemia o
discrasias sanguíneas y en aquellos pacientes que hayan
presentado cualquier tipo de manifestación alérgica a
AINE (7).
La dosis usual en el tratamiento de la artritis reumatoide es de 120 mg/día por vía oral, administrándose en
dosis única matinal (2, 4, 5, 6, 7, 8).
En ausencia de datos clínicos, los datos bioquímicos
no pueden extrapolarse para predecir qué efectos presenta tenidap en la progresión radiográfica o sintomatología clínica de la artritis reumatoide. Sin embargo, sí
se puede especular que la reducción de las concentraciones séricas de PCR en pacientes con artritis reumatoide
tratados con tenidap podría ser debido a la modulación
de las citokinas. Datos clínicos posteriores deberán establecer si la capacidad moduladora de las citokinas por
tenidap ofrece mejores beneficios clínicos que los AINE
en el tratamiento de la artritis reumatoide (3).
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VACUNA VARICELA
(Vaccin Varicelle Mérieux®)
Lab. Mérieux MSD
Comercializada en Francia.
Presentación: Vial de 2.000 UFP/0,5 ml.
Varivax®
Lab. Merck
Comercializada en Estados Unidos.
Presentación: Vial de 1.350 UFP/0,5 ml.
Varilrix®
Lab. SmithKline Beecham
Comercializada en Bélgica.
Se encuentra también comercializada en Alemania,
Austria, Portugal, Suiza, Japón y Corea
La vacuna de la varicela es una preparación de virus
vivos atenuados de la cepa OKA obtenida de la varicela
natural, cultivada en células embrionarias y finalmente
desarrollada en cultivos de células diploides humanas (1).
La administración de la vacuna proporciona inmunidad humoral (mediante la producción de anticuerpos
(IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4), inmunidad celular, aunque
menos estudiada, e inmunidad secretora caracterizada
por el desarrollo de un IgA (2).
La vacuna de la varicela se encuentra comercializada
en ciertos países (Estados Unidos y Japón) para la inmunización de la población sana mayor de doce meses
de edad (1), mientras que en algunos países europeos la
vacunación está indicada en niños con hemopatía maligna o tumor sólido (aunque no en otros estados de inmunodepresión) (3).
Los estudios sobre eficacia aportan datos de inmunogenicidad (seroconversión), protección frente a la infección y persistencia de la inmunidad en niños y adultos sanos, así como en niños con leucemia aguda linfoblástica con al menos un año de remisión.
Las tasas de seroconversión en niños son altas, superiores al 90 por 100 (4), mientras que las cifras se reducen en niños inmunodeprimidos (5) y sobre todo en
adultos sanos (6); en estos dos grupos de sujetos la administración de una segunda dosis de la vacuna consigue tasas de inmunización mayores del 90 por 100 (7).
La eficacia en cuanto a protección en sujetos vacunados expuestos al virus es alta en los niños sanos (86100 por 100) (4, 8); sin embargo, disminuye a un 80
por 100 en niños inmunodeprimidos vacunados (5) y en
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torno al 50 por 100 en los adultos sanos (6). Por otro lado, los cuadros de varicela que desarrollan los sujetos
vacunados no protegidos son de carácter leve-moderado, con lo cual se puede considerar que la protección es
alta para los episodios de varicela grave (1).
La persistencia de la inmunidad humoral (prevención
de la reinfección) y celular (prevención de la reactivación en forma de zoster) se encuentra en torno al 91 por
100 al cabo de seis años en niños sanos vacunados (9).
No parece existir un aumento de la incidencia de varicela en los vacunados al cabo de los años (2). En niños
inmunodeprimidos, alrededor de un 20 por 100 de los
seropositivos tras la vacunación se convierten en seronegativos al cabo de un año (5, 7), aunque algunos desarrollan de nuevo seroconversión meses o años después, probablemente por infección asintomática.
La vacuna es bien tolerada, sobre todo en la población sana. En niños, adolescentes y adultos sanos el
efecto adverso más frecuente es la aparición de un rash
(7 por 100), generalizado o en el lugar de inyección,
varicelforme, en el primer mes y de duración limitada;
otros efectos adversos son fiebre, reacciones en el lugar
de inyección (dolor, enrojecimiento, tumefacción) y
con menor frecuencia síntomas del tracto respiratorio
superior, cefalea y fatiga (1, 2, 6, 8, 10, 11).
En niños inmunodeprimidos las reacciones locales
ocurren con una frecuencia similar; sin embargo, es
mayor el riesgo de aparición de rash cutáneo (cerca del
50 por 100), así como su gravedad y duración, siendo
en ocasiones necesaria la administración de aciclovir
(2, 7, 10, 11). Las lesiones vesiculares del rash en los
niños inmunodeprimidos pueden contener el virus de la
vacuna, de tal forma que se han descrito casos de transmisión de la varicela a otros niños susceptibles (2, 7).
En cuanto al potencial de la vacuna para producir
una reactivación viral en forma de herpes zoster, se observa que en sujetos sanos vacunados (niños o adultos)
los casos descritos son pocos, de carácter leve y sin secuelas (10), de tal manera que la incidencia no es superior a la observada tras la infección natural (1, 2). En
niños inmunodeprimidos vacunados la incidencia de
herpes zoster es más alta; sin embargo, es significativamente menor que en niños leucémicos que han sufrido
la infección natural (2).
La administración de la vacuna en niños sanos entre
doce meses y doce años se realiza en una única dosis,
por vía subuctánea, de 0,5 ml (1.350 a 2.000 UFP, según el preparado que se utilice); en adolescentes (mayores de trece años) y adultos sanos se administra además una segunda dosis de las mismas características a
las cuatro-ocho semanas de la primera (1). En niños inmunodeprimidos se administran también dos dosis de
0,5 ml, con un intervalo de tres meses entre ambas (3).
En el momento actual la vacuna de la varicela se administra sola; sin embargo, se pretende administrar simultáneamente con las vacunas del sarampión, parotiditis y rubéola, dado que se ha observado una buena respuesta inmune sin aumento de los efectos adversos (2, 11).
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La vacuna no debe administrarse simultáneamente
con aciclovir, ciclosporina e inmunoglobulinas porque
pueden interferir la respuesta inmune a la vacuna (1,
11). La quimioterapia debe suspenderse una semana antes y después de la vacunación (3) y los corticoides
hasta tres meses (1) después, ya que aumentan el riesgo
de desarrollo de rash cutáneo o de enfermedad diseminada. Se recomienda evitar el uso de salicilatos en las
seis semanas posteriores a la vacunación por la posibilidad de aparición del síndrome de Reye, como ocurre
en la infección natural, aunque no hay casos descritos
en vacunados (1, 10).
Quedan algunos datos por conocer sobre el uso de la
vacuna, en concreto se desconoce el mantenimiento de
la inmunidad a lo largo de la vida del sujeto y si es necesario administrar dosis de recuerdo para mantener dicha inmunidad en la población adulta, en la que la primoinfección por varicela es más grave; los datos sobre
incidencia de zoster en vacunados son también limitados, aunque ésta no parece aumentar respecto al zoster
tras la infección natural (1).
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