Leucemia linfoblástica aguda de línea T

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Leucemia linfoblástica aguda de línea T*
Blanca Xicoya, Carlos Grandeb y Josep-Maria Riberaa
a
Servicio de Hematología Clínica. Institut Català d’Oncologia-Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona.
Universidad Autònoma de Barcelona.
b
Servicio de Hematología. Hospital Doce de Octubre. Madrid. España.
La leucemia linfoblástica aguda fenotipo T (LLA-T) es una enfermedad con una notable heterogeneidad clínica y biológica. El primer
paso para el éxito del tratamiento de la LLA-T es la identificación de
las características inmunofenotípicas, citogenéticas y moleculares de
la enfermedad, que pueden tener una implicación pronóstica. Para
ello, son necesarias las técnicas convencionales asociadas a otras,
como la reacción en cadena de la polimerasa y los recientes estudios
de perfiles de expresión génica. Con estos últimos se ha profundizado
en la compleja fisiopatología de la enfermedad, resultado de translocaciones cromosómicas y activación de protooncogenes, cuyos productos alteran vías de transducción de señales relacionadas entre sí.
El mejor conocimiento de las alteraciones del metabolismo del linfocito T y el estudio sistemático de los perfiles genómicos de los pacientes y las vías implicadas ha permitido explorar el uso de fármacos
más específicos para la LLA-T, aislados o asociados a la quimioterapia convencional. Es probable que, en un futuro próximo, la expresión
génica, más que el subtipo de LLA-T, sea la que constituya la base
para seleccionar el tratamiento de las LLA-T y permita mejorar su pronóstico.
Palabras clave: Leucemia linfoblástica aguda T. Mecanismos genéticos.
Nuevos tratamientos.
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) tiene un fenotipo T (LLA-T)
en un 15% de los niños y en el 25% de los adultos.
La LLA-T se presenta con frecuencia en adultos jóvenes,
por lo general varones, con una cifra de leucocitos elevada,
masa mediastínica y posible invasión del sistema nervioso
central (SNC). La LLA-T es una enfermedad heterogénea
que incluye formas de fenotipo inmaduro, otras de fenotipo
intermedio y otras de fenotipo maduro. Según algunos estudios, los subtipos más inmaduros y los más maduros tienen
peor pronóstico en comparación con los de madurez intermedia1-3. El mejor conocimiento de los mecanismos genéticos y moleculares implicados en la patogenia de la enfermedad ha permitido explicar mejor la heterogeneidad
clínica y pronóstica de la LLA-T.
Clasificación de la leucemia linfoblástica
aguda de fenotipo T
Clasificación morfológica y citoquímica
T-cell acute lymphoblastic leukemia
T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is a disease with marked
clinical and biological heterogeneity. The first step for the successful
treatment of T-ALL is to identify the immunophenotypic, cytogenic
and molecular characteristics of the disease, which can have prognostic implications. To do this, conventional techniques associated with
other methods, such as polymerase chain reaction and gene expression profiling, are required. These latter methods have deepened understanding of the complex physiopathology of the disease, which is a
result of chromosomal translocations and proto-oncogene activation,
the products of which alter interrelated signal transduction pathways.
Greater knowledge of alterations of T lymphocyte metabolism and systematic study of patients’ genomic profiles and the pathways involved
has allowed the use of more specific drugs for T-ALL to be explored,
either alone or in combination with conventional chemotherapy. In
the near future, gene expression, rather than T-ALL subtype, will probably form the basis for treatment selection in T-ALL and will improve
the prognosis of this disease.
Key words: T-cell acute lymphoblastic leukemia. Genetic mechanisms.
New treatments.
*Trabajo financiado en parte con la beca PEF/06 de la Fundación
Internacional José Carreras para la Lucha contra la Leucemia.
Correspondencia: Dra. B. Xicoy.
Servicio de Hematología Clínica. Institut Català d’Oncologia.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol.
C. Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona. España.
Correo electronico: [email protected]
Según los criterios del grupo cooperativo franco-americanobritánico (FAB), la LLA de estirpe B o T se clasifica en 3 variedades4: LLA1, LLA2 y LLA3. Como es característico, en todas las LLA existe negatividad para la reacción citoquímica
de las peroxidasas y, en la LLA-T en particular, positividad
centrosómica para la reacción de la fosfatasa ácida. Esta
clasificación puramente morfológica ha caído en desuso.
Clasificación inmunofenotípica
La LLA-T se define por la expresión citoplasmática o en membrana de CD3. La reactividad para CD2 y/o CD7 no es suficiente para adscribir un caso como de línea T, aunque el
CD7 se exprese en la práctica totalidad de las LLA-T. Es de
interés recordar que, en las LLA-T, la expresión de CD2 se ha
asociado a un buen pronóstico, al menos en niños. Por otra
parte, es de resaltar que una característica de las neoplasias T,
en general, y de las LLA-T, en particular, es la pérdida de antígenos de línea y la expresión aberrante de antígenos de
otras líneas, lo que puede dificultar su clasificación. Asimismo, merece destacarse la baja frecuencia de positividad para
los antígenos CD34 y HLA-DR, particularmente en niños, en
quienes se asocia a un peor pronóstico. Según la clasificación
del European Group for Immunological Characterization of
Leukemias (EGIL) (tabla 1), entre las LLA-T se reconocen
4 subgrupos de menor a mayor diferenciación: pro-T, pre-T,
tímica cortical y tímica madura5. El fenotipo pro-T, que para algunos es el de peor pronóstico dentro de las LLA de línea T,
suele presentar únicamente positividad para CD3 citoplasmático (CD3c) y CD7, y es negativo para CD3 de superficie (CD3s),
CD4, CD8 y otros antígenos de línea T. La LLA pre-T es
CD2+, habitualmente CD3s–, y presenta positividad variable
para CD5, CD7, y positividad intensa para la desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT). La LLA-T tímica o cortical es el
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XICOY B ET AL. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA DE LÍNEA T
TABLA 1
Clasificación del European Group for Immunological Classification of Leukemia (EGIL) para las leucemias linfoblásticas
agudas T
Pro-T (EGLIL-I)
Pre-T (EGIL-II)
Tímica (EGIL-III)
Madura (EGIL-IV)
cCD3
sCD3
CD7
CD1a
TdT
CD2
CD5
+
+
+
+
+
+
–
+/–
+
+
+
+
+
–
–
–
+/–
+/–
+/–
+/–
+
+
–
+
+
+
CD4/CD8
–
+
+/–
+/–
–/–
–/+
Tdt: desoxinucleotifiltransferasa terminal.
subtipo inmunológico más frecuente. Su fenotipo se define
por la positividad para CD1a con independencia de la positividad para otros marcadores incluyendo CD3s, CD2, CD5 e incluso CD7; algunos casos pueden presentar positividad simultánea para CD4 y CD8, y positividad débil para CD3s; la
TdT con frecuencia es positiva. Por último, el fenotipo de la
LLA-T madura es negativo para CD1a, y presenta positividad
para CD3s y expresión variable para CD2, CD5, CD7; en algunos casos, puede haber positividad para TdT (tabla 1). Al
igual que las LLA de línea B, hasta el 25% de las LLA-T pueden expresar algún marcador de línea mieloide.
Clasificación citogenética y molecular
En la LLA-T, los trastornos genéticos y moleculares están
peor caracterizados que en las LLA de estirpe B. En la mitad de los pacientes con LLA-T, hay trastornos estructurales
identificables por citogenética convencional. Sin embargo,
un porcentaje más elevado de anomalías citogenéticas crípticas y deleciones son detectadas por técnicas de hibridación in situ fluorescente (FISH) o por la reacción en cadena
de polimerasa (PCR).
Los trastornos genéticos incluyen reordenamientos que
afectan a los genes del receptor de células T (TCR), situados en la región 14q11 [t(1;14), t(10;14), t(8;14), t(5;14),
t(11;14)], donde se hallan los locus α y δ, o en 7q34
[t(1;7), t(7;9), t(7;11), t(7;19)], donde se halla el locus β del
receptor T, o 7p15, donde se halla el locus γ. Un segundo
grupo de alteraciones comportan la formación de genes de
fusión (p. ej., SIL-TAL1, PICALM-MLLT10, NUP214-ABL1 y
MLL-ENL, entre otros). El tercer grupo de lesiones incluye
mutaciones de genes (NOTCH1, FLT3 y n-RAS, entre
otros).
La mayoría de los trastornos genéticos implican la activación
de protooncogenes que provocan la expresión aberrante de
factores de transcripción e interfieren en, al menos, 4 vías
de señal interconectadas entre sí que, respectivamente,
confieren a la célula una ventaja proliferativa y una mayor
supervivencia; provocan una desdiferenciación y muerte celular precoz; interfieren en el ciclo celular, o confieren a la
célula una capacidad de autorrenovación. La primera vía se
debe fundamentalmente a la activación de tirosincinasas y
en ella están implicados genes como NUP214-ABL1 —resultado de la traslocación t(9;9)(q34;q34) y presente en un
6% de pacientes con LLA-T— y otros como JAK2, LCK,
FLT3 y n-RAS. En la segunda vía son claves los factores de
transcripción, y en ella están implicados genes como TAL1
(sobreexpresado en el 40% de las LLA-T), así como TAL2,
LYL1, bHLHB1, MYC, LMO1 y LMO2, TLX1 (HOX11) y TLX3
(HOX11L2) y miembros del clúster HOXA. La activación de
HOX-11 se halla en el 33% de los adultos y el 3% de los niños con LLA-T y la de HOX11L2 en el 20% de los casos de
LLA-T infantil y entre el 5 y el 10% de los casos de LLA-T en
la edad adulta. Los loci CDKN2A y CDKN2B en 9p21 contienen genes involucrados en la regulación del ciclo celular;
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así, la tercera vía suele ser consecuencia de la deleción de
CDKN2A, a menudo junto con CDKN2B. Por último, la activación de NOTCH1, cuando es resultado, en ocasiones, de
la traslocación t(7;9)(q34;q34.3), está presente en más del
50% de las LLA-T y es la causa de que la célula adquiera
una capacidad de autorrenovación. NOTCH1 es una proteína transmembrana que, en estado activo, es anclada por la
enzima gammasecretasa, que transloca la porción intracelular de la proteína al núcleo, donde actúa en consonancia
con un número de factores de transcripción activadores.
El perfil de expresión génica ha permitido correlacionar la
expresión de algunos genes con los diferentes estadios del
desarrollo del timocito. Así, LYL1 representa el estadio de timocito inmaduro (pro-T); TLX1 (HOX11), el timocito cortical
precoz, y TAL1 se correlaciona con el estadio de timocito
cortical tardío. Los estudios sobre la interrelación entre estos
genes y las vías implicadas han identificado c-MYC como la
diana directa de NOTCH1, a NUP214-ABL1 asociado a la
sobreexpresisón de HOX11 y la deleción de CDKN2A, y a
LMO1 y LMO2 a desregulación de LYL1 o TAL1 (tabla 2)6-8.
Cuadro clínico
La LLA-T afecta con mayor frecuencia a adultos jóvenes,
en general adolescentes, cursa con hiperleucocitosis,
puede presentarse con infiltración del SNC (5-10%) y en
un tercio de los casos se detecta una masa mediastínica
en una radiografía de tórax o una tomografía computarizada torácica con posible derrame pleural asociado, por lo
que con frecuencia el paciente refiere dolor torácico. La
clínica y la morfología son indistinguibles del linfoma linfoblástico (LLB).
Pronóstico
La LLA-T en niños tiene un pronóstico mejor que en adultos. En estos últimos la tasa de supervivencia es del 3545% a los 5 años y la supervivencia libre de enfermedad (SLE)
estimada a los 3 años es del 40-45%. La mejoría en los resultados del tratamiento ha sido más evidente en la LLA-T
que en la LLA de estirpe B, y se ha atribuido, por un lado, a
la introducción de citarabina, ciclofosfamida y/o tenipósido,
en las consolidaciones, y a la aplicación del trasplante de
progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico en primera
remisión completa (RC) a los pacientes con los subtipos inmunológicos pro-T y maduro, a aquellos con factores de
alto riesgo en el diagnóstico o respuesta subóptima al tratamiento.
Los rasgos clínicos y citogenéticos, salvo la edad y la hiperleucocitosis, no son predictivos de la respuesta al tratamiento en la LLA-T. De hecho, la edad adulta y la presencia de
una cifra de leucocitos superior a 100 × 109/l en el momento del diagnóstico se consideran factores de alto riesgo. En
la infancia, los varones tienen un pronóstico peor en la ma-
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XICOY B ET AL. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA DE LÍNEA T
TABLA 2
Alteraciones cromosómicas y moleculares en la leucemia aguda linfoblástica T
Vía molecular
Ateraciones cromomosómicas
Cambios
moleculares
tTCR
GF
tTCR
tTCR
tTCR
tTCR
tTCR
tTCR
tTCR
tBCL11B
TLX1(HOX11)*
t(1;14)(p32;q11) o t(1;7)(p32q34)
del(1)(p32)
t(7;9)(q34;q32)
t(7;19)(q34;p13)
t(14;21)(q11;q22)
t(7;12)(q34p13.3) o t(12;14)(p13;q11)
t(8;14)(q24;q11) o t(7;8)(q34;q24)
t(11;14)(p15;q11) o t(7;11)(q34;p15)
t(11;14)(p13;q32) o t(7;11)(q34;p13)
t(11;14)(p13q32)
del(11)(p13p13)
inv(7)(p15q34) o t(7;7)(p15;q34) o t(7;14)(p15;q32)
t(7;14)(p15;q32)
t(10;14)(q24;q11) o t(7;10)(q34 ;q24)
tTCR
tBCL11B
tTCR
33
3
TLX3 (HOX11L2)
t(5;14)(q35;q32)
tBCL11B
5-10
20
PICALM-MLLT10*
MLL-ENL
t(5;7)(q35;q21)
t(2 ;5)(p21;q35)
t(10 ;11)(p13;q14)
t(11;19)(q23;p13.3)
CDK6
?
GF
GF
10
8
10
8
Proliferación
y supervivencia
BCR/ABL1
NUP214-ABL1
t(9;22)(q34;q11)
t(9;9)(q34;q34)
GF
GF
4
<6
ETV6-ABL1
EML1-ABL1
ETV6-JAK2
LCK
FLT3
N-RAS
t(9;14)(q34;q32)
t9;14)(q34;q32)
t(9;12)(p24;p13)
t(1;7)(p34;q34)
Mutaciones
Mutaciones
GF
GF
GF
tTCR
6
< 10
6
< 10
Defectos del ciclo
celular
CDKN2A/CDKN2B
del(9)(p21)
Desdiferenciación
TAL1*
SIL-TAL1
TAL2*
LYL1*
HLHB1
CCND2
MYC
LM01*
LM02
HOXA
Capacidad
de autorrenovación
NOTCH1
Mutaciones
t(7;9)(q34;q34.3)
Frecuencia (%)
Adultos
Niños
30
<5
<1
3
9-30
<1
Comentarios
Timocito cortical tardío
Timocito inmaduro. Peor pronóstico
Desregulación de TAL1
Desregulación de LYL1 o TAL1
Timocito cortical precoz. Buen
pronóstico
Peor pronóstico que TLX1
(HOX11)
Buen pronóstico
Sobreexpresión HOX11 y del
CDKN2A
A menudo asociada a CDKN2B
Homozigotas 65%, heterozigotas 15%
GF
<1
50-60
<1
50-60
Diana: c-MYC
Buen pronóstico en niños
*Genes sobreexpresados en ausencia de anormalidades visibles.
?: gen implicado desconocido; CDK6: gen sobreexpresado por el promotor CDK6; GF: genes de fusión resultado de traslocaciones; tBCL11B (Krüppel-like zinc-finger gene): traslocaciones
que afectan al gen BCL11B; tTCR: traslocaciones que afectan al receptor de células T, un 35% detectables por hibridación in situ (crípticas por estudio citogenético).
yoría de los estudios, quizá por la presencia de recaídas en
la zona testicular. Las recidivas aisladas en el SNC son poco
frecuentes.
La respuesta al tratamiento puede evaluarse por la tasa de
aclaramiento de los blastos leucémicos en sangre periférica
tras una semana de tratamiento con prednisona o bien en el
día 8 del tratamiento de inducción, por la desaparición de los
blastos en médula ósea el día 14 del tratamiento de inducción,
por el tiempo requerido para la obtención de la RC o bien por
el seguimiento de la enfermedad residual mínima (ERM), mediante citofluorometría o reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Todo ello refleja la rapidez y la intensidad de desaparición de los blastos. Las recidivas más allá de los 5
años de la RC son poco frecuentes en la LLA-T.
En la mayoría de los estudios, las LLA-T tienen un pronóstico
mejor que las LLA de línea B «inmadura» en adultos9,10. El
grupo cooperativo alemán GMALL ha demostrado que las
que tienen un fenotipo muy inmaduro (pro-T o EGIL-I) o muy
maduro (EGIL-IV) tienen un pronóstico peor que las de fenotipo intermedio (pre-T o EGIL-II y tímica cortical o EGIL-III).
Así, un 60% de los pacientes con LLA-T tímica o cortical
permanecieron en RC continuada frente a sólo un 20-30%
de los pacientes con LLA pro-T/pre-T y T madura11. Esta di-
ferencia en el pronóstico en función de la diferenciación linfoide T no se demostró en la serie de LLA-T del grupo PETHEMA (Programa Español para el Tratamiento en Hematología), al menos en las LLA-T maduras. Aunque los pacientes
con el subtipo T-maduro tuvieron una respuesta más lenta al
tratamiento, esto no se tradujo en una diferente tasa de RC o
unas probabilidades de SLE y supervivencia global (SG) significativamente menores. La expresión de marcadores mieloides no tiene un valor pronóstico en la LLA-T12.
La correlación de la expresión de oncogenes con diferentes estadios del desarrollo de los linfocitos T podría explicar en parte el pronóstico distinto de los subtipos diferentes de LLA-T. Así, la sobreexpresión de HOX11, que
caracteriza a la LLA-T tímica o cortical, se asocia a un mejor pronóstico en la mayoría de los estudios, mientras que
es peor el de los pacientes que expresan HOX11L213,14.
Los estudios de perfil de expresión génica mediante micromatrices (microarrays) han permitido identificar un limitado número de genes que son predictivos de la respuesta al tratamiento de inducción y de la duración de la
RC en pacientes con LLA-T15. Así, en adultos, el gen de
la interleucina 8 se expresa con frecuencia en las LLA-T
refractarias en comparación con las LLA-T que responden
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al tratamiento de inducción. Recientemente, el modelo de
patrón de expresión de 3 genes, como AHNAK, CD2 y
TTK, fue predictivo de la duración de la remisión en un estudio y el patrón de expresión de los genes FLAR,
NOTCH2 y BTG3 en niños se correlacionó con la duración
de la RC y la supervivencia en otro16.
Se ha descrito que la presencia del gen de fusión
NUP214/ABL1 se asocia a un curso más agresivo de la enfermedad, pero ello no se ha confirmado; es incierto si la
presencia de este gen de fusión puede conducir a la amplificación del gen ABL1 en la LLA-T y, por tanto, ser potencialmente susceptible a inhibidores de tirosincinasa de ABL,
como imatinib17. También, la sobreexpresión de ERG, un
factor de transcripción ETG, modulador de la maduración
de células linfoides en la LLA-T tímica o cortical, puede causar un curso más agresivo de la enfermedad y conferir un
curso desfavorable a este subgrupo de LLA-T de relativo
buen pronóstico. En este sentido, la baja expresión de este
factor de transcripción junto con la de BAALC (brain and
acute leucemia, cytoplasmic) identifica a pacientes con
LLA-T de curso favorable18,19. Las mutaciones NOTCH1 en
niños y la proteína de fusión MLL-ENL, resultado de la traslocación t(11;19)(q23;p13.3), frecuente en adolescentes, se
han asociado a buen pronóstico20,21. Por último, la expresión
de CD52, diana para alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal, no parece tener implicaciones pronósticas.
provoca la acumulación de dGTP con inhibición de la ribonucleótido reductasa y de la síntesis de ADN, lo que provoca la muerte celular. Se ha observado un 35% de RC en pacientes con LLA-T sin invasión del SNC y de un 49% en
pacientes en primera recaída. La nelarabina ha sido aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de pacientes con LLA-B o LLA-T en recidiva o refractarios a 2 líneas de tratamiento o más. La dosis
recomendada en adultos es de 1500 mg/m2 i.v. en infusión
de 2 h los días 1, 3, y 5 de un ciclo de 21 días. La dosis
está a menudo limitada por la neurotoxicidad y la tolerancia
en adultos es peor que en niños, por lo que a menudo
debe disminuirse la dosis. La mielodepresión es menos frecuente. Se ha demostrado su actividad tanto aislada como
asociada a la quimioterapia24-28.
Tratamiento
Clofarabina
En el momento actual, el tratamiento de las LLA se adapta
al riesgo y es independiente del subtipo inmunológico, aunque algunos grupos tratan a los subtipos LLA-T proT/pre-T y
tímica madura con protocolos más intensivos, que incluyen
el TPH en primera RC, con resultados preliminares favorables2. Por su parte, los perfiles de expresión génica pueden
identificar genes asociados a la resistencia a fármacos empleados en el tratamiento como los glucocorticoides, asparaginasa, vincristina y daunorrubicina.
Recientemente han aparecido nuevos tratamientos más específicos para las LLA-T. Se está investigando, en ensayos clínicos, el papel de nuevos fármacos con actividad frente a la
LLA-T, como clofarabina, nelarabina y forodesina, análogos
de las purinas, de forma aislada o asociados a quimioterapia
convencional, o con anticuerpos monoclonales con actividad
potencial frente a la LLA-T, como el anti-CD52 (alemtuzumab). También se está investigando la posible eficacia de los
inhibidores de las tirosincinasas, como imatibib, nilotinib y
dasatinib, en las LLA-T con el gen de fusión NUP214/ABL1 y
los inhibidores de gammasecretasa, que pueden ser activos
frente a las LLA-T con activación de NOTCH1.
La clofarabina es otro análogo de dGuo. Con este fármaco
se ha observado un 20% de RC en pacientes con LLA refractaria como paso previo a la posterior realización de un
TPH alogénico. La clofarabina ha sido aprobada por la FDA
para el tratamiento de los pacientes entre 1 y 21 años en recidiva o refractarios a 2 o más líneas de tratamiento. La dosis en niños es de 52 mg/m2 i.v., durante 5 días (en adultos
se recomienda una dosis inferior —40 mg/m2 i.v. durante
5 días—). Se está estudiando la posible sinergia con quimioterapia, como la ciclofosfamida31-33.
Análogos de las purinas
La vía de las purinas desempeña un papel importante en el
metabolismo del linfocito T y en el desarrollo de la LLA-T. La
purina-nucleósido fosforilasa (PNP) es una enzima presente
en todos los tejidos, especialmente en linfocitos, y es clave
en la vía de metabolismo de las purinas. La inhibición de
esta enzima provoca una acumulación de desoxiguanosina
(dGuo) en plasma e intracelular de desoxiguanosina trifosfato (dGTP), que inhibe la síntesis del ADN e induce la muerte celular por apoptosis22,23.
Nelarabina
La nelarabina (2-amino-9-β-D-arabinofuranosil-6-metoxi-9H
-purina) es un profármaco análogo de deoxiguanosina que
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Med Clin (Barc). 2007;129(Supl 1):45-9
Forodesina
La forodesina es un análogo de PNP y un inhibidor potente y
selectivo de esta enzima. Se ha demostrado su actividad selectiva como fármaco único en neoplasias malignas, especialmente en la LLA-T. La respuesta al tratamiento se correlaciona con la acumulación intracelular de dGTP. Se ha
descrito una tasa de RC del 23% en 13 pacientes multitratados con LLA-T. La dosis es de 40 mg/m2 i.v., y se dispone de
una formulación oral. El perfil de toxicidad es aceptable, incluso en un tratamiento prolongado, y no es neurotóxica29,30.
Fármacos con acción en las alteraciones 9q34
El estudio de las alteraciones 9q34 en la LLA-T ha identificado 2 nuevos subtipos moleculares susceptibles de dianas
terapéuticas.
– NOTCH1 es el resultado de la rara traslocación
t(7;9)(q34;q34.3). Estudios en marcha están investigando la
eficacia de los inhibidores gammasecretasa de NOTCH1,
como LY-450139 o MK-0752, en pacientes previamente tratados con LLA-T y LLA-B. La presencia de la mutación FBW7
confiere resistencia a los inhibidores de gammasecretasa34.
– La segunda alteración 9q34 es el gen de fusión NUP214ABL1. Estudios in vitro indican que las células con este gen
de fusión son sensibles a imatinib o dasatinib. Se están planeando ensayos clínicos con regímenes similares a los usados en la LLA con cromosoma Filadelfia35.
El mejor conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de la LLA-T y el uso de terapias específicas contra diversas alteraciones moleculares, junto
con un tratamiento individualizado, puede mejorar el pronóstico de los pacientes. Estas estrategias incluirían un tratamiento en función de la ERM o el uso del perfil de expresión génica para establecer los factores pronósticos y
seleccionar el tratamiento.
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