Ciclo celular

Ciclo celular
Introducción
La característica más fundamental
de las células, y por ende, de los
seres vivos es su capacidad de
autoreplicarse. Todas las células,
en mayor o menor grado, se
reproducen mediante una división
que origina dos células hijas
exactamente iguales a la célula
parental. Estas células hijas deben
crecer para poder dar origen a
nuevas células hijas y así sucesivamente. Estos ciclos de crecimiento
y división incluyen una serie de
eventos
ordenados
que
se
denomina ciclo celular.
Es importante mencionar que las
células hijas, al igual que la célula
parental poseen una cierta carga
genética, representada por un
cierto número de moléculas de
ADN (en humanos es 46). A fin de
asegurar que las células hijas
dispongan de la misma cantidad de
ADN, en algún momento del ciclo
debe producirse una replicación del
ADN. Así, al ocurrir la división
celular cada célula hija recibirá la
misma cantidad de ADN que la
célula parental.
Para asegurar la producción de
células con genomas completos, el
ciclo debe estar muy regulado y
coordinado en todos sus eventos.
Prof. Iván Rebolledo
Esta regulación es efectuada por
una serie de moléculas llamadas
protein quinasas, que mediante
fosforilaciones pueden activar o
inhibir ciertas moléculas en
momentos precisos durante el ciclo
celular.
Un ciclo celular, en la mayoría de
las células eucarióticas, suele
dividirse metodológicamente en
fases. Se distinguen 4 fases,
señaladas con las letras M, G-1, S
y G-2. El significado de estas letras
es: M, mitosis; G-1 (G del inglés
gap) primer intervalo entre M y S;
S (S del inglés synthesis)
replicación del ADN y G-2,
segundo intervalo entre S y M.
La duración de cada fase es
variable de pendiendo del tipo
celular. Un tiempo promedio de 24
horas, la fase M dura 1 hora, G-1
unas 11 horas, S unas 8 horas y G2 unas 4 horas.
Ciclo celular
Otros tipos celulares pueden
dividirse más rápidamente, como el
caso de las levaduras que cubren
todo el ciclo en 90 minutos. Aún
hay otras que requieren de menos
tiempo (30 minutos), como el caso
de
las
células
embrionarias
(blastómeras) que resultan del
cigoto. En este caso, solo ocurre
una fase M seguida de una fase S,
no hay fases G-1 ni G-2.
Algunas células progresan contínuamente a través del ciclo celular
a fin de cubrir las necesidades de
un crecimiento del tejido o una
renovación del mismo. Otras
células abandonan el ciclo después
de salir de M entrando a un estado
de permanente diferenciación, esta
fase es designada G-0 (ge cero).
Estas células conservan la facultad
de reingresar al ciclo al ser
estimuladas adecuadamente.
Puede saberse la fase en la que se
encuentra una célula al detectarse
su contenido de ADN. En G-1
poseen 2n, al final de S poseen 4n,
en G-2 mantienen los 4n y después
de la citocinesis reducen a 2n. (n,
es el contenido haploide de ADN).
Si consideramos que cada cromosoma es una molécula de ADN, una
célula somática humana posee 46
moléculas de ADN. Después de la
fase S tendrá 92 moléculas de ADN
y al dividirse la célula retornará a
su número original: 46.
Regulación del ciclo
El paso de las células por las fases
del ciclo está regulado por señales
externas del ambiente como por
señales internas que coordinan los
diferentes eventos que ocurren
durante el ciclo. Un ejemplo de
señal externa son los factores de
crecimiento, que cuando están
ausentes, las células se salen del
ciclo a la fase G-0. En esta fase, las
células están metabólicamente
activas, aunque cesan su crecimiento y reducen la síntesis de
proteínas.
Acción de los factores de
crecimiento en el punto
de control en G-1 tardío.
Ciclo celular
Este punto de control fue descrito
por primera vez en levaduras y se
le llamó START, debido a que
cuando las células pasaban por
este punto, se iniciaban los eventos
Ahora, se prefiere mencionarlo
como punto de control en G-1.
En este punto, la célula debe
cumplir
con
los
siguientes
requisitos para avanzar a la fase S
a) haber adquirido un tamaño
celular apropiado; es lógico pensar
que este requisito se logra por un
aporte suficiente de nutrientes,
dentro de los cuales mencionamos
a los factores de crecimiento,
b) haber logrado una reparación
apropiada del ADN, Si existe
alguna alteración del ADN, la
célula no puede avanzar a la fase
S, pues cabría la posibilidad de
duplicar un ADN defectuoso (como
ocurre en las células cancerosas).
Este requisito es mediado por la
acción de una proteína conocida
como P-53.
La proteína P-53 es un regulador
transcripcional
que
funciona
estimulando la expresión de una
cinasa dependiente de ciclina (cdk)
llamada P-21, que actúa como
inhibidor de otras cdk y de una
subunidad de la ADN polimerasa
delta.
Para entender estos conceptos
observe el esquema de abajo, del
cual se deduce que un daño en el
ADN produce la P-53 que actúa en
otro sector del ADN induciendo la
producción de un ARNm para la P21, la cual inhibe la progresión del
ciclo y, al mismo tiempo, la
replicación del ADN.
Las mutaciones en el gen de la P53 son las alteraciones genéticas
más frecuentes en los cánceres
humanos
ADN dañado
P-53
ADN
P-53
transcribe
ARNm
P-21
inhibe
Ciclo
celular
Replicación
del ADN
Ciclo celular
De acuerdo con el esquema
mostrado en la página anterior,
podrá deducirse que al no existir el
P-53, las células podrían avanzar
en el ciclo celular y podrían
replicar el ADN que está dañado.
Un segundo punto de control se
encuentra al final de la fase G-2.
Este punto exige que, después de
haber cruzado la fase S, todo el
ADN se haya replicado.
2do. punto control:
todo el ADN debe
estar replicado
3er. punto control:
cromosomas dobles
deben estar alineados
Ciclo
celular
1er. punto control:
ADN reparado y
tamaño celular
No se permite entrar en la fase M
si hay algo de ADN no replicado.
Esto es para asegurar que las
células hijas dispongan del mismo
contenido genético de la célula
original, cuando se separen las
cromátidas durante la anafase
mitótica. Adicional a esta exigencia
de una replicación completa, este
punto de control también exige que
se haya producido una adecuada
reparación del ADN. Sin embargo,
aún no se conocen los mecanismos
moleculares que controlan este
punto de control.
Un tercer punto de control, se
encuentra en la fase M, precisamente en la fase de la mitosis
conocida como metafase, durante
la cual debe asegurarse que los
cromosomas dobles deben alinearse
exactamente ecuatorial en el huso
mitótico, a fin de asegurar una
distribución
equitativa
de
cromátidas a cada célula hija.
La fase M depende de la fase S.
Esta conclusión fue demostrada
por experimentos realizados por
Rao y Johnson (1970) al fusionar
células en diferentes fases del ciclo.
Cuando células en G-1 se
fusionaron con células en S, sólo
los núcleos de G-1 comenzaron a
sintetizar ADN. Se dedujo que el
citoplasma de las células en S
contenían los factores que iniciaron
la síntesis de ADN. Por el
contrario, al fusionar células en
fase G-2 con células en S, los
núcleos de las G-2 fueron incapaces
de sintetizar ADN aún en
presencia de factores de replicación
contenidos en el citoplasma de las
células en S. Se dedujo que la
síntesis de ADN en las células G-2
era impedido por algún mecanismo
molecular hasta que se haya
completado la mitosis.
Ciclo celular
Progresión por el ciclo celular
Experimentos en levaduras, erizos
de mar, ranas y mamíferos han
concluido que en todos ellos existe
un factor molecular que permite el
paso de G-2 a M.
Este
factor
fue
conocido
inicialmente como el factor
promotor de la maduración
(FPM) debido a que fue descubierto
en ovocitos que ingresaban a la
meiosis.
Sin
embargo,
es
importante tener en cuenta que no
solo se encuentra en células
germinales (meiosis) sino también
en células somáticas (mitosis). Por
tanto, este FPM actúa como un
regulador general de transición
entre G-2 y M.
El siguiente paso fue el descubrimiento de las subunidades del
FPM : cdc2 y ciclina. El cdc2 es un
gen que codifica una proteín cinasa
que puede fosforilarse. Cdc viene
del inglés: cell division cycle. La
ciclina es una proteína que se
acumula durante la interfase y se
degrada hacia el final de la mitosis.
Estas acumulaciones y degradaciones son periódicas o cíclicas, de
aquí vino su nombre.
mitosis
mitosis
interfase
mitosis
interfase
Concentración de la ciclina
Experimentos en levaduras, erizos
de mar, ranas y mamíferos han
concluído que en todos ellos existe
un factor molecular que se ha
conservado a través de la evolución
y que permite el paso de G-2 a M,
este factor es la ciclina.
En células de mamíferos la ciclina
comienza a sintetizarse durante la
fase S, se acumula y llega a formar
un complejo con la cdc2 a través de
las fases S y G-2. Como recordará,
cada vez que una molécula se une
a otra cambia su conformación, así
la unión de la ciclina con el cdc2
Ciclo celular
provoca un cambio de conformación
en este último, provocando unas
fosforilaciones en aminoácidos muy
específicos: la treonina 14, la
tirosina 15 y la treonina 161. La
molécula que se supone efectúa
estas fosforilaciones es la wee 1
(ver esquema arriba).
Una vez que el complejo FPM ha
sido activado realiza los siguientes
eventos que tienen que ver con los
procesos de la mitosis:
De estos aminoácidos fosfatados, la
treonina 161 es el que da la
actividad al complejo FPM y los
otros dos (treonina 14 y tirosina
15) le conceden una inhibición. Por
tanto, estos dos últimos deben ser
eliminados, esto lo logra una
fosfatasa llamada cdc25, que al
quitar los fosfatos permite que la
FPM
logre
su
actividad
permitiendo que la célula entre en
mitosis (o meiosis).
(c) Fragmenta el RER y el Golgi
para que las células hijas
dispongan de una mitad de dichos
organelos, y
(a) Fosforila la histona H-1 que
permite la condensación de la
cromatina,
(d) Fosforila las tubulinas para que
se inicie la formación de los
microtúbulos que conforman el
huso mitótico, al cual quedarán
unidos los cromosomas conformados por dos cromátidas cada
uno.
Ciclo celular
(c) Fragmenta el RER y el Golgi
para que las células hijas
dispongan de una mitad de dichos
organelos, y
(d) Fosforila las tubulinas para que
se inicie la formación de los
microtúbulos que conforman el
huso mitótico, al cual quedarán
unidos los cromosomas conformados por dos cromátidas cada
uno.
Además de producir todos los
eventos mencionados, el cdc2
produce la degradación de la
ciclina, hecho determinado por una
proteólisis mediada por ubiquitina.
¿Qué es esto de la ubiquitina?
Esta es una proteína de 76
aminoácidos que tiene la capacidad
de unirse a una lisina de la
proteína que se va a degradar.
Múltiples ubiquitinas se unen a la
proteína formando un complejo
poliubiquitinado, que puede ser
reconocido por un complejo proteico
en forma de tonel, llamado
proteosoma, en cuyo centro se
encuentran los aminoácidos que
determinan la proteólisis. La
ubiquitina es liberada en el proceso
siendo reutilizable para otras
degradaciones proteicas. Importa
mencionar aquí que la unión de la
ubiquitina y la acción del
proteosoma requieren de energía
proporcionada por ATP.
U biquitina
Proteína
que será
degradada
Núcleo del
proteosoma
Proteína
reguladora
Seguimos
con
el
proceso
esquematizado en la figura de la
página anterior, una vez que la
ciclina ha sido degradada, el cdc2
pierde el fosfato que aún poseía en
la posición 161 por acción de una
fosfatasa, quedando totalmente
inactivo. De esta forma quedará
hasta que se inicie otro ciclo de
síntesis de ciclina y se inicie de
nuevo el proceso de fosforilaciones
que determinará su activación.