Efectos secundarios de los antirretrovirales Juan Luis Gómez Sirvent Sección de Infecciones, Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife Introducción Efectos adversos de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y de nucleótidos Efectos adversos de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos Efectos adversos relacionados con los inhibidores de las proteasas Efectos adversos relacionados con los inhibidores de la entrada viral: enfuvirtida Efectos adversos relacionados con los inhibidores de la integrasa: raltegravir Efectos adversos relacionados con los inhibidores del correceptor CCR5: maraviroc Efectos adversos comunes a los antirretrovirales Otros efectos secundarios atribuidos al tratamiento antirretroviral Bibliografía Introducción A partir de la generalización en la clínica de los tratamientos antirretrovirales de alta eficacia (TARGA), se ha ido describiendo un espectro cada vez mayor de efectos secundarios asociados, así como una elevada incidencia de los mismos, habiéndose estimado que hasta el 70% de los pacientes que reciben TARGA experimentan efectos adversos clínicos y que en el 9% de los pacientes, estos efectos se pueden clasificar como graves (1). Aunque estos efectos secundarios rara vez afectan directamente a la vida del paciente, sí producen una merma importante de la calidad de vida, lo cual, teniendo en cuenta la necesidad actual de tener que administrar el tratamiento antirretroviral de por vida, hace que la presencia de estos efectos adversos influya de forma directa en un mal cumplimiento del tratamiento, lo que afecta negativamente a su eficacia y puede llevar a la aparición de resistencias al mismo. De hecho, actualmente, los efectos adversos al tratamiento constituyen la principal causa de interrupción y de cambio de tratamiento antirretroviral, habiéndose estimado que entre el 20% y 50% de los pacientes naïve que inician un TARGA deberán modificarlo o interrumpirlo a causa de los efectos secundarios del mismo (2-5). A continuación se describen los principales efectos adversos relacionados con las distintas familias terapéuticas y los principios del manejo de los mismos. Efectos adversos de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y de nucleótidos Mecanismo de producción (toxicidad mitocondrial) Prácticamente todo el espectro de efectos secundarios producido por los análogos de nucleósidos (AN) y por el único análogo de nucleótido actualmente empleado en el tratamiento antirretroviral (tenofovir) puede atribuirse a sus efectos sobre la función mitocondrial de distintos tipos celulares (6). De hecho, se ha comprobado que en los pacientes tratados con AN se producen alteraciones en la estructura de las mitocondrias y una disminución del ADN mitocondrial, que revierte, al menos parcialmente, tras la suspensión del tratamiento (7-10). El mecanismo principal de este daño mitocondrial es la inhibición selectiva, por parte de los AN, de la ADN polimerasa gamma presente en las mitocondrias, inhibiendo así la síntesis de ADN mitocondrial. Esto se traduce en una disminución de la síntesis proteica y, por lo tanto, de enzimas mitocondriales, lo que produce una disfunción de las mitocondrias. En las células afectadas se alteran las enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial, lo que comporta un déficit en la producción de ATP y una acumulación intracelular de ácido láctico, triglicéridos, ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos (11, 12). Se han sugerido, además, otros mecanismos por los que los AN producen daño o disfunción en las mitocondrias, habiéndose demostrado inhibición de la timidín cinasa tipo 2 mitocondrial causada por AZT con disminución del ADN mitocondrial (13), integración directa de AN en el genoma mitocondrial, lesionándolo (14), así como anomalías en la transcripción mitocondrial sin causar daño directo del ADN (15, 16). Por último, hay que tener en cuenta que la toxicidad mitocondrial no es patrimonio exclusivo de los AN y que la propia infección por el VIH puede afectar a las mitocondrias a través de distintos mecanismos (8, 17), así como el tratamiento con inhibidores de proteasa (IP) (18). La toxicidad mitocondrial causada por los AN depende de las concentraciones, y no todos los AN la producen con igual intensidad, habiéndose establecido un mayor efecto tóxico para zalcitabina (ddC), didanosina (ddI) y estavudina (d4T), un efecto intermedio para zidovudina (AZT) y un menor efecto para lamivudina (3TC), abacavir, emtricitabina y tenofovir (19-21). En cuanto a su traducción clínica, hay que tener en cuenta que para que la alteración del metabolismo mitocondrial sea capaz de producir clínica, se requiere un tiempo prolongado de exposición a los AN, por lo que la clínica derivada de ello aparece habitualmente tras meses de tratamiento con estos fármacos. Por otro lado, el tratamiento con varios AN de forma simultánea aumenta la intensidad de la afectación mitocondrial y, por lo tanto, la probabilidad de aparición de efectos secundarios. Se ha establecido que la toxicidad mitocondrial afecta al 20%-40% de los pacientes en tratamiento con AN, pudiéndose diferenciar síndromes comunes para todos los AN y efectos adversos específicos de determinados fármacos, en relación con distintos grados de penetración y metabolismo de los distintos AN en los distintos tejidos, así como con polimorfismos de la ADN polimerasa en los diversos tejidos (22, 23). Las manifestaciones clínicas más importantes son: hiperlactatemia y acidosis láctica, lipoatrofia, neuropatía periférica, síndrome de debilidad neuromuscular asociado al VIH, pancreatitis, esteatosis hepática, citopenias, miopatías esqueléticas y miocardiopatías (21, 24). Síndromes comunes del grupo farmacológico Lactacidemia y acidosis láctica La disfunción mitocondrial producida por los AN incrementa la glucolisis anaerobia, lo que puede producir un aumento de las concentraciones de ácido láctico (25, 26). Se calcula que entre 15% y 48% de los pacientes en tratamiento con AN presenta en algún momento una elevación aislada de las concentraciones de ácido láctico (hiperlactatemia) que cursa de forma asintomática o acompañada de manifestaciones clínicas menores (27-30), siendo bastante más infrecuente la aparición de una acidosis láctica verdadera (aproximadamente 1,3-3,9 casos por 1000 personas/año de exposición a AN), situación con una alta gravedad potencial que conlleva una mortalidad de entre el 30% y 60% (27, 28, 31-35). En la actualidad, no están claramente establecidos los factores que predisponen a esta situación. Entre otros, se ha implicado al sexo femenino, una mayor edad, la obesidad, la presencia de hepatopatía y de infecciones oportunistas (36, 37), el tratamiento concomitante de la coinfección por VIH y por virus de la hepatitis C (VHC) con ddI y ribavirina (38, 39), la presencia de enfermedad muscular o renal crónicas, cifras bajas de linfocitos CD4, el uso prolongado de AN y el tipo de AN, habiéndose dado la máxima importancia al tratamiento con d4T o ddI (40-42), aunque el cuadro puede aparecer con cualquier AN. Especial atención debe prestarse al uso de la combinación d4TddI durante el embarazo, que se ha asociado a casos de acidosis láctica grave acompañados de alta mortalidad (43). Por otro lado, recientemente se ha sugerido que la tendencia actual de usar AN con menor potencial de disfunción mitocondrial podría estar haciendo disminuir la incidencia de hiperlactatemia y acidosis láctica (29). Medición del ácido láctico El hallazgo de concentraciones elevadas de ácido láctico en los pacientes expuestos a AN es un hecho frecuente, aunque a menudo transitorio, y tiene un bajo poder predictivo positivo de eventos secundarios severos como la acidosis láctica, por lo que no se recomienda la determinación rutinaria del ácido láctico en pacientes asintomáticos. En cambio, se ha sugerido que la determinación rutinaria podría estar justificada en pacientes de "alto riesgo", como pacientes de edad avanzada, con función hepática alterada, en tratamiento concomitante para VIH y VHC, o expuestos a combinaciones con alto riesgo de daño mitocondrial (29, 40, 44, 45). En estos pacientes, la presencia continuada de hiperlactatemia debe hacer considerar la modificación de los fármacos AN, intentando usar aquéllos con menor toxicidad mitocondrial (46). Se ha sugerido que la hiperlactacidemia sintomática podría ser un paso previo a la aparición de acidosis láctica (47), por lo que podría estar justificada la monitorización del ácido láctico en los pacientes que han sufrido un episodio de hiperlactacidemia sintomática. Es importante recordar que la determinación de ácido láctico, para que sea valorable, debería ser realizada en condiciones estrictas: el paciente debe estar en ayunas y sin haber practicado ejercicio físico intenso en las 24 horas previas, debe estar en reposo los diez minutos previos a la extracción, se debe evitar usar un torniquete venoso y pedir al paciente que no presione el puño para facilitar la extracción, la sangre debe ser introducida en un tubo con fluoruro de sodio y oxalato potásico (tubos con tapón gris) previamente enfriado, que se coloca inmediatamente en hielo, y debe ser procesada en el laboratorio antes de cuatro horas. Idealmente, se debe confirmar el valor elevado de ácido láctico con una segunda determinación (48). Manifestaciones secundarias a la elevación del ácido láctico Aunque no hay un consenso unánime en los límites de laboratorio y en las definiciones, podríamos considerar que existe hiperlactatemia con una elevación de las concentraciones de lactato sérico con pH superior o igual a 7.35 (normal) y bicarbonato superior o igual a 20 mmol/l (normal). En general, se considera hiperlactatemia leve-moderada con cifras de láctico entre 2-5 mmol/l e hiperlactatemia severa con cifras >5 mmol/l. Aproximadamente el 85% de los pacientes en los que se detecta hiperlactatemia leve-moderada están asintomáticos, mientras que el 15% restante y la gran mayoría de los pacientes con hiperlactemia severa presentarán sintomatología generalmente poco específica (incidencia estimada de entre 1,2 y 25,2 por 1000 pacientes/año en distintos estudios), ante la que hay que tener un elevado índice de sospecha (49, 50). Estos síntomas pueden ser: astenia progresiva, debilidad generalizada, parestesias, distensión abdominal, hepatomegalia (en relación con esteatosis hepática, generalmente existe aumento de transaminasas), malestar o dolor abdominal, anorexia, náuseas, vómitos, taquicardia y disnea de esfuerzo. En ocasiones, este cuadro precede a la aparición de una acidosis láctica. Se ha sugerido que la hiperlactatemia sintomática es más frecuente en pacientes con otras manifestaciones de toxicidad mitocondrial como lipoatrofia o neuropatía periférica. Ante la aparición de síntomas de este tipo sin causa evidente en los pacientes que reciben AN, se deben determinar las concentraciones de ácido láctico (así como gasometría arterial con medición de bicarbonato). Aunque no hay una pauta unánimente aprobada de actuación, se recomienda que si las cifras de lactato son superiores a 2-2,5 mmol/l, se debería intentar la sustitución de AN por fármacos con menor toxicidad mitocondrial (la pauta más usada es sustituir al menos uno de los AN del régimen terapéutico por otro AN con menor efecto tóxico mitocondrial) o incluso la suspensión temporal del tratamiento (especialmente recomendada si las concentraciones de lactato son superiores a 5 mmol/l y según la severidad y la rapidez de instauración de la clínica) (46, 51). En caso de llevarse a cabo una suspensión temporal del tratamiento, una vez se ha resuelto la situación, se podría volver a instaurar el tratamiento (se debe reintroducir el tratamiento cuando las concentraciones de ácido láctico sean inferiores a 3 mmol/l, lo cual tarda frecuentemente varias semanas en producirse), usando idealmente otros AN (a ser posible con menor toxicidad mitocondrial, intentando fundamentalmente la sustitución del d4T si estaba presente en el régimen terapéutico inicial) (52), o incluso si la situación del paciente lo permite, planteando un régimen terapéutico sin AN. Aunque no está demostrada su utilidad, se ha sugerido el posible papel beneficioso de la administración de cofactores como los utilizados en el tratamiento de la acidosis láctica (53). Existe acidosis láctica con una elevación sostenida de las concentraciones de ácido láctico, habitualmente superiores a 5 mmol/l, asociadas a acidosis metabólica (pH <7.35 y bicarbonato <20 mmol/l). Esta situación puede ir precedida de un estado previo de hiperlactatemia, pero puede aparecer también en los pacientes sin una elevación previa del ácido láctico. La clínica de la acidosis láctica puede ser de inicio larvado, con una evolución subaguda o crónica, o seguir un curso fulminante. Suele comenzar con sintomatología abdominal (malestar, distensión, náuseas, vómitos y diarrea), sensación de malestar general y astenia, pérdida de peso y parestesias. Ocasionalmente, se puede presentar como una debilidad ascendente progresiva que imita al síndrome de Guillain-Barré. A la clínica inicial se añade en fases más avanzadas disnea e hiperventilación, confusión, convulsiones, coma, hipotensión, arritmias y disfunción cardíaca. Además, el cuadro se acompaña habitualmente de insuficiencia hepática en el seno de una esteatosis hepática masiva, y pueden aparecer de forma concomitante otras manifestaciones de toxicidad mitocondrial, como pancreatitis, miopatía o neuropatía periférica. Es frecuente encontrar elevación de transaminasas, CPK, LDH, lipasa y amilasa, y las pruebas de imagen muestran hepatomegalia. Como se ha comentado anteriormente, este cuadro presenta una alta mortalidad, habiéndose identificado como factores pronósticos las cifras de ácido láctico (alta gravedad por encima de 10 mmol/l) y la gravedad de la acidosis (49). El tratamiento recomendado se basa en la suspensión inmediata de la medicación antirretroviral y en la administración de medidas de apoyo, que pueden requerir el ingreso en la UCI (bicarbonato, soporte respiratorio y hemodinámico). Aunque no se dispone de estudios controlados al respecto, se ha aconsejado la administración de diversos cofactores con actividad antioxidante o que intervienen en la fosforilización oxidativa como tiamina, riboflavina, vitamina C, coenzima Q10, vitamina E, K o L-carnitina, ya que podrían acelerar la recuperación de la función mitocondrial (42, 49, 54). Tras la resolución del cuadro, se podría reintroducir el tratamiento antirretroviral, idealmente procurando no usar de nuevo AN (34). En caso de administrar de nuevo AN, habría que procurar utilizar aquéllos con menor toxicidad mitocondrial y efectuar un seguimiento meticuloso del paciente, interrumpiendo el tratamiento si se presenta elevación del ácido láctico (46, 52, 55). Lipodistrofia, alteraciones lipídicas y resistencia a insulina Aunque el síndrome de lipodistrofia se atribuyó inicialmente al tratamiento con inhibidores de proteasa (IP), los datos actuales confieren una gran importancia a los AN en la etiopatogenia del cuadro. Actualmente, se considera la exposición a fármacos AN como el principal factor causante de la disminución de la grasa subcutánea (lipoatrofia) que aparece en muchos pacientes con lipodistrofia relacionada con el tratamiento antirretroviral, especulándose que este hecho se produciría a partir de la toxicidad mitocondrial causada en los adipocitos, principalmente por los AN análogos de timidina (d4T y, con menor intensidad, AZT) (56-61). Además, algunas de las alteraciones metabólicas asociadas con frecuencia a la lipodistrofia, como la hipertrigliceridemia y la resistencia a insulina, podrían deberse en parte a alteraciones del tejido adiposo causadas por toxicidad mitocondrial secundaria al tratamiento con AN (62, 63). La mayor parte de los estudios que valoran la hiperlipemia relacionada con el tratamiento antirretroviral se han centrado en la relación de ésta con el uso de IP y de no análogos de nucleósido (NAN). Además, el hecho de que los AN se empleen prácticamente siempre en combinación con NAN o IP dificulta mucho la valoración de la contribución de los AN a la hiperlipemia secundaria al TARGA. Con todo, actualmente se sabe que tanto los AN como los inhibidores de transcriptasa inversa NAN, como los IP producen hiperlipemia, aunque los AN la producen con menor intensidad que las otras dos familias farmacológicas (64). La escasa evidencia disponible implica a los análogos de timidina como los fármacos con mayor potencial para causar dislipemias dentro de los AN. En ensayos clínicos aleatorizados, d4T produjo una mayor elevación de los triglicéridos que AZT (65), y una mayor elevación de los triglicéridos y el colesterol LDL que tenofovir (66), mientras que AZT se asoció a una mayor elevación del colesterol total, LDL y HDL, pero no de los triglicéridos, con respecto a tenofovir (67). Más recientemente, la combinación tenofovir/emtricitabina ha mostrado una reducción significativa del colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos con respecto a abacavir/lamivudina en pacientes que se cambiaban aleatoriamente a uno de estos dos regímenes desde un tratamiento previo en el que se había logrado el control virológico (68). Más adelante, en el apartado correspondiente a los efectos adversos de los IP se comenta con mayor detalle el síndrome de lipodistrofia y las alteraciones metabólicas relacionadas. Afectación hepática La toxicidad mitocondrial producida por AN puede producir esteatosis hepática macrovesicular o microvesicular (en períodos iniciales se aprecia esteatosis microvesicular que puede evolucionar a macrovesicular), cuyas consecuencias a largo plazo no están definidas en el momento actual, y que muy probablemente contribuye a empeorar el pronóstico de los pacientes con hepatopatía previa. Como se ha comentado anteriormente, es frecuente la aparición de una insuficiencia hepática (asociada a esteatosis hepática masiva) en el contexto de una acidosis láctica. Más adelante, en el apartado sobre hepatoxicidad se ofrece una visión global del problema y recomendaciones sobre su tratamiento. Efectos secundarios específicos de cada fármaco Existe un espectro específico de efectos adversos para cada uno de los distintos AN, que se expone a continuación: Zidovudina (AZT): puede provocar anemia y granulocitopenia (5%-10%), efectos que pueden requerir la suspensión del tratamiento y que son más frecuentes en los pacientes con infección avanzada. Se debe vigilar el uso concomitante de fármacos depresores de la médula ósea. Produce macrocitosis en todos los pacientes (fenómeno sin trascendencia clínica y reversible al suspender el tratamiento; marcador de cumplimiento del tratamiento). Puede producir náuseas, anorexia, cefaleas e insomnio, habitualmente sin trascendencia clínica, y que muy rara vez obligan a suspender el fármaco. Puede producir miopatía, generalmente en tratamientos de más de seis meses, caracterizada por mialgias y debilidad de predominio proximal con elevación de LDH y CPK (69), que puede requerir la suspensión del tratamiento. Rara vez produce pigmentación azulada o negra a nivel ungueal (generalmente se presenta como banda longitudinal), y a veces causa despigmentación en la base de las uñas. De forma muy infrecuente se han descrito casos de miocardiopatía dilatada asociada a su uso (70). Didanosina (ddI): provoca náuseas, diarreas y malestar abdominal, sobre todo al principio del tratamiento con comprimidos dispersables. Estos efectos son mucho menos frecuentes con la formulación en cápsulas con cubierta entérica. Puede aparecer pancreatitis (1%-9%) que puede ser grave (mortalidad del 6%). El riesgo aumenta si se combina con estavudina o hidroxiurea, alopurinol o pentamidina, con consumo de alcohol y en pacientes ancianos o con infección por el VIH avanzada. Ante un caso de pancreatitis confirmada secundaria a didanosina no se debería reintroducir el fármaco. Puede producir neuropatía periférica (5%34%; el riesgo aumenta si se combina con estavudina o hidroxiurea), de predomino axonal y sensitivo, principalmente en miembros inferiores (produce parestesias y dolor con muy escasa afectación motora). Se debe interrumpir la medicación, teniendo en cuenta que el paciente puede tardar en recuperarse tras la suspensión del fármaco. Otros efectos infrecuentes o con poca trascendencia clínica son los siguientes: erupción cutánea, afectación del sistema nervioso (ansiedad, insomnio, cefaleas), boca seca, mielosupresión, hiperuricemia, hipocaliemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, afectación retiniana y neuritis óptica. La administración conjunta con tenofovir eleva las concentrciones de ddI (71), lo cual se ha asociado a un mayor riesgo de pancreatitis y otros efectos secundarios de la ddI (72), así como a la disminución de los linfocitos CD4, probablemente por el efecto tóxico de ésta (73, 74). En caso de tener que usar esta combinación, se recomienda disminuir la dosis de ddI a 250 mg/día en pacientes con peso superior a 60 kg. En pacientes con peso inferior a 60 kg, no está establecida la dosis ideal de ddI (se ha recomendado usar 200 mg/día). Zalcitabina (ddC): causa neuropatía periférica (17%-31%) de predominio sensitivo en miembros inferiores (produciendo parestesias y dolor con muy escasa afectación motora). Se debe interrumpir inmediatamente la medicación, teniendo en cuenta que el paciente puede tardar en recuperarse e incluso empeorar en las semanas siguientes tras la suspensión del fármaco. Si no se suspende el fármaco de forma inmediata, la neuropatía puede ser irreversible. Pueden aparecer aftas y úlceras bucales (2%-4%), que rara vez precisan la interrupción del tratamiento. De forma infrecuente produce pancreatitis aguda (<1%) y erupción cutánea transitoria. Estavudina (d4T): puede producir neuropatía periférica (5%-20%) (el riesgo aumenta si se combina con didanosina o hidroxiurea y en pacientes con infección por el VIH avanzada), que se caracteriza por ser de predomino axonal y sensitivo, principalmente en miembros inferiores, produciendo parestesias y dolor con muy escasa afectación motora. Se debe interrumpir la medicación, con lo que suele desaparecer totalmente la sintomatología, aunque puede haber un empeoramiento transitorio tras la suspensión y casos de no reversibilidad de los síntomas si se retrasa la suspensión del fármaco. Puede producir pancreatitis (1%) (mayor riesgo si se combina con didanosina o hidroxiurea). Causa macrocitosis (sin trascendencia clínica y reversible al suspender el tratamiento; marcador de cumplimiento terapéutico). Entre los efectos adversos infrecuentes figuran cefaleas, insomnio, artromialgias, intolerancia gastrointestinal, diarreas, erupción cutánea y úlceras esofágicas. Puede provocar un cuadro de debilidad neuromuscular rápidamente progresiva de predominio en miembros inferiores en el contexto de acidosis láctica (este cuadro se ha descrito muy rara vez en casos de acidosis láctica causada por otros AN) (75). Lamivudina (3TC): suele tolerarse bien. Infrecuentemente se asocia a malestar abdominal, náuseas, diarreas, erupción cutánea, cefaleas e insomnio. En pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la suspensión del fármaco se puede asociar a un brote de hepatitis que puede ser grave, incluso mortal. Si se suspende el fármaco en estos pacientes, se debe realizar un seguimiento seriado de las transaminasas y una evaluación clínica durante las semanas siguientes a la suspensión. Se ha notificado la aparición de pancreatitis en niños. Emtricitabina (FTC): suele tolerarse bien. Puede producir hipopigmentación leve-moderada de palmas y plantas hasta en el 3% de los pacientes (más frecuente en individuos no caucásicos). Puede producir cefaleas, náuseas, diarreas y erupción cutánea, que ocasionan la retirada del fármaco en el 1% de los pacientes. Puede producir elevación de CPK, habitualmente transitoria y asintomática. Al igual que con lamivudina, en pacientes con infección por el VHB, la suspensión del fármaco se puede asociar a un brote de hepatitis posiblemente grave e incluso mortal (76). En estos pacientes se debe realizar un seguimiento seriado de transaminasas y evaluación clínica durante las semanas siguientes a la suspensión. Abacavir (ABC): Habitualmente se tolera bien. Entre el 3% y 10% de los pacientes sufre una reacción de hipersensibilidad, que puede ser mortal, para la que existe predisposición genética (77). El cuadro es más frecuente en personas de raza blanca, comienza casi siempre en las primeras seis semanas de tratamiento y se caracteriza por presentación progresiva y subaguda (a lo largo de varios días) de fatiga, malestar general, artromialgias, fiebre (hasta 40 ºC), erupción cutánea maculopapular o urticarial, alteraciones gastrointestinales (malestar abdominal, náuseas, vómitos y diarreas), aparición de adenopatías, faringitis, conjuntivitis, ulceraciones en mucosas, tos, sibilancias y disnea. Casi siempre están presentes al menos dos de las siguientes manifestaciones: fiebre, erupción cutánea, manifestaciones gastrointestinales y astenia o mialgias. Puede existir linfopenia y elevación de CPK y transaminasas. El diagnóstico es clínico. La hipersensibilidad a ABC requiere la retirada definitiva del fármaco. En todo paciente que se haya retirado el abacavir por sospecha o certeza de hipersensibilidad no se debe intentar reintroducir el fármaco nunca más (se han registrado cuadros de shock y muerte tras reintroducir el fármaco en pacientes con hipersensibilidad al mismo). La presencia del haplotipo HLA-B5701 se relaciona con una alta probabilidad (alrededor del 50%) de aparición de la reacción de hipersensibilidad al ABC. Aunque la ausencia de HLA-B5701 en un paciente determinado no excluye totalmente la posibilidad de aparición de la reacción de hipersensibilidad, estudios recientes han mostrado que esta determinación presentó un valor predictivo negativo del 100% y un valor predictivo positivo del 48% sobre la aparición de la reacción de hipersensibilidad (78, 79), habiéndose preconizado la determinación de este antígeno en los pacientes previamente a la administración del fármaco, para identificar así a los pacientes predispuestos a sufrir esta reacción en los cuales no se debería administar el ABC (80). Otros síntomas no relacionados con hipersensibilidad y que aparecen en aproximadamente el 7% de los pacientes son cefalea, náuseas y vómitos, y fatiga. Tenofovir disoproxil fumarato (TDF): es un análogo de los nucleótidos que comparte el mecanismo de acción de los AN en cuanto a efectos secundarios, pero parece tener menos toxicidad mitocondrial que éstos. Puede producir astenia e intolerancia gastrointestinal (náuseas, diarreas y vómitos) de forma poco frecuente y rara vez obliga a suspender el tratamiento (menos del 1% de los pacientes en ensayos clínicos). Asimismo, puede provocar astenia y cefaleas, elevación de la CPK, neutropenia y, de forma muy infrecuente, reacciones alérgicas y pancreatitis. Puede producir nefrotoxicidad, principalmente por disfunción del túbulo renal proximal, cuyas consecuencias a largo plazo no están establecidas en el momento actual. El fármaco se elimina principalmente por vía renal, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular activa a nivel del túbulo contorneado proximal. El TDF se acumula en las células epiteliales del túbulo proximal como paso previo a su eliminación hacia la luz tubular, pudiendo producir lesiones en estas células con disfunción tubular posterior. De esta forma, el uso de fármacos que compiten con el TDF en su eliminación por el túbulo proximal o circunstancias que dificulten esta eliminación propician la acumulación del fármaco en el epitelio tubular proximal, favoreciendo la aparición de nefrotoxicidad. Mientras que varios ensayos clínicos no han mostrado nefrotoxicidad asociada al fármaco (66, 81, 82), varios estudios de cohortes no han sido unánimes al respecto, constatándose en algunos un modesto deterioro de la función renal con el uso prolongado del fármaco y que no parece progresar a lo largo de los primeros meses de tratamiento (83-90), mientras que otros no han encontrado evidencia de disfunción renal asociada a TDF (91-95). En estudios de vigilancia a partir del uso del fármaco en acceso expandido se ha constatado una elevación de creatinina sobre el valor basal mayor de 0,5 mg en el 2,2% de los pacientes y elevaciones de creatinina superiores a 2 mg en el 0,6% de los pacientes, definiéndose como factores de riesgo asociados a deterioro de función renal asociado a TDF la disfunción renal previa, cifras bajas de linfocitos CD4, edad avanzada, bajo peso corporal y uso de medicación nefrotóxica concomitante (96), habiéndose comprobado que, habitualmente, el deterioro de la función renal revierte tras la suspensión del fármaco. Se debe realizar un seguimiento periódico de la función renal en pacientes que reciben tratamiento con TDF (se puede estimar el aclaramiento de creatinina usando la fórmula de Cockroft y Gault). Su uso está desaconsejado junto a otros fármacos con potencial nefrotóxico y se debe evitar su utilización o ajustar dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min. Asimismo, se debe usar con precaución junto a otros fármacos con eliminación por secreción tubular, ya que podrían elevar sus concentraciones y, por lo tanto, el riesgo de nefrotoxicidad. Puede producir hipofosfatemia, generalmente sin trascendencia clínica, en relación con su acción sobre el túbulo proximal renal. El fármaco debe ser suspendido si el fosfato sérico es inferior a 1 mg/dl. Se han descrito de forma muy infrecuente, y habitualmente en pacientes con disfunción renal previa, casos de insuficiencia renal aguda que puede ir acompañada de síndrome de Fanconi (fosfaturia e hipofosfatemia, potasiuria e hipopotasemia, acidosis tubular renal, hipouricemia, proteinuria leve y glucosuria con normoglucemia), así como, muy rara vez, diabetes insípida nefrogénica (97-100). En estudios en animales de laboratorio se ha observado toxicidad ósea cuando el fármaco se administra a dosis 6 a 12 veces superiores a las administradas en el tratamiento clínico en humanos. Se ha constatado un aumento en marcadores de recambio óseo y disminución leve de la masa ósea tras su administración prolongada sin que hasta el momento se haya definido la trascendencia clínica de este efecto (66). Por el momento, debería usarse con precaución en pacientes con disminución de la masa ósea y deberían vigilarse posibles efectos clínicos sobre el hueso en pacientes que reciban el fármaco durante períodos prolongados. Al igual que con lamivudina y emtricitabina, en los pacientes con infección por el VHB, la suspensión del fármaco puede asociarse a un brote de hepatitis posiblemente grave e incluso mortal (101). En estos pacientes se debe realizar un seguimiento seriado de transaminasas y una evaluación clínica durante las semanas siguientes a la suspensión. La administración conjunta con ddI eleva las concentraciones de ésta (71), lo que se ha asociado a un mayor riesgo de pancreatitis y otros efectos secundarios a ddI, así como a disminución de las cifras de linfocitos CD4, probablemente por el efecto tóxico de ésta (72-74). En caso de tener que usar esta combinación, se recomienda disminuir la dosis de ddI a 250 mg/día en pacientes con peso superior a 60 kg. En pacientes con peso inferior a 60 kg no está establecida la dosis ideal de ddI; se ha recomendado usar 200 mg/día. Efectos adversos de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos Muchos de los efectos adversos relacionados con los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (NAN) están mediados por un mecanismo de hipersensibilidad, de modo que el fármaco, o alguno de sus metabolitos, actuaría como un antígeno específico, desencadenando una respuesta inmunológica mediada por linfocitos T en pacientes genéticamente susceptibles (102, 103). Además, los NAN pueden producir toxicidad directa, principalmente a nivel hepático, que parece ser dosis dependiente y acumulativa a lo largo del tiempo, y que se produce por un mecanismo no aclarado en el que podrían influir algunos polimorfismos tanto en proteínas transportadoras como en enzimas metabolizadoras hepáticas (104, 105). Nevirapina Tras el inicio del tratamiento, puede aparecer erupción cutánea aislada, mediada por hipersensibilidad, que se presenta habitualmente en las seis primeras semanas y que es más frecuente en mujeres, pacientes de raza negra o hispanos, y en aquellos que toman el fármaco en una única toma diaria (106-108). Además, recientemente se ha comunicado una mayor frecuencia de estas reacciones cutáneas asociadas a la NVP en pacientes que presentan el alelo HLADRB1*0101 (109, 110). Esta reacción se presenta de forma global en aproximadamente el 17% de los pacientes (111) y se caracteriza por una erupción de tipo maculopapular con o sin prurito, de predominio en tronco, cara y extremidades, y que suele autoresolverse sin suspender el tratamiento. En aproximadamente el 1,5% de los casos, el cuadro es severo, con afectación cutánea extensa, aparición de vesículas, afectación mucosa o angioedema (su forma extrema se manifiesta como síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, que afecta a menos del 1% de los pacientes). En ocasiones, la erupción puede acompañarse de sintomatología general, con fiebre, artromialgias y adenopatías, pudiendo aparecer linfocitosis y eosinofilia. En general, los casos de erupción aislado leve o moderado se pueden intentar controlar con antihistamínicos sin interrumpir el fármaco (aunque no se ha establecido la utilidad de los antihistamínicos en estudios controlados), debiéndose proceder a la retirada de la nevirapina de forma permanente en caso de persistencia o empeoramiento del cuadro en los siguientes días. Ante la aparición de Síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, debido a su alta gravedad, generalmente se aconseja suspender todos los antirretrovirales y no volver a instaurar tratamiento con NVP cuando se reinstaure el tratamiento antirretroviral (más adelante se expone el peligro de aparición de mutaciones de resistencia a NVP en esta situación). La presencia de manifestaciones sistémicas asociada a la erupción constituye también una indicación de suspensión permanente del tratamiento con NVP. Se debe descartar afectación hepática (valoración clínica y determinación de enzimas hepáticas) en los pacientes que sufren erupción cutánea secundaria NVP, y la presencia de la misma debe llevar a la retirada permanente del fármaco (vease más adelante). Se produce afectación hepática clínica (hepatitis) mediada por hipersensibilidad en aproximadamente el 4% de los pacientes. La mayor parte de los casos ocurren durante las primeras 18 semanas de tratamiento (máximo riesgo en las seis primeras) y pueden ser graves, pudiendo aparecer insuficiencia hepática aguda o muerte de causa hepática en el 0,04%-0,4% de los pacientes (112, 113). El cuadro se acompaña en el 50% de los casos de afectación cutánea, como la referida en el apartado anterior, aparece de forma abrupta y cursa como un cuadro de malestar general y abdominal, náuseas y vómitos, con elevación de las transaminasas, que se puede acompañar de fiebre, ictericia y artromialgias. Pueden aparecer adenopatías, eosinofilia, granulocitopenia e insuficiencia renal. Este cuadro de hepatitis alérgica aparece con una mayor incidencia en pacientes naïve que inician tratamiento antirretroviral con NVP y presentan cifras de linfocitos CD4 superiores a 250/mm 3 en el caso de las mujeres (incidencia de hepatitis 12 veces superior a la esperada) o a 400/mm3 en el caso de los varones (incidencia 5 veces superior a la esperada) (112, 114), por lo que no se debería usar NVP en esta situación si es posible usar otro fármaco. En cambio, en pacientes que inician un nuevo tratamiento con NVP pero que estaban recibiendo hasta ese momento otro tratamiento antirretroviral con viremia controlada, no parece existir un mayor riesgo de hepatitis alérgica en relación con distintas cifras de linfocitos CD4 (115, 116). La hepatitis alérgica a NVP se presenta con mayor frecuencia en mujeres (entre 3 y 6 veces más que en varones), en pacientes con hipertransaminasemia inicial, con coinfección con VHC o VHB, con hepatopatía etílica o con el uso de NVP en profilaxis postexposición en pacientes sin infección VIH (117). En cambio, no se ha descrito hepatotoxicidad en mujeres que reciben dosis únicas de nevirapina en el momento del parto como profilaxis de transmisión vertical. Aunque se ha comunicado que las mujeres embarazadas podrían tener una mayor incidencia de reacciones de hipersensibilidad grave (118, 119), en la actualidad no hay datos de que el embarazo en sí mismo predisponga a esta situación, por lo que la administración de NVP en mujeres gestantes debe estar sujeta a los mismos condicionantes y restricciones que en las mujeres no embarazadas (120). Ante la aparición del cuadro, se debe suspender de forma inmediata y permanente el tratamiento con NVP. En general, y según la gravedad de la afectación hepática, se recomienda suspender todo el tratamiento antirretroviral hasta que se observe una mejoría de la función hepática, teniendo en cuenta que, debido a su larga vida media, la suspensión simultánea de todos los fármacos del régimen puede dar lugar a una situación de "monoterapia encubierta" con NVP durante varios días, lo que puede provocar la aparición de mutaciones de resistencia (especialmente K103N) en el genoma viral, que pueden afectar a futuros tratamientos con fármacos de la familia NAN. No está establecida la estrategia ideal para prevenir este efecto, pero se podría plantear continuar con el resto del tratamiento antirretroviral durante unos días (se ha recomendado hasta una e incluso dos semanas) tras la suspensión de la NVP o incluso sustituir inicialmente la NVP por otro fármaco (habitualmente un inhibidor de proteasa) y luego suspender todo el tratamiento al cabo de unos días. Estas estrategias hay que contrastarlas con el riesgo de empeorar la afectación hepática por continuar administrando fármacos antirretrovirales en el contexto de la hepatitis aguda. No existen estudios controlados que demuestren la utilidad de tratamiento farmacológico para acelerar la recuperación o mejorar el pronóstico de la hepatitis alérgica por NVP. Se han comunicado casos aislados de resolución de hepatitis grave por NVP tras la administración de corticoides (121). Se debe descartar afectación hepática (valoración clínica y determinación de enzimas hepáticas) en todos los pacientes que sufran erupción cutánea secundaria a NVP. Si existen datos clínicos de hepatopatía o transaminasas por encima del doble de la normalidad, se debe suspender el fármaco de forma permanente (122). Puede aparecer elevación aislada de transaminasas sin sintomatología cutánea ni sistémica tras el inicio del tratamiento con NVP. Los pacientes en esta situación deben ser monitorizados estrechamente en cuanto a la evolución de la cifra de transaminasas para decidir si se debe suspender el fármaco. Ante elevaciones aisladas de transaminasas que superen en cinco veces el límite superior de la normalidad, debe interrumpirse el tratamiento. Una vez se han normalizado las transaminasas, puede reintentarse el tratamiento con NVP, y si se produce una nueva elevación de las transaminasas, debe suspenderse el fármaco permanentemente (122). Debido a la posible gravedad de la afectación hepática por NVP y como medida de prevención, se ha recomendado monitorizar las cifras de transaminasas en todos los pacientes que inician tratamiento con NVP cada 15 días durante el primer mes, mensualmente durante el segundo y tercer mes de tratamiento y, posteriormente, cada 3 meses. Además de la hepatotoxicidad mediada por la inmunidad, la NVP puede producir hepatotoxicidad por un efecto tóxico directo, dependiente de las dosis, que afecta hasta el 15% de los pacientes, aparece generalmente tras varios meses de tratamiento, sigue un curso progresivo y no se acompaña de otras manifestaciones de hipersensibilidad (123). Ante esta situación, en general se aconseja sustituir el fármaco si la cifra de transaminasas es al menos 5 veces mayor que el límite superior de la normalidad, aunque en pacientes con elevación continuada de transaminasas que no superan este límite parece razonable plantear la sustitución de NVP por otro fármaco si existen alternativas para ello (véase el apartado sobre hepatotoxicidad general). Como otros efectos secundarios, la NVP puede producir infrecuentemente intolerancia gastrointestinal o cefaleas, habitualmente de poca intensidad. Efavirenz Los efectos adversos más frecuentes son los referidos al sistema nervioso central, que se presentan aproximadamente en el 50% de los pacientes, motivando la suspensión del tratamiento en el 2,6% de los pacientes en ensayos clínicos. La sintomatología aparece desde el inicio de la terapia y suele mejorar notablemente, o incluso desaparecer, a partir de las primeras dos a cuatro semanas, siendo frecuente la aparición de embotamiento mental, vértigos, trastornos del sueño (somnolencia, insomnio, pesadillas y sueños vívidos), agitación y confusión, que tienen su máxima expresión en las horas siguientes a la toma de la medicación. Más rara vez puede aparecer amnesia, despersonalización, pensamientos anormales, alucinaciones, euforia y depresión. Se han notificado manifestaciones psiquiátricas graves, como depresión severa, ideación suicida, conducta agresiva, reacciones paranoides y cuadros maníacos, con una incidencia del 0,4% al 1,6%. La asociación entre uso de efavirenz (EFV) y depresión es controvertida hoy en día; mientras que en algunos estudios el uso de EFV se ha asociado a una mayor frecuencia en la aparición de cuadros depresivos (124-126), en otros, en cambio, no se ha encontrado esta relación (127-130). De cualquier modo, los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos parecen tener un mayor riesgo de manifestaciones psiquiátricas graves al ser expuestos al fármaco, por lo que hay que tener una especial precaución si se decide usar el fármaco en estos pacientes. Puede aparecer afectación cutánea, que es menos frecuente y menos intensa que la relacionada con NVP. Según los estudios, entre el 5,9% y 34% de los pacientes desarrolla erupción cutánea maculopapular morbiliforme, a veces pruriginosa, en los primeros días de inicio del tratamiento, que normalmente es leve y se resuelve sin necesidad de suspender el fármaco (131, 132), mientras que en el 1%-2% aparece erupción grave de tipo ampollosa que requiere la suspensión del tratamiento con EFV. El síndrome de Stevens-Johnson asociado al efavirenz ocurre con una frecuencia del 0,1%. Muy rara vez el cuadro se asocia con afectación hepática, probablemente mediada por hipersensibilidad, de forma similar a la descrita en el apartado anterior por NVP (133). Debido a ello, y al igual que con NVP, en pacientes con reacción cutánea a EFV se debe descartar afectación hepática (valoración clínica y cifras de transaminasas). Ocasionalmente, la afectación cutánea puede acompañarse de sintomatología sistémica como fiebre y artromialgias. El EFV debe suspenderse permanentemente en caso de afectación cutánea intensa (erupción cutánea severa, lesiones ampollosas, afectación de mucosas o síndrome de Stevens-Johnson) o cuando ésta se compaña de afectación sistémica o de hepatitis clínica. En aquellos casos de afectación cutánea aislada leve o moderada en los que se decició suspender el fármaco, se puede intentar reintroducirlo una vez se haya resuelto la erupción cutánea tras la suspensión. La afectación hepática por EFV ocurre con menor frecuencia que con NVP (134, 135). Puede presentarse como un cuadro clínico de hepatitis, probablemente mediado por hipersensibilidad, que puede ir acompañado (o no) de afectación cutánea o de otros órganos, muy similar al descrito en el apartado anterior con NVP o, con mayor frecuencia, como un cuadro mediado probablemente por un mecanismo de toxicidad directa y caracterizado por elevación asintomática de transaminasas, en el que el 0,6%-8% de los pacientes llega a alcanzar valores al menos cinco veces superiores a los normales (136-138). Se han identificado factores de riesgo para la aparición de hepatotoxicidad por EFV, que en general son los mismos que los identificados para otros antirretrovirales: coinfección por VHB o VHC, hepatopatía previa, consumo excesivo de alcohol e infección por el VIH avanzada. No existe una pauta consensuada para el tratamiento de la hepatotoxidad por EFV. En general, se estima que debe suspenderse el fármaco si hay clínica de hepatitis, si la afectación hepática se acompaña de manifestaciones sistémicas o ante insuficiencia hepática. En los pacientes asintomáticos con elevación significativa de transaminasas por encima de los valores iniciales se puede adoptar una actitud inicial expectante, con vigilancia periódica estrecha (semanal o quincenal) de los valores de transaminasas, aconsejándose la suspensión del fármaco ante la persistencia o progresión de las transaminasas sobre valores de 5 a 10 veces los normales. No obstante, incluso ante valores inferiores a 5 veces el límite de la normalidad de forma persistente, se podría valorar la sustitución del fármaco si existen alternativas farmacológicas razonables (véase el apartado sobre hepatotoxicidad general al final de este capítulo). Hasta ahora, los NAN no se han puesto en relación con el síndrome de lipodistrofia. Recientemente, los resultados del estudio ACTG 5142 han mostrado que los pacientes naïve que inician tratamiento con lamivudina y efavirenz asociados a estavudina o zidovudina o tenofovir presentan a las 96 semanas de seguimiento una mayor incidencia de pérdida de grasa en extremidades que aquellos pacientes que inician tratamiento con lamivudina y lopinavir/ritonavir asociados a estavudina o zidovudina o tenofovir (139). En cambio, esta supuesta relación de la lipoatrofia con EFV no se ha puesto de manifiesto en otros estudios en que se comparó el efecto del fármaco frente a otros inhibidores de proteasas con respecto a la disminución de la grasa subcutánea (140, 141). Se precisa más información antes de determinar si existe alguna responsabilidad del EFV (y de otros NAN) en el síndrome de lipodistrofia. El tratamiento con NAN se asocia a una elevación de los lípidos plasmáticos, aunque con menor frecuencia, de menor intensidad y con un perfil menos aterogénico que el causado por los IP. En general, el tratamiento con NAN eleva las concentraciones de colesterol total, LDL y sobre todo HDL, presentando un cociente colesterol total/colesterol HDL más favorable que el producido con el tratamiento con IP. Además, los NAN producen una elevación de los triglicéridos, pero de menor intensidad que la producida por la familia de los IP. Dentro de la familia de NAN, el uso de nevirapina se asocia a menor elevación de triglicéridos y a un perfil más favorable de la relación colesterol total/colesterol HDL con respecto al EFV (142-144). En al menos un estudio se ha comprobado una disminución significativa del colesterol LDL al sustituir EFV por NVP en pacientes en tratamiento antirretroviral estable con EFV (145). Delavirdina La delavirdina (DLV) no está en uso en la Union Europea. Aproximadamente el 18% de los pacientes sufre erupción cutánea eritematosa maculopapular, difusa, de predominio en miembros superiores y tronco, que puede ser pruriginosa y que suele aparecer durante las primeras semanas de tratamiento y se suele autorresolver sin necesidad de suspender el tratamiento. Rara vez puede aparecer síndrome de Stevens-Johnson o sintomatología general de hipersensibilidad como la descrita para NVP, en cuyo caso debe suspenderse permanentemente el tratamiento con DLV. Con el fármaco se puede observar elevación de las transaminasas en el 2% a 5% de los pacientes. La hepatotoxicidad, cuando aparece, suele ser menos intensa que la producida por NVP (véase el apartado sobre hepatotoxicidad por NVP y el apartado general sobre hepatotoxicidad). Su uso se asocia infrecuentemente a la aparición de cefalea. La toxicidad producida por un miembro de familia de NAN no necesariamente produce toxicidad cruzada con otros componentes de la misma. En el momento actual no está bien definida la incidencia de toxicidad cruzada, ni sus consecuencias, entre EFV y NVP en pacientes que han sufrido una reacción de hipersensibilidad a uno de estos agentes. Recientemente, un estudio retrospectivo llevado a cabo en pacientes con CD4 inferiores a 200 ha encontrado un 8% de erupción cutánea tras la exposición a EFV en un grupo de 122 pacientes que previamente habían sufrido erupción cutánea por NVP, sin que pudieran definirse factores de riesgo para la aparición de esta reacción (146). Otros estudios han encontrado también una baja frecuencia de reacciones cruzadas entre pacientes que han sufrido una erupción a NVP tras iniciar tratamiento con EFV (147148). Por lo tanto, la información existente en el momento actual indica que tras la reacción cutánea a NVP no parece haber un riesgo aumentado de reacciones de hipersensibilidad a EFV, si bien parece razonable administrar este fármaco bajo una supervisión minuciosa del paciente principalmente en las primeras semanas tras el cambio. En cambio, la toxicidad a NVP sí parece asociarse a un alto riesgo de toxicidad cruzada a DLV, habiéndose comunicado tasas de un 70% de reacciones cruzadas de hipersensibilidad entre NVP y DLV (149). Etravirina (TMC-125) La etravirina (TMC-125, ETV) no se encuentra disponible de forma comercial en el momento actual, siendo escasa la información sobre sus efectos adversos. En ensayos clínicos realizados hasta el momento ha mostrado tolerarse bien en general. El efecto adverso más común es la aparición de erupción cutánea (hasta el 20% de los pacientes) de tipo maculopapular, que se presenta durante las primeras semanas del inicio del tratamiento, normalmente de intensidad leve, y que desaparece sin necesidad de tener que suspender la medicación. En aproximadamente el 2% de los pacientes en ensayos clínicos, la gravedad de la erupción obligó a suspender el tratamiento (150, 151). Por el momento no se ha comunicado un aumento de la incidencia de hepatotoxicidad en pacientes que reciben el fármaco con respecto a pacientes de grupos control en ensayos clínicos. Otros efectos adversos que se han detectado con escasa frecuencia e intensidad han sido: cefaleas, somnolencia, diarrea, náuseas y disconfort abdominal. Efectos adversos relacionados con los inhibidores de las proteasas Efectos comunes a los inhibidores de las proteasas El uso de inhibidores de las proteasas (IP) se puede acompañar de trastornos en la distribución de la grasa corporal y alteraciones metabólicas, cuya incidencia parece aumentar al incrementarse el tiempo de exposición a estos fármacos. Alteraciones en la distribución de la grasa corporal (lipodistrofia) Sólo unos meses después de la generalización del TARGA, se describió la aparición de un síndrome caracterizado por trastornos en la distribución de la grasa subcutánea y visceral (lipoatrofia o lipohipertrofia), acompañados con frecuencia de alteraciones metabólicas consistentes en hiperlipidemias y aparición de resistencia a la insulina (152), cuya importancia no es únicamente estética, ya que su presencia se relaciona con un aumento del riesgo cardiovascular (153). Además, las alteraciones morfológicas inherentes al síndrome pueden producir alteraciones psicológicas secundarias que llevan a una disminución en la calidad de vida (154) y que pueden motivar un peor cumplimiento del tratamiento antirretroviral (155). Aunque el cuadro se relacionó inicialmente con el uso de fármacos IP (las primeras descripciones del síndrome coincidieron temporalmente con la generalización del uso de indinavir, ritonavir y saquinavir), la patogenia del mismo sigue siendo incierta en el momento actual, debiendo tenerse en cuenta que bajo el término de “lipodistrofia relacionada con el VIH” se engloban probablemente entidades distintas, con patogenias diferentes, que se pueden combinar en grados variables en los distintos pacientes. Hoy en día se acepta que el factor más importante en la aparición del cuadro es el tratamiento antirretroviral, concediéndose importancia no sólo a los IP sino sobre todo a los AN (y al efecto sinérgico de ambos), y que, además, en su aparición y evolución son determinantes factores dependientes del paciente (edad, sexo, raza, predisposición genética), el índice de masa corporal inicial, las coinfecciones, la dieta, la situación inmunitaria inicial y la inmunorreconstitución tras el inicio del tratamiento (156-159), y el propio virus (duración de la infección y carga viral inicial). No se conoce el mecanismo por el que los antirretrovirales podrían producir lipodistrofia. Se ha sugerido que los IP podrían inhibir proteínas reguladoras del metabolismo de los lípidos como la proteína de baja densidad relacionada con el receptor de las lipoproteínas (LRP) y la proteína citoplasmática de unión al ácido retinoico de tipo 1 (CRABP-1) (160). La inhibición de LRP por los IP mediaría la aparición de las alteraciones morfológicas y metabólicas debido a la producción de hiperlipemia, que a través de la resistencia a la insulina con elevación de la insulinemia, produciría una acumulación de grasa visceral (161). Por otro lado, al impedirse la unión del ácido retinoico a CRABP-1 por parte de los IP, se reduciría la formación del ácido cis-retinoico, lo que estimula la apoptosis de adipocitos (162). Además, estudios in vitro han demostrado que indinavir y nelfinavir producen alteraciones de la proteína tipo 1 de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP-1) en los adipocitos, lo que ocasiona alteraciones nucleares en estas células que se han relacionado con la aparición de lipodistrofia (163). Como se ha comentado en el apartado sobre los efectos adversos de los AN, en el momento actual hay diversos estudios que implican a la exposición a fármacos AN como el principal factor relacionado con la lipoatrofia, especulándose que este hecho se produciría a partir de la toxicidad mitocondrial causada en los adipocitos, principalmente por los AN análogos de timidina (estavudina y, en menor intensidad, zidovudina) (56-61). Por otro lado, en algunos estudios los AN por sí solos se han implicado también en la aparición de lipohipertrofia (164). Aunque los NAN no se han implicado en las alteraciones morfológicas del síndrome de lipodistrofia, estudios recientes han sugerido una posible relación del EFV con la lipoatrofia (139). A pesar de que se han propuesto criterios diagnósticos para este síndrome (165), actualmente no se dispone de una definición unánimemente aceptada, ni existe una metodología uniforme para su valoración. En distintos estudios se han empleado métodos tan variados para el diagnóstico como la impresión subjetiva del paciente o del médico, el uso de medidas antropométricas, la medición de la grasa por DEXA, la bioimpedancia o la ecografía, o la valoración de compartimientos corporales por TAC o RMN. Esto dificulta el estudio del cuadro y, probablemente, explica el que su prevalencia oscile en la literatura médica entre márgenes tan amplios como 2% y 84% (166-169), aunque en general, se acepta que aproximadamente el 40% de los pacientes que recibe TARGA presenta algún rasgo de lipodistrofia a los 12-18 meses de tratamiento (170). En la práctica asistencial habitual, el cuadro se suele diagnosticar a partir de la exploración física por parte del médico y de la impresión subjetiva del paciente, lo que hace que se diagnostique en fases relativamente avanzadas (se estima que se debe de haber perdido alrededor del 40% de la grasa en extremidades para que este cambio sea percibido por el observador). Esto influye probablemente en el escaso éxito de las pocas alternativas terapéuticas disponibles hoy en día para su tratamiento. La lipoatrofia se presenta en el 30% a 55% de los pacientes en distintas series de tratamiento tipo TARGA. Se han descrito como factores predisponentes para su aparición la disminución previa de la grasa subcutánea en las extremidades, una mayor carga viral previa al inicio del tratamiento (171), la raza blanca, unas cifras iniciales bajas de linfocitos CD4 (172), una mayor edad o la infección por el VHC (173). Además, diversos estudios señalan que la exposición a AN es el principal factor asociado a la aparición de lipoatrofia, existiendo además una relación directa entre la presencia de lipoatrofia y la duración de la exposición a estos agentes (158). No todos los AN producen lipoatrofia por igual: mientras que fármacos como abacavir y tenofovir podrían desempeñar un papel menos determinante en la aparición del cuadro, los AN análogos de timidina (zidovudina y, sobre todo, estavudina) parecen ser los agentes más importantes, lo cual se ha relacionado con la mayor toxicidad mitocondrial producida por estos compuestos (56, 66, 139, 174-181), habiéndose comprobado además una mejoría discreta en la lipoatrofia establecida al sustituir fármacos con mayor toxicidad mitocondrial por AN menos tóxicos (182-185). Los fármacos IP podrían actuar sinergísticamente con los AN para la aparición de lipoatrofia (56,140), si bien la terapia con IP por sí sola no parece producir lipoatrofia (186). La lipoatrofia se caracteriza por atrofia de la grasa subcutánea a nivel periférico (cuya manifestación más evidente es la disminución de la bola de Bichat en la cara, que junto a la pérdida de grasa en la región temporal, produce una fascies característica que en muchos pacientes constituye un marcador de la presencia del cuadro), así como por un adelgazamiento de las extremidades (en fases iniciales se manifiesta por la aparición de venas prominentes en piernas y brazos) y glúteos. Puede producirse una disminución de la grasa subcutánea abdominal, que con frecuencia pasa desapercibida, sobre todo en pacientes que presentan también cuadros de lipohipertrofia de la grasa visceral. En los pacientes en que predomina la lipoatrofia se presenta con frecuencia una pérdida progresiva de peso, existiendo una grasa corporal total normal o disminuida sin cambios importantes en la masa magra. La lipohipertrofia se presenta en hasta el 25%-40% de los pacientes en tratamiento, existiendo un mayor riesgo de presentación en pacientes con una mayor edad, un aumento previo de la grasa corporal, la presencia de hipertrigliceridemia previa al inicio del tratamiento (187), el sexo femenino, así como con una mayor duración del tratamiento antirretroviral. La aparición de lipohipertrofia se ha relacionado con el uso de IP (188), aunque actualmente está bien constatado que el cuadro puede aparecer en pacientes que no se han expuesto nunca a estos fármacos (189, 190), estando bien establecido que los cuadros de lipohipertrofia pueden aparecer incluso en pacientes que han recibido únicamente tratamiento con AN (164). La lipohipertrofia tiene un caracter mucho menos estigmatizante que la lipoatrofia debido a que no suele presentar manifestaciones extremas y a que su aparición como tal puede pasar desapercibida para el paciente y su entorno, al ser confundida con frecuencia con la obesidad. Se caracteriza por la acumulación de grasa a nivel central, manifestada por la presencia de acumulaciones grasas en la región retrocervical (“joroba de búfalo”), supraclavicular, mamas y abdomen (mesenterio o retroperitoneo) que se produce en distintas proporciones entre pacientes, siendo el rasgo más característico el aumento del perímetro abdominal. Asimismo, los pacientes pueden presentar lipomas en distintas localizaciones. Este cuadro puede ser difícil de distinguir de la obesidad simple o de la ganancia de grasa que muchos pacientes experimentan al inicio del tratamiento antirretroviral (sobre todo en los más inmunosuprimidos). Para diferenciarlos hay que tener en cuenta que, a diferencia de las demás situaciones, en los pacientes con lipohipertrofia, la acumulación grasa se produce a nivel visceral, pero no a nivel subcutáneo. Se han sugerido algunas medidas para intentar prevenir la lipodistrofia asociada al tratamiento antirretroviral: La elección del régimen antirretroviral en pacientes que inician tratamiento, evitando el uso de los AN análogos de timidina (sobre todo estavudina) parece desempeñar un papel preventivo en la aparición o severidad de la lipoatrofia a corto y medio plazo (66, 67). No está claro el efecto que tiene evitar los IP en el régimen inicial para prevenir la aparición de lipoatrofia o lipohipertrofia, pero, en cambio, no usar IP en el régimen inicial sí comporta un efecto beneficioso respecto a la aparición de alteraciones metabólicas (hiperlipemias y resistencia a la insulina) asociadas a éstos. El atazanavir produce menores efectos en los lípidos sanguíneos que el resto de IP, habiéndose sugerido que su efecto en la aparición de lipodistrofia es también menor que el de otros miembros de esta familia al usarse en un tratamiento inicial (191), pero esto no está claramente establecido en el momento actual. Actualmente existe muy poca experiencia con pautas ahorradoras de AN, basadas en combinaciones de NAN + IP, o incluso en monoterapia con IP, por lo que éstas no pueden recomendarse por el momento como medio para prevenir la lipodistrofia. El ejercicio físico moderado podría desempeñar un papel preventivo o incluso terapéutico en casos leves, principalmente en pacientes con acumulación de grasa abdominal. La ganacia de peso parece contribuir a la lipohipertrofia y la pérdida de peso, a la lipoatrofia. Los pacientes deben procurar seguir una dieta equilibrada y evitar las variaciones importantes del peso corporal. En cuanto al tratamiento, no existe un tratamiento farmacológico eficaz en el momento actual para el síndrome de lipodistrofia asociado al VIH. Varios estudios han valorado el efecto en la lipoatrofia establecida de sustituir el componente de IP de un régimen antirretroviral por un NAN o por abacavir, sin hallar que esta estrategia ofrezca resultados beneficiosos respecto a la lipoatrofia; en cambio, en algunos de estos trabajos sí se ha comunicado una mejoría en la lipohipertrofia, y en general se produce una mejoría en los parámetros lipídicos tras el cambio (192-195). En varios estudios se ha constatado una mejoría discreta de la lipoatrofia establecida al sustituir AN con mayor toxicidad mitocondrial (habitualmente estavudina o zidovudina) por AN menos tóxicos (abacavir o tenofovir), por lo que esta estrategia podría usarse para prevenir o intentar revertir la lipoatrofia causada por estos fármacos (182-185, 196-201). Desgraciadamente, en todos los estudios realizados, la ganancia de grasa subcutánea tras efectuar el cambio de AN es muy discreta incluso varios años después de efectuarse el cambio. Una vez establecida, la lipoatrofia no revierte, o lo hace de forma mínima, tras efectuar un cambio en el tratamiento antirretroviral, por lo que la mejor estrategia en el momento actual es prevenirla intentando restringir el uso de los AN que más se asocian con ella. La sustitución de una combinación con AN por otras combinaciones ahorradoras de AN basadas en NAN + IP han mostrado una mejoría en la lipoatrofia (202, 203), pero por el momento no hay datos suficientes para recomendar estas pautas y, además, la administración conjunta de NAN + IP podría empeorar las alteraciones lipídicas causadas por el tratamiento. En varios ensayos clínicos se ha valorado la utilidad de rosiglitazona y pioglitazona para mejorar la lipoatrofia y lipohipertrofia en estos pacientes, sin mostrarse claramente un efecto beneficioso (204207); además, hay que tener en cuenta que estos fármacos pueden empeorar las dislipemias relacionadas con el tratamiento antirretroviral. Por el momento, no puede recomendarse el uso de estos agentes en la práctica habitual para tratar la lipodistrofia asociada al VIH. Recientemente, la administracción de uridina ha mostrado un efecto beneficioso en la recuperación de la lipoatrofia en las extremidades (208), pero hasta el momento es muy escasa la información disponible para este fármaco con respecto a la lipoatrofia. La metformina mejora la resistencia a la insulina y produce una reducción de la grasa visceral abdominal, pero también de la grasa subcutánea (209-211). Por ello, no debería utilizarse en pacientes con lipoatrofia, pero sí podría tener un efecto beneficioso en pacientes diábeticos con acumulación de grasa abdominal. La administración subcutánea de hormona de crecimiento recombinante (rGH) ha demostrado reducir las acumulaciones grasas viscerales abdominales en pacientes con lipohipertrofia, pero en general el efecto cesa tras la administración del fármaco, y la rGH puede producir resistencia a la insulina, lo cual favore el desarrollo de diabetes. Además, la rGH tiene un efecto facilitador de la lipoatrofia y puede producir artralgias, retención de líquidos y síndrome del túnel carpiano (212-213). Recientemente, el empleo de rGH en dosis inferiores a las usadas en los estudios iniciales se ha asociado a una disminución de los efectos secundarios con conservación de su efecto beneficioso en la lipohipertrofia. Asimismo, el empleo de factores liberadores de esta hormona (rhGH) se ha asociado a efectos beneficiosos en la lipohipertrofia, sin efectos adversos en el metabolismo glucídico (214, 215). Sólo el tratamiento quirúrgico ha demostrado ser eficaz a corto plazo para el tratamiento de las manifestaciones de la lipodistrofia, asociándose a pocos efectos secundarios y a un aumento de la autoestima de los pacientes (216). Para corregir la lipoatrofia facial se ha empleado la administración subcutánea de grasa autóloga, así como distintos materiales de relleno como silicona, ácido hialurónico, colágeno o Gore-Tex. En la actualidad, los agentes más usados son el ácido poliláctico (New-Fill®) y un hidrogel de poliacrilamida (Aquamid®), que han demostrado ser seguros y eficaces a corto plazo (217-221). En el caso de lipoatrofia facial, se administran mediante inyecciones subcutáneas, bajo anestesia local, en régimen ambulatorio a lo largo de varias sesiones, obteniéndose en general efectos estéticos prácticamente inmediatos. Estas sustancias pueden utilizarse también en la corrección de lipoatrofia a nivel de nalgas y extremidades. En el caso de la lipohipertrofia a nivel retrocervical y mamario se pueden emplear técnicas de liposucción para la corrección de las acumulaciones grasas (222-225). Trastornos en el metabolismo lipídico En los últimos años se ha prestado una gran atención a la alteración de los lípidos sanguíneos en los pacientes en TARGA debido a su alta frecuencia de aparición (prevalencia en distintos estudios del 60%-100% para hipertrigliceridemia y 10%-70% para hipercolesterolemia) (226), debido a su efecto reconocido en la morbimortalidad cardiovascular y por ser una alteración posiblemente modificable mediante diversas actuaciones profilácticas y terapéuticas. Aunque las dislipemias acompañan con frecuencia al síndrome de lipodistrofia, y probablemente comparten con él rutas patogénicas comunes, también se pueden presentar de forma aislada en pacientes sin trastornos en la distribución de la grasa (227). La elevación de los lípidos sanguíneos se presenta con el uso de AN, NAN e IP. Aunque es menos importante en relación con los AN, es más frecuente con los NAN (sobre todo efavirenz) y más frecuente aún con el uso de IP (se han registrado hiperlipemias en hasta el 75% de los pacientes tratados con IP) (228, 229). Además, el uso combinado de varios de estos agentes en el TARGA tiene un efecto aditivo en la aparición de hiperlipemia. De hecho, las combinaciones que contienen tanto NAN como IP son las que producen mayor alteración de los lípidos sanguíneos (139, 203, 230). El tratamiento con IP produce, en general, una elevación principalmente de triglicéridos, pero también del colesterol total y del colesterol LDL, mientras que el colesterol HDL se mantiene estable o disminuye en muy poca cuantía. Estas alteraciones aparecen con frecuencia a las pocas semanas de iniciado el tratamiento, pero en ocasiones se producen tras varios meses de exposición al fármaco, habiéndose constatado una mayor prevalencia de dislipemias en relación directa con el tiempo que el paciente permanece en TARGA (230). No todos los IP producen hiperlipemia con igual intensidad (230, 231). Los trastornos lipídicos son mas acentuados con ritonavir y lopinavir/ritonavir (178, 232-235), mientras que nelfinavir, amprenavir e indinavir producen efectos intermedios, y saquinavir parece tener un menor efecto en los lípidos (232, 236-241). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que, a excepción del nelfinavir, el resto de IP mencionados se coformula habitualmente con pequeñas cantidades de ritonavir, lo que empeora el perfil lipídico de todos ellos. El atazanavir es el IP que presenta un menor efecto dislipémico en el momeno actual, sobre todo si se administra sin ser coformulado con ritonavir, pero también aunque se administre de forma conjunta (242-245). Tipranavir y darunavir se emplean actualmente en el contexto de los tratamientos de rescate, normalmente junto a diversos antirretrovirales, en pacientes que han fracasado a varios tratamientos previos, lo que hace que sea muy difícil comparar su efecto en los lípidos en relación con otros IP. El tipranavir parece producir elevaciones del colesterol y triglicéridos mayores que otros IP y que podrían ser similares a las producidas por lopinavir, lo que en parte puede deberse a que es coformulado con dosis de ritonavir que son superiores a las empleadas para los otros IP. Tipranavir/ritonavir en dos dosis (500/100 y 500/200 dos veces al día) se comparó con lopinavir/ritonavir (400/100 dos veces al día) en pacientes naïve que iniciaban tratamiento antirretroviral y, aunque el estudio se detuvo prematuramente por una mayor hepatotoxicidad en ambos grupos de tipranavir, hasta el momento del cese, el número de pacientes con elevación de triglicéridos por encima de 750 mg/dl era similar en los tres grupos (246). Además, en los estudios RESIST 1 y 2, el grupo de pacientes que recibió tratamiento con tipranavir/ritonavir presentó una mayor elevación de la cifras de colesterol y triglicéridos que el grupo que recibió otro IP potenciado con ritonavir (247, 248). Darunavir (TMC-114) coformulado con dosis bajas (100 mg) de ritonavir se ha comparado directamente con lopinavir/ritonavir en el rescate de pacientes moderadamente pretratados y con fracaso virológico. Mientras que los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir presentaron cifras superiores de triglicéridos con respecto a los que recibían darunavir/ritonavir, no hubo diferencias apreciables entre los dos grupos con respecto al incremento de las cifras de colesterol (249). Además, darunavir/ritonavir se ha comparado directamente con lopinavir/ritonavir en pacientes naïve que inician tratamiento antirretroviral, lo cual resulta en un menor número de pacientes con elevaciones de colesterol total y triglicéridos en el grupo de darunavir/ritonavir con respecto al grupo de lopinavir/ritonavir (250). En relación con la presencia de un mayor riesgo cardiovascular relacionado con la dislipemia, los pacientes en TARGA deben ser monitorizados periódicamente en cuanto a sus parámetros lipídicos. La presencia de hiperlipidemia debe tratarse en general siguiendo las normas establecidas para el resto de la población, basadas en la modificación de los hábitos de vida, la dieta y el tratamiento farmacológico, debiendo tenerse en cuenta que existen interacciones entre las estatinas y los IP y NAN (251-254). Además de estas medidas, e incluso antes del inicio del tratamiento farmacológico hipolipemiante, se puede plantear una modificación del tratamiento antirretroviral, pasando a administrar una combinación de antirretrovirales con menor efecto en la hiperlipemia si la situación del paciente lo permite, y teniendo como premisa fundamental no poner en riesgo el control de la infección por el VIH al realizar el cambio de tratamiento. Debido a esto, antes de plantear un cambio de tratamiento antirretroviral por este motivo, se deben valorar los tratamientos previamente recibidos por el paciente, la existencia de fracasos virológicos previos y las mutaciones de resistencia previamente detectadas en el paciente. En general se puede plantear sustituir el componente de IP de una combinación TARGA por un NAN (NVP se asocia en general a una disminución de los triglicéridos y a un efecto variable en el colesterol, mientras que la sustitución por EFV tiene un menor efecto en la reducción de lípidos) (194, 195, 255-259), por atazanavir (idealmente potenciado si el paciente presenta mutaciones de resistencias a IP previas o ha fracasado en regímenes anteriores de IP) (260-262), o por la combinación zidovudina-lamivudina-abacavir (136, 263-265), si bien esta última combinación podría tener un efecto perjudicial en la lipoatrofia. Se ha comunicado una mejoría en los lípidos sanguíneos al sustituir el EFV por NVP en pacientes en TARGA (145), por lo que se podría valorar esta estrategia en pacientes con hiperlipemia en combinaciones basadas en EFV. Por último, cada vez se valora más el papel de los AN, principalmente análogos de timidina, en las hiperlipemias asociadas al tratamiento antirretroviral, si bien su importancia parece ser menor que la de los NAN e IP. En este sentido, se puede valorar sustituir el análogo de timidina idealmente por TDF o ABC (266-269). Trastornos en el metabolismo de la glucosa Mientras que antes de la aparición del TARGA, la información acerca de trastornos en el metabolismo de la glucosa en el contexto de la infección por el VIH era muy escasa, a partir de la generalización del TARGA se ha descrito la presencia de intolerancia a la glucosa, diabetes de nueva aparición (generalmente, con características de diabetes tipo II) y exacerbación de diabetes conocida en pacientes que reciben estos tratamientos (270-274). La aparición de estos trastornos se ha relacionado principalmente con el uso de IP, y su mediador central es la resistencia a la insulina. De hecho, se ha descrito resistencia a la insulina en el 7% a 48% de los pacientes en tratamiento con IP (274, 275). La presencia de resistencia a la insulina es particularmente importante no sólo porque puede llevar a la aparición de una diabetes clínica con todas sus consecuencias, sino porque, en sí misma, la resistencia a la insulina es un factor independiente de riesgo cardiovascular (276) que se sumaría a otros factores de riesgo (hiperlipemia, lipodistrofia) relacionados con el TARGA. Además, la resistencia a la insulina forma parte y es un factor fundamental en el síndrome metabólico, asociado también a un aumento del riesgo cardiovascular (251). La presencia de resistencia a la insulina en un paciente en TARGA puede estar condicionada por los mismos factores que la motivan en la población sin infección por el VIH, como obesidad, carga genética o sedentarismo. Pero, además, se produce por los propios efectos del tratamiento antirretroviral, ya sea de forma directa (actualmente sólo establecido para algunos IP) o bien a través de la lipodistrofia secundaria al propio tratamiento. Según los conocimientos actuales, los IP son los únicos agentes antirretrovirales que producen resistencia a la insulina a través del “efecto directo” del propio fármaco. Este efecto se ha comprobado in vitro para todos los miembros de la familia, excepto para el atazanavir, y estaría mediado principalmente por un bloqueo agudo y directo del transportador periférico de glucosa GLUT4, proteína esencial para la penetración de la glucosa en músculo y adipocitos (277, 278). In vivo se ha comprobado que algunos IP producen resistencia a la insulina tras una única dosis del fármaco administrada a voluntarios sanos (280), y aunque no hay estudios que comparen la intensidad de este efecto entre todos los IP, actualmente se cree que no todos los miembros de esta familia lo producen por igual y que la capacidad para producir resistencia a la insulina por parte de los IP es independiente del efecto de estos fármacos en los lípidos y en la redistribución grasa. En estudios en voluntarios sanos que reciben dosis puntuales de estos fármacos se ha constatado un máximo efecto en la producción de resistencia a la insulina con el indinavir, un efecto intermedio con lopinavir/ritonavir y con ritonavir, y un efecto nulo con amprenavir y atazanavir. Por otro lado, estudios in vitro sugieren que saquinavir tiene un débil efecto en la aparición de resistencia a la insulina (279), y datos clínicos indican que el efecto del nelfinavir en la resistencia a la insulina es poco importante (140). Además, recientemente se ha sugerido que tras la administración de IP, la resistencia a la insulina que aparece inicialmente tiende a ser compensada más adelante por el aumento de las concentraciones de adiponectina, por lo que el efecto “agudo” en la sensibilidad a insulina producida por un fármaco concreto podría no corresponderse exactamente con el que aparece cuando este fármaco se administra durante períodos prolongados en el contexto clínico (280-284). Hay que recordar que desde la primera descripción del síndrome de lipodistrofia, ya se puso de manifiesto la importante relación de este cuadro con la resistencia a la insulina (152). Aunque está claro que no todos los pacientes con lipodistrofia presentan resistencia a la insulina (se calcula que hasta el 40% de los pacientes con lipodistrofia presenta una respuesta anormal a la sobrecarga oral de glucosa) y que la resistencia a la insulina puede aparecer en ausencia de lipodistrofia, hoy en día está establecido que tanto la lipoatrofia como la lipohipertrofia pueden producir resistencia a la insulina. Además, la intensidad del efecto del síndrome de lipodistrofia en la resistencia a la insulina es superior a la intensidad del “efecto directo” de los IP en la resistencia a la insulina, lo que probablemente explica el hecho de que en pacientes en tratamiento con IP, lipodistrofia ya establecida y resistencia a la insulina, el cambio del IP por un fármaco de otra familia muchas veces se acompaña de una mejoría mínima o nula de la resistencia a la insulina (161, 285). La aparición de resistencia a la insulina en pacientes que sufren lipodistrofia en relación con IP tiene una patogenia multifactorial que no está en absoluto clara en el momento actual, si bien se han establecido diversos mecanismos que probablemente desempeñan un papel en su aparición: La disminución de la expresión en el tejido adiposo de SBREP-1 y PPAR-gamma produce alteraciones en la diferenciación de los adipocitos, causando resistencia a la insulina de forma secundaria (286). La mayor expresión del factor de necrosis tumoral alfa (287) y la mayor expresión del receptor de esta citocina en pacientes en TARGA con lipodistrofia (285) producen una potente inhibición de la acción de la insulina en el tejido adiposo y muscular. Tanto el depósito de lípidos en los miocitos (288) y hepatocitos asociado al TARGA (289) como la disminución de la adiponectina en el tejido graso de pacientes con lipoatrofia se han asociado a la aparición de resistencia a la insulina (290-292). El aumento de triglicéridos y ácidos grasos libres plasmáticos produce resistencia a la insulina con disminución en la captación tisular de glucosa y, por lo tanto, la hiperlipemia mediada por el tratamiento antirretroviral puede contribuir a la aparición de resistencia a la insulina en estos pacientes (293). Se ha descrito una relación entre la aparición de grasa retrocervical en pacientes tratados con IP y la aparición de resistencia a la insulina (294). La coinfección por VHC, tan frecuente en pacientes con infección por el VIH, se ha asociado a resistencia a la insulina, lo que podría contribuir a la aparición de alteraciones del metabolismo hidrocarbonado en estos pacientes (173, 295). No existe actualmente evidencia de un efecto directo de los AN en la resistencia a la insulina. En cambio, es lógico suponer que los AN podrían producir resistencia a la insulina a través de su efecto, ya mencionado, en la lipodistrofia (sobre todo d4T), especialmente a través de una disminución en la secreción de adiponectina y un aumento de la producción de citocinas proinflamatorias (63, 176, 296). En relación con las consecuencias cardiovasculares de la resistencia a la insulina, así como con las complicaciones que acompañan a la diabetes establecida, se debe monitorizar periódicamente la glucemia en pacientes con infección por el VIH en TARGA. Aunque no está unánimemente aceptado, se ha preconizado la realización anual de una prueba de sobrecarga oral de glucosa en pacientes en TARGA con factores de riesgo para la aparición de alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, como son el recibir tratamiento con IP, la presencia de lipodistrofia, la coinfección con VHC o presentar otros factores de riesgo “clásicos” para la diabetes tipo II (parientes de primer grado con diabetes II, obesidad, edad >45 años, hiperglucemia en ayunas, sobrecarga oral de glucosa alterada, hipertensión, dislipemia o diabetes gestacional). En pacientes que presentan estos factores que predisponen a las alteraciones en el metabolismo de la glucosa, se deben aconsejar medidas dietéticas y ejercicio físico de forma similar a como se realiza en el resto de la población, incidiendo en la importancia de evitar el sobrepeso. Asimismo, y aunque no hay una amplia información al respecto, parece razonable intentar evitar los IP, especialmente los claramente relacionados con resistencia a la insulina (como indinavir y tal vez lopinavir/ritonavir), en el tratamiento antirretroviral de pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina. En cuanto al tratamiento, y aunque no haya evidencia de su eficacia en este grupo específico de pacientes, a los pacientes en TARGA con resistencia a la insulina o intolerancia hidrocarbonada se les deben prescribir las medidas habituales dietéticas, de actividad física y encaminadas a disminuir otros factores de riesgo cardiovascular como se hace habitualmente para el resto de la población. En relación con el efecto de los IP sobre el metabolismo hidrocarbonado, se ha valorado en diversos estudios la eficacia de sustituir el componente IP del TARGA por un NAN, el abacavir o por otro IP con un teórico menor efecto en los hidratos de carbono (como nelfinavir, amprenavir o atazanavir) para prevenir o revertir estas alteraciones (194, 195, 265, 275, 296-299). Los resultados de estos estudios han sido variables en cuanto a eficacia, y mientras que algunos encuentran mejoría en la sensibilidad a la insulina tras el cambio, otros estudios no muestran variación, lo cual refleja probablemente no sólo una distinta metodología en su realización, sino también el hecho de que los trastornos del metabolismo de la glucosa en esta población tienen una patogenia multifactorial, por lo que el hecho de revertir sólo un factor causal puede no llevar a una reversión del trastorno. En este sentido, se ha considerado que en pacientes con lipodistrofia establecida es poco efectivo retirar el IP del tratamiento para conseguir una mejoría de las alteraciones hidrocarbonadas (297), y no se han establecido pautas de actuación en cuanto a las indicaciones de modificar el componente IP en los pacientes con estas alteraciones. Con todo, parece razonable intentar prescindir del componente de IP, o de aquellos IP con un efecto más intenso en el metabolismo de la glucosa en aquellos pacientes que presenten resistencia a la insulina o sus consecuencias. Se ha demostrado una mejoría en la resistencia a la insulina en pacientes en TARGA con aumento de la grasa abdominal tras la administración de metformina, pero hay que tener en cuenta que este fármaco reduce los depósitos grasos, por lo que puede exacerbar la lipoatrofia, de forma que su uso podría plantearse en pacientes sin lipoatrofia y con aumento de la grasa visceral (210, 300, 301). Debido a que puede producir acidosis láctica, se debe vigilar especialmente esta complicación en pacientes que reciben AN concomitante (que son prácticamente todos en las pautas habituales de tratamiento antirretroviral), aunque por ahora no hay datos sobre un posible papel sinérgico de metformina y AN para producir esta complicación. Actualmente no existe una recomendación para emplear la metformina en pacientes con resistencia a la insulina y TARGA, a no ser en el contexto de ensayos clínicos. Las tiazolidinedionas estimulan el PPAR-gamma y pueden aumentar la grasa subcutánea en pacientes con diabetes tipo II (302). La rosiglitazona ha demostrado mejorar la resistencia a la insulina al ser usada en pacientes con lipoatrofia asociada al TARGA (204-206, 303), pero produce además elevación de lípidos en sangre, y estudios recientes han relacionado su uso con un mayor riesgo de infarto de miocardio (304). Por el momento no hay datos para recomendar su uso en pacientes en TARGA con el objetivo de tratar la resistencia a la insulina. Si se presenta diabetes, ésta suele comportarse como una diabetes tipo II y el régimen de tratamiento dietético y farmacológico (hipoglucemiantes orales, insulina) es el mismo que para los pacientes afectos de esta enfermedad sin infección por el VIH. Riesgo cardiovascular Aunque no hay unanimidad en todos los trabajos, varios estudios realizados en los últimos años relacionan el TARGA, sobre todo si contiene IP, con un engrosamiento de la íntima-media arterial (marcador precoz de ateromatosis), con la aparición de lesiones precoces de ateromatosis y con la evolución acelerada de las mismas (226, 305-309). Por otro lado, y aunque no todos los estudios coinciden, varios estudios de cohortes llevados a cabo en los últimos años muestran una incidencia aumentada de eventos cardiovasculares en pacientes en TARGA (310-315). Así pues, con los datos disponibles actualmente, y a falta de estudios de seguimiento a largo plazo, no cuesta mucho aceptar que el TARGA se asocia a un aumento del riesgo cardiovascular (cifrado en el mayor estudio realizado hasta el momento en un riesgo relativo de padecer infarto de miocardio de 1,26 veces por año de exposición al tratamiento desde el inicio del TARGA) (316). Este aumento del riesgo cardiovascular se relaciona fundamentalmente con el uso de IP y puede atribuirse en gran parte a las alteraciones lipídicas y a los efectos en la resistencia a la insulina causados por esta medicación, aunque algunos estudios han sugerido que, al menos en parte, este efecto se debe a un efecto aterogénico “directo” de los propios IP (317, 318). Por otra parte, en el momento actual no está claro si el TARGA basado en NAN se asocia o no a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares (319). A pesar de este aumento del riesgo, la importancia de los eventos cardiovasculares en la morbimortalidad de los pacientes infectados por el VIH es muy escasa en el momento actual, pero ésta podría aumentar a medio o largo plazo al irse incrementando el tiempo de exposición al TARGA en los pacientes. Esta circunstancia sugiere que se deben detectar precozmente, e intentar modificar, aquellos factores de riesgo cardiovascular en los que sea posible actuar, en un intento de disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares en esta población, aunque esta medida no ha demostrado hasta el momento su utilidad en estos pacientes. En este sentido, se debe recordar que otros factores de riesgo cardiovascular como el tabaquismo son especialmente prevalentes en la población VIH en nuestro medio y que actuar en ellos podría contribuir de forma significativa a la reducción del riesgo cardiovascular en estos pacientes. Hipertensión arterial Aunque estudios iniciales sugerían una relación entre los fármacos antirretrovirales (fundamentalmente indinavir) y la hipertensión arterial (320, 321), este hecho no se ha validado en estudios posteriores (322, 323), y actualmente no puede considerarse probada una relación directa entre la hipertensión y el tratamiento antirretroviral. Al igual que ocurre en el síndrome metabólico, varios estudios han encontrado una mayor prevalencia de hipertensión en pacientes afectos de lipodistrofia y con resistencia a la insulina (324-326). Según esto, parece aconsejable controlar periódicamente las cifras de presión arterial en los pacientes con infección por el VIH, especialmente en pacientes con lipodistrofia. En caso de hipertensión, se deben establecer las mismas medidas terapéuticas que las utilizadas actualmente para pacientes sin infección por el VIH. Riesgo de sangrado en hemofílicos El uso de IP se ha asociado a un mayor riesgo de sangrado en los pacientes con hemofilia (327). El riesgo aumenta a los pocos días de iniciarse el tratamiento, por lo que debe monitorizarse a estos pacientes tras el inicio del tratamiento con un IP para valorar un posible aumento de la dosis de factor antihemofílico o la necesidad de suspender el tratamiento. (En el apartado específico sobre los efectos secundarios de tipranavir se hace referencia al posible riesgo de diátesis hemorrágica asociado a este fármaco). Efectos secundarios específicos de fármaco Saquinavir Actualmente se emplea siempre coformulado con ritonavir (véase apartado sobre ritonavir). Habitualmente se tolera bien. Puede producir intolerancia gastrointestinal (malestar abdominal, náuseas y diarrea) en el 5%-15% de los pacientes. Puede producir cefalea. Respecto a la hepatotoxicidad, véase el apartado específico sobre hepatotoxicidad. Respecto a la hiperlipidemia, veáse el apartado específico sobre hiperlipidemias. Indinavir Se produce con frecuencia intolerancia gastrointestinal (malestar abdominal, sabor metálico, náuseas y acidez), que tiende a incrementarse a lo largo del tratamiento y puede obligar a suspender el fármaco. En el sistema urinario causa nefrolitiasis; el fármaco puede cristalizar en la orina, irritando la vía urinaria y pudiendo llegar a formar cálculos. La nefrolitiasis asociada a cólicos nefríticos afecta al 10% de los pacientes (porcentaje superior en aquellos que, además, reciben ritonavir). También puede aparecer dolor en flanco o lumbar sin presencia de cálculos, hematuria o episodios de disuria. Es frecuente la presencia de piuria estéril (por inflamación de vías urinarias) y de cristales de indinavir en la orina de los pacientes tratados con el fármaco, tengan o no síntomas urinarios (328). Puede producirse un deterioro de la función renal por depósito masivo de cristales (puede causar insuficiencia renal aguda) o asociado a nefritis intersticial (evolución crónica), habitualmente reversibles al suspender el tratamiento. Los pacientes deben beber un mínimo de 1500 cc de agua al día para prevenir trastornos renales, y se debe vigilar periódicamente la función renal. Hay que valorar la suspensión del fármaco ante cólicos nefríticos de repetición o deterioro de la función renal. En cuanto al síndrome retinoide, es frecuente la aparición de sequedad de piel y mucosas (prurito cutáneo, labios agrietados); en cambio, es poco frecuente la aparición de alopecia, paroniquia e incurvación ungueal. Puede causar un aumento de la bilirrubina indirecta (sin importancia clínica). Entre los efectos poco frecuentes figuran cefaleas, sensación vertiginosa, visión borrosa y erupción cutánea. Respeto al dolor articular, se ha sugerido incidencia aumentada de capsulitis adhesiva del hombro. Respecto a la hiperlipidemia, veáse el apartado específico sobre hiperlipidemias. Respecto a la hepatotoxicidad, véase el apartado específico sobre hepatotoxicidad. Se han registrado casos raros de hepatitis aguda con insuficiencia hepática de probable mecanismo alérgico. Pocas veces aparece anemia hemolítica. Ritonavir Cuando se emplea a dosis plenas (600 mg/12 h) como único agente antirretroviral suele tolerarse mal. Aparece intolerancia gastrointestinal con mucha frecuencia (náuseas, vómitos, diarreas, disgeusia y malestar abdominal), que puede ser grave y que no es raro que obligue a suspender el tratamiento. Pueden aparecer parestesias circumorales y en extremidades justo tras la toma de la medicación, que tienden a desaparecer a lo largo del tratamiento. La hepatotoxicidad parece ser más frecuente que con otros IP (véase el apartado específico sobre hepatotoxicidad). En cuanto a la hiperlipidemia, el efecto en los triglicéridos es mayor que con otros IP (véase el apartado específico sobre trastornos del metabolismo lipídico). Pueden aparecer cefaleas. Se puede producir una elevación de CPK y de ácido úrico. Poco frecuente es la aparición de pancreatitis aguda. Hoy en día es excepcional su uso a dosis plenas. Habitualmente se emplea coformulado con otros IP para elevar su concentración potenciando su efecto, a dosis de entre 100 y 400 mg/día, por lo que se tolera mucho mejor, si bien puede potenciar la toxicidad de estos otros agentes, añadir su propio perfil de toxicidad (sobre todo gastrointestinal) y contribuir, a veces de forma importante, a las dislipemias causadas por otros IP. Nelfinavir Las diarreas (mecanismo secretorio) son frecuentes al inicio del tratamiento (10%-30%) y tienden a disminuir a lo largo del tiempo; rara vez obligan a suspender el tratamiento. Son reversibles al suspender la medicación y suelen responder a loperamida; pueden responder a la administración de calcio (500 mg dos veces al día). Puede producir malestar abdominal y dispepsia, que ocasionalmente obliga a suspender el tratamiento. Respecto a la hiperlipidemia, veáse el apartado específico sobre hiperlipidemias. Respecto a la hepatotoxicidad, véase el apartado específico sobre hepatotoxicidad. Como efectos raros figuran erupción cutánea y nefrolitiasis. Lopinavir/ritonavir Puede producir intolerancia gastrointestinal (principalmente diarrea en el 15%-25%, náuseas, vómitos y dolor abdominal), que suele tolerarse bien a pesar de continuarse el tratamiento. La nueva formulación en comprimidos recubiertos se asocia a una reducción de la toxicidad gastrointestinal aproximadamente a la mitad. Puede causar cefaleas e insomnio. Respecto a la hepatotoxicidad, véase el apartado general sobre hepatotoxicidad. En cuanto a la hiperlipidemia, el efecto en los triglicéridos es mayor que con otros IP (véase el apartado específico sobre trastornos del metabolismo lipídico). Rara vez aparece pancreatitis aguda y nefrolitiasis. Amprenavir Puede aparecer intolerancia gastrointestinal (náuseas, dolor abdominal, vómitos y diarreas) en el 5%-10% de los pacientes. La toxicidad gastrointestinal (sobre todo las náuseas) es especialmente intensa cuando se usa a dosis de 1400 mg/12 h. Puede causar erupción cutánea maculopapular eritematosa con o sin prurito, probablemente mediada por hipersensibilidad (10%-25%), que suele desaparecer sin tener que interrumpir el tratamiento, aunque en aproximadamente el 3% de los casos obliga a suspender el fármaco. Causa síndrome de Stevens-Johnsons en el 1%. Si el cuadro cutáneo es severo o se acompaña de clínica de hipersensibilidad sistémica (fiebre, artromialgias, eosinofilia), debe suspenderse definitivamente el fármaco. El amprenavir está estructuralmente relacionado con las sulfamidas; se recomienda una vigilancia estrecha en caso de tener que usar el fármaco en pacientes con alergia cutánea a sulfamidas. Puede causar cefaleas, parestesias orales y disgeusia. Respecto a la hiperlipidemia, veáse el apartado específico sobre hiperlipidemias. Respecto a la hepatotoxicidad, véase el apartado general sobre hepatotoxicidad. Muy rara vez se han comunicado manifestaciones del síndrome retinoide (véase el apartado sobre indinavir). La formulación líquida contiene propilenglicol, por lo que puede provocar estupor, convulsiones, taquicardia, hemólisis, acidosis láctica e insuficiencia renal. Esta solución oral no debe administrarse en embarazadas, en caso de insuficiencia hepática o renal, ni en tratamientos con disulfiram o metronidazol. Debe evitarse el consumo de alcohol. Fosamprenavir Es un profármaco del amprenavir que se hidroliza en el epitelio intestinal, siendo absorbido como amprenavir, por lo que su perfil de toxicidad es el mismo que el del amprenavir. La formulación líquida no contiene propilenglicol, pero sí contiene entre sus excipientes propil y metil parahidroxibenzoato, que pueden producir reacciones alérgicas. Atazanavir Hiperbilirrubinemia indirecta que en más del 35% es superior a 2,5 mg/dl, pudiendo producir ictericia escleral y rara vez ictericia cutánea. Este efecto es reversible y no tiene trascendencia clínica; se debe a la inhibición de la enzima UDP-glucuronosiltransferasa por parte del fármaco, produciéndose un déficit en la conjugación de la bilirrubina, y se correlaciona con las concentraciones plasmáticas de atazanavir, por lo que es más acusado si el fármaco se administra potenciado con ritonavir. Debido a este efecto, el fármaco no debe administrarse junto a indinavir. Aparece toxicidad gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal) con menor frecuencia que en el resto de IP. En cuanto a la hiperlipidemia, su efecto en los lípidos es menor que el resto de los IP (véase el apartado específico sobre hiperlipidemias). Respecto a la hepatotoxicidad, véase el apartado general sobre hepatotoxicidad. Se ha comunicado erupción cutánea en hasta un 20% de los ensayos clínicos con atazanavir; habitualmente es leve y autolimitada a pesar de continuarse el tratamiento. Se debe suspender el fármaco en casos de erupción intensa. Excepcionalmente aparece eritema exudativo multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Las cefaleas son poco frecuentes. Es raro hallar prolongaciones del intervalo QTc y PR, dependientes de las dosis. Usar con precaución en pacientes con trastornos de la conducción cardíaca de base y asociado a fármacos con efecto negativo en la conducción cardíaca, como diltiazem, verapamilo o claritromicina. Tipranavir En lo que respecta a la toxicidad gastrointestinal pueden aparecer diarreas (14%), náuseas (12%), vómitos (4%) y dolor abdominal. Puede producir erupción cutánea en aproximadamente el 10% de los pacientes, normalmente de leve a moderada. Tipranavir contiene un residuo de sulfamida; no está establecido el riesgo de reacciones cruzadas en pacientes con efectos tóxicos a sulfamidas, por lo que debería usarse con precaución en este contexto. La hepatotoxicidad es más frecuente que con otros IP. Se han comunicado elevaciones de transaminasas superiores a 5 veces el límite de la normalidad en hasta el 10% de los pacientes. Se debe usar con precaución en pacientes con hepatopatía de base (véase el apartado general sobre hepatotoxicidad). La hiperlipidemia con elevación de colesterol y triglicéridos es superior a la de otros IP (véase apartado específico sobre hiperlipidemia e IP). Se han descrito casos infrecuentes de hemorragia intracraneal, muchos de los cuales ocurrieron en pacientes con factores de predisposición (medicación anticoagulante o antiagregante, traumatismo craneal, neurocirugía o coagulopatía) (329). Aunque se desconoce el mecanismo, tipranavir ha producido inhibición de la agregación plaquetaria in vitro y diátesis hemorrágica en roedores. Se debe usar con precaución en pacientes con diátesis hemorrágicas, con cirugía o traumatismo craneal reciente. Darunavir Causa toxicidad gastrointestinal (diarreas, náuseas y vómitos) en aproximadamente el 20% de los pacientes tratados. Aparecen cefaleas en el 15% de los pacientes. En los estudios iniciales sobre el fármaco se comunicó una incidencia de nasofaringitis en torno al 12%. Puede producir erupción cutánea en aproximadamente el 7% de los pacientes, que suele ser de tipo maculopapular leve o moderado y obliga a interrumpir el tratamiento en menos del 1% de los pacientes. Se han descrito casos excepcionales de síndrome de Stevens-Johnson asociados al fármaco que obligan a su suspensión permanente. Darunavir contiene un residuo de sulfamida; no está establecido el riesgo de reacciones cruzadas en pacientes con efectos tóxicos a sulfamidas, por lo que debería usarse con precaución en este contexto. Respecto a la hiperlipidemia, veáse el apartado específico sobre hiperlipidemias. Respecto a la hepatotoxicidad, véase el apartado general sobre hepatotoxicidad. Efectos adversos relacionados con los inhibidores de la entrada viral: enfuvirtida La administración de enfuvirtida (T-20) no suele causar efectos adversos sistémicos. En estudios iniciales se detectó una incidencia de neumonía bacteriana del 4,6% en pacientes que recibían enfuvirtida, claramente superior a la registrada en los grupos control (0,6%) (330, 331). Si bien estudios posteriores no han encontrado una mayor incidencia de neumonía en pacientes que reciben este fármaco, se recomienda mantener una vigilancia especial en cuanto a la posible aparición de este proceso en pacientes en tratamiento con enfuvirtida. Algunos pacientes presentan eosinofilia, generalmente leve o moderada y sin trascendencia clínica. Menos del 1% de los pacientes presenta reacciones alérgicas sistémicas al fármaco, que se pueden manifestar como erupción cutánea, fiebre, hipotensión, síntomas gastrointestinales y elevación de las transaminasas en distintas combinaciones y que obligan a la retirada permanente del fármaco. De forma excepcional, se han descrito otras manifestaciones, probablemente mediadas por hipersensibilidad, como el síndrome de Guillain-Barré, insuficiencia respiratoria o glomerulonefritis. Los efectos locales, secundarios a la administración subcutánea de enfuvirtida, aparecen en el 98% de los pacientes; habitualmente son leves o moderados, causando la retirada del fármaco en el 4,5% de los pacientes en ensayos clínicos. Es frecuente la aparición en el sitio de inyección de dolor o prurito, eritema, equimosis, induración o nódulos, que suelen desaparecer en unos días. La presencia de estas reacciones en el sitio de inyección constituye un inconveniente importante para pacientes que reciben el fármaco durante períodos prolongados de tiempo. Para minimizar estas reacciones se deben rotar los puntos de inyección en cada administración, evitando inyectar el fármaco sobre nódulos o zonas induradas hasta que éstas hayan desaparecido. Se pueden usar cremas antihistamínicas sobre lesiones que producen prurito, así como gel de lidocaína o cremas antiinflamatorias sobre lesiones dolorosas, si bien la utilidad de estas medidas no se ha establecido. La aplicación de frío local a la zona de punción previamente a la inyección puede disminuir la reacción dolorosa a ésta. En pacientes que se administran el fármaco por medio de un dispositivo de eyección sin aguja (Bioejector B2000) se han registrado cuadros neurálgicos, que pueden persistir durante meses, al administrarse el fármaco sobre el trayecto de un tronco nervioso. La aparición de hematomas en el sitio de inyección parece ser más frecuente en pacientes que usan este dispositivo. Efectos adversos relacionados con los inhibidores de la integrasa: raltegravir El raltegravir (MK-0518) no está comercializado actualmente en el territorio de la Unión Europea, y por ahora es escasa la información disponible sobre su toxicidad. A partir de los estudios realizados hasta el momento y de la información recogida en los programas de acceso expandido, el raltegravir parece tolerarse bien. Los efectos adversos comunicados han sido similares a los registrados en los grupos que contenían placebo u otros antirretrovirales con los que se comparó, siendo los principales efectos comunicados la toxicidad gastrointestinal (náuseas y diarreas), así como las cefaleas. El raltegravir se ha comparado con efavirenz en pacientes naïve que tomaban, además, tenofovir y lamivudina, mostrando un perfil de seguridad similar al del efavirenz, pero con menos efectos secundarios neurológicos (332). Se han comunicado casos de miopatía, cuya asociación con el fármaco no está establecida, y prurito en el 2%-7% de los pacientes en distintos estudios. No hay evidencia hasta el momento de que produzca alteraciones metabólicas y no parece producir hepatotoxicidad apreciable, aunque se han comunicado elevaciones de transaminasas superiores a 5 veces el límite de la normalidad en el 2% de los pacientes que recibieron el fármaco (333, 334). Efectos adversos relacionados con los inhibidores del correceptor CCR5: maraviroc En 2007, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) autorizó el uso del maraviroc para pacientes adultos infectados por el VIH-1 con tropismo CCR5, en combinación con otros antirretrovirales. A partir de los estudios realizados hasta el momento y de la información recogida en los programas de acceso expandido del fármaco, el maraviroc parece tener una buena tolerabilidad, siendo las tasas de suspensión del fármaco por efectos adversos y los efectos adversos comunicados similares en frecuencia a los registrados en los grupos que contenían placebo u otros antirretrovirales con los que se comparó (335-337). Los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia han sido toxicidad gastrointestinal (náuseas, diarreas), cefaleas, fatiga y sensación de mareo. Al ser un inhibidor del correceptor CCR5, el uso de maraviroc podría, en teoría, asociarse a un mayor riesgo de eventos infecciosos. En algunos de los estudios realizados hasta el momento se ha registrado una frecuencia mayor de infecciones de vías respiratorias altas y de infecciones herpéticas y por Candida. Está por determinar en el momento actual si el fármaco se asocia a un mayor riesgo de infecciones. Se ha descrito de forma infrecuente la presencia de erupción cutánea, mialgias, elevación de transaminasas, e hipotensión ortostática dependiente de las dosis. Se ha comunicado una mayor frecuencia de eventos cardiovasculares en los pacientes que recibían maraviroc con respecto a grupos placebo. Por el momento no está establecida una relación entre el fármaco y la aparición de eventos cardiovasculares, pero se recomienda administrarlo con precaución en pacientes que presentan un mayor riesgo de patología cardiovascular. Se ha comunicado un caso de hepatotoxicidad acompañada de erupción cutánea, eosinofilia y elevación de IgE, probablemente mediada por hipersensibilidad, en un voluntario sin infección por el VIH que tomaba el fármaco. Se aconseja administrarlo con precaución en pacientes con hepatopatía de base, así como vigilar la aparición de posibles cuadros de hepatitis clínica en pacientes que inician tratamiento con maraviroc. No hay evidencia hasta el momento de que produzca alteraciones metabólicas. Efectos adversos comunes a los antirretrovirales Hepatotoxicidad La toxicidad hepática, entendida como una elevación de las transaminasas respecto a los valores iniciales del paciente que puede ir acompañada de una elevación de fosfatasa alcalina, LDH y GGT y que es secundaria al tratamiento antirretroviral, se presenta en el 6%-30% de los pacientes tratados con antirretrovirales (123, 338-342). Se calcula que aproximadamente el 10% (entre el 1% y 18% según los estudios) de los pacientes en TARGA presentan una hepatotoxicidad grave, definida como una elevación de al menos una de las transaminasas por encima de 5 veces los valores normales en pacientes con transaminasas iniciales normales, o elevación por encima de 3,6 veces de los valores iniciales en pacientes con transaminasas iniciales elevadas) (343-345). La hepatotoxicidad secundaria al TARGA cursa habitualmente de forma asintomática, siendo muy raro que en pacientes sin hepatopatía de base se acompañe de elevación significativa de la bilirrubina o de clínica de hepatitis (a no ser cuando aparece en el contexto de hepatitis por hipersensibilidad a fármacos, especialmente a NAN, y excepcionalmente a otros agentes como abacavir). Actualmente no se conocen sus efectos a largo plazo en la estructura y función hepática. En cambio, está bien establecido que la hepatotoxicidad secundaria al TARGA puede descompensar, a veces gravemente, la función hepática de pacientes con hepatopatías de base (346). El cuadro clínico de hepatitis alérgica secundario a NAN se ha descrito con anterioridad en este capítulo. Aunque cualquier paciente puede sufrir hepatotoxicidad por antirretrovirales, esta manifestación se presenta con más frecuencia en pacientes con hepatopatía de base, etilismo, infección crónica por VHC (aumenta entre 2 y 10 veces el riesgo) o por VHB, grado avanzado de fibrosis hepática, en pacientes que reciben tratamientos hepatotóxicos de forma concomitante y, en algunos estudios, en pacientes que presentan un mayor ascenso de linfocitos CD4 tras el inicio del TARGA (lo que sugiere que la reconstitución inmunológica puede intervenir en la patogenia de la hepatotoxicidad, al menos en algunos casos) (338-340). Está bien establecido que los distintos fármacos pertenecientes a las tres principales familias de antirretrovirales actualmente en uso pueden producir toxicidad hepática. De hecho, ante un caso de hepatotoxicidad asociado a TARGA en un paciente concreto, puede ser imposible discernir cuál es el agente o los agentes responsables del cuadro dentro de la combinación de antirretrovirales que recibe el paciente. Aun así, se han identificado distintos patrones de afectación hepática en relación con las distintas familias de antirretrovirales, lo que puede sugerir cuál es el fármaco que tiene más probabilidades de estar implicado ante un caso concreto de hepatotoxicidad. La hepatotoxicidad producida por AN, como se ha comentado anteriormente, se produce en relación con la toxicidad mitocondrial. Aparece a partir de varios meses del inicio del tratamiento, siendo la lesión predominante la esteatosis hepática, cuyas consecuencias a medio-largo plazo en el contexto del TARGA se desconocen. Los fármacos principalmente implicados son d4T, ddI y AZT (mayor hepatotoxicidad con la combinación d4T-ddI) y se puede acompañar de otras manifestaciones de toxicidad mitocondrial ya expuestas con anterioridad en este capítulo. Rara vez, la hipersensibilidad a abacavir puede cursar con hepatitis clínicamente importante. Como se ha reseñado anteriormente, la suspensión de lamivudina, emtricitabina o tenofovir en pacientes con infección crónica por el VHB puede producir reactivación con clínica de hepatitis aguda y potencialmente mortal. Los NAN son los antirretrovirales que se asocian de forma más habitual a hepatotoxicidad. Pueden producir hepatitis agudas en las primeras semanas de tratamiento, mediadas por hipersensibilidad, potencialmente graves y más frecuentes en relación con nevirapina que con efavirenz. Además, pueden producir hepatotoxicidad por efecto tóxico directo (mucho más frecuente que la toxicidad mediada por hipersensibilidad), de mecanismo desconocido, que suele presentarse tras varios meses de inicio de tratamiento y que es más frecuente con nevirapina. Cursa con una elevación de las transaminasas, que puede estabilizarse o ser progresiva, y que revierte tras la suspensión del NAN. En el apartado correspondiente a los efectos adversos de nevirapina y efavirenz se comenta con detalle la hepatotoxicidad causada por estos fármacos. Todos los IP pueden producir hepatotoxicidad, cuyo mecanismo es desconocido. Se suele presentar como una elevación asintomática de las transaminasas, que suele aparecer tras varias semanas de inicio de tratamiento y que puede permanecer estable o ser progresiva. Los IP que se han asociado a una mayor frecuencia de hepatotoxicidad son el ritonavir a dosis plenas (prácticamente fuera de uso en el momento actual) (338) y la asociación tipranavir/ritonavir (347). Como se ha comentado en los apartados correspondientes, tanto indinavir como atazanavir producen elevación de bilirrubina indirecta, sin que esto suponga ningún riesgo para la integridad hepática. Como se ha reseñado anteriormente, puede desarrollarse resistencia a la insulina en relación con el TARGA. La relación entre la resistencia a la insulina y la afectación hepática está bien establecida, por lo que éste podría ser un mecanismo contribuyente a la hepatotoxicidad causada por TARGA. Además, se ha sugerido que en algunos pacientes con infección crónica por VHB o VHC, la elevación de las transaminasas se debe a un síndrome de reconstitución inmunológico en relación con los virus de la hepatitis (348-352). Este cuadro parece ser más frecuente en pacientes con infección crónica por el VHB y se manifiesta mediante una elevación de las transaminasas durante las primeras semanas tras el inicio del tratamiento. Se han producido cuadros de “hepatitis aguda” tras el inicio del TARGA en pacientes con infección crónica por el VHB o VHC, cuya patogenia correspondería al síndrome de recuperación inmunológica (353). Enfuvirtida no se ha relacionado con hepatotoxicidad. Aunque ya se han descrito casos infrecuentes de elevación de transaminasas en pacientes que reciben raltegravir y maraviroc (véanse los apartados correspondientes a estos fármacos), en el momento actual no está bien establecida la incidencia, la patogenia y las consecuencias de la posible hepatotoxicidad causada por estos agentes. No se han establecido pautas unánimemente aceptadas para el tratamiento de la hepatotoxicidad asociada al TARGA. En primer lugar, se deben descartar otras causas de afectación hepática, ya que en estos pacientes es frecuente la infección crónica por el VHB y VHC, que pueden producir elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas, así como el consumo excesivo de alcohol u otros tóxicos. Se debe recordar que ante cuadros de hepatitis clínica o que causen una descompensación de una hepatopatía preexistente, se debe suspender el tratamiento de inmediato y no se debe volver a readministrar el fármaco causante de la reacción (esto se aplica de forma tajante en fármacos que hayan producido hepatotoxicidad mediada por mecanismo alérgico). Si el tratamiento antirretroviral ha producido una descompensación de una hepatopatía preexistente, al reanudar el tratamiento se debe intentar administrar una combinación con las menores probabilidades de hepatotoxicidad (evitar los AN e IP que más se asocian a hepatotoxicidad). La existencia de una hepatopatía previa no es una contraindicación formal para el uso de nevirapina, pero principalmente en el caso de hepatopatías avanzadas, se deben valorar otras alternativas, teniendo en cuenta las consecuencias de una posible reacción inmunoalérgica al fármaco. En pacientes con elevación asintomática de las transaminasas, se puede producir una normalización espontánea de las transaminasas semanas o algunos meses después de la elevación inicial; por ello, según la situación del paciente y la existencia previa o no de hepatopatía, puede adoptarse una actitud inicial expectante, con estrecha vigilancia de la evolución del cuadro. De todas formas, se ha recomendado suspender el tratamiento antirretroviral en pacientes con elevación asintomática de transaminasas por encima de 10 veces los valores iniciales (o 5 veces los valores iniciales si existía una elevación previa de transaminasas). Una vez se ha resuelto o ha mejorado claramente el cuadro, se debe reiniciar el tratamiento, evitando los agentes causantes de la hepatotoxicidad. En pacientes con elevación asintomática de las transaminasas de entre 5 y 10 veces de los valores normales (o entre 3,6 y 5 veces respecto a los valores iniciales si existía una elevación previa de transaminasas), y sobre todo si la hipertransaminasemia es sostenida, se debe intentar sustituir el probable agente (o agentes) causante de la hepatotoxicidad por otro (u otros) fármaco (fármacos), o incluso, según la gravedad de la afectación hepática y la situación inicial del paciente, se puede plantear la suspensión temporal del tratamiento para posteriormente reiniciarlo evitando el agente causante de la hepatotoxicidad (338,354-356). Asimismo, incluso en casos de elevación no severa de las transaminasas, se deben valorar las alternativas terapéuticas disponibles para el paciente, en relación con tratamientos previos y con la presencia de mutaciones de resistencia a tratamientos anteriores, e intentar modificar el tratamiento antirretroviral para resolver el cuadro. En todos estos casos, la pauta de actuación se debe individualizar para cada paciente, valorando el riesgo-beneficio de continuar con el tratamiento a pesar de los signos de hepatotoxicidad frente a suspender temporalmente el tratamiento o modificar total o parcialmente el régimen antirretroviral. La hepatotoxicidad aparece con frecuencia tras la instauración de un tratamiento antirretroviral combinado, por lo que muchas veces es difícil llegar a saber cuál es el agente concreto responsable del cuadro. La valoración de la presentación temporal del cuadro (inmediata o diferida; la elevación de las transaminasas en las primeras semanas de tratamiento sugieren alergia, sobre todo a nevirapina y abacavir) y su evolución en el tiempo, la intensidad del mismo y la sintomatología asociada (semiología sugestiva de reacción alérgica, presencia de datos sugestivos de toxicidad mitocondrial) pueden ayudar a decidir cuál es el agente más probablemente implicado, en relación con los patrones reseñados anteriormente de toxicidad de las distintas familias y agentes antirretrovirales. Si hay dudas acerca de varios agentes posiblemente causales, se debería retirar primero aquel que estadísticamente sea causa de hepatotoxicidad con mayor frecuencia. Con anterioridad se han comentado las pautas de actuación específica ante la toxicidad hepática relacionada con nevirapina y efavirenz. Otros efectos secundarios atribuidos al tratamiento antirretroviral Disminución de la densidad mineral ósea (osteopenia y osteoporosis) Un metaanálisis reciente ha constatado que los pacientes con infección por el VIH presentan una probabilidad 6,4 veces mayor de presentar una disminución en la masa ósea y una probabilidad 3,7 veces mayor de padecer osteoporosis que la población sin infección por el VIH (357). La patogenia de este trastorno no está dilucidada, habiéndose implicado como factores fundamentales la mayor prevalencia de tabaquismo, etilismo y alteraciones menstruales en el colectivo de pacientes con infección por el VIH, la propia infección por el VIH a través de la elevación de citocinas como el factor de necrosis tumoral y RANKL (358), así como el tratamiento antirretroviral en general, y específicamente el tratamiento con IP. Con respecto al papel del tratamiento antirretroviral en este trastorno, y aunque no en todos los estudios realizados se constatan diferencias estadísticamente significativas, varios trabajos han encontrado una mayor prevalencia de osteopenia u osteoporosis en pacientes con infección por el VIH en tratamiento antirretroviral con respecto a los pacientes que no reciben tratamiento (359-363), así como, dentro del grupo de pacientes en tratamiento antirretroviral, en los pacientes que reciben tratamiento con IP con respecto a los pacientes que no reciben estos agentes (360-365). Con todo, estos resultados deben interpretarse con precaución, ya que en muchos de estos estudios no se tuvieron en cuenta factores como la edad o la duración y severidad de la infección por el VIH al comparar la masa ósea entre grupos de pacientes, lo que podría sesgar los resultados obtenidos. Por otro lado, estudios longitudinales en los que se ha valorado la evolución de la masa ósea a lo largo del tiempo en pacientes en TARGA han mostrado que en pacientes previamente tratados, el TARGA se asoció a estabilización o mejoría de la densidad ósea (360, 366-368), mientras que en pacientes naïve que iniciaban TARGA se produjo una disminución de la masa ósea inicial (66, 166). Tomados juntos, estos datos podrían sugerir que el TARGA puede producir una disminución de masa ósea inicial que posteriormente se estabiliza o incluso tiende a incrementarse (357). Aparte del posible papel de los IP en la disminución de la masa ósea sugerido a partir de los estudios epidemiológicos reseñados, no existen datos sobre la responsabilidad de otras familias de antirretrovirales en el proceso, si bien la elevación del ácido láctico y la presencia de lipodistrofia se han puesto en relación con la afectación ósea (359), lo que podría sugerir un papel de los AN en el trastorno. En el apartado sobre el tenofovir se hace referencia a los efectos del fármaco sobre el hueso. El cuadro suele ser asintomático. No se han delimitado hasta el momento las posibles consecuencias clínicas de estos hallazgos, ni se han establecido medidas profilácticas ni terapéuticas para estos pacientes. El tratamiento de la osteopenia/osteoporosis en estos pacientes debe realizarse, pues, siguiendo las mismas pautas que para la población general. En este sentido, existen trabajos que muestran la utilidad del tratamiento con difosfonatos en los pacientes con infección por el VIH (369-371). Necrosis ósea aséptica (necrosis ósea avascular) La incidencia de necrosis ósea aséptica en la población por el VIH es superior a la de la población general y parece ir en aumento en los últimos años. Se ha calculado que los pacientes con infección por el VIH tienen un riesgo de padecer el cuadro 100 veces superior al resto de la población (372). Aunque se ha sugerido una relación de la necrosis ósea aséptica con el TARGA, una gran parte de los casos comunicados presentan factores que predisponen a este proceso, como el uso previo de corticoides y de acetato de megestrol, hiperlipidemia, estados de hipercoagulabilidad, etilismo o consumo de drogas. En el momento actual no está establecida una relación independiente de este cuadro con el tratamiento antirretroviral (373-378). Disfunción sexual Antes de la aparición del TARGA, la disfunción eréctil en varones y los trastornos de la libido tanto en varones como mujeres eran frecuentes en los pacientes con infección por el VIH, y se relacionaron con la afectación del estado general, la patología oportunista y el deterioro inmunológico causados por el virus. Posteriormente a la generalización del TARGA, se han descrito trastornos de la libido o disfunción eréctil en hasta el 70% de los pacientes en tratamiento antirretroviral (379-381). Hasta el momento no se ha establecido una relación causal entre la disfunción sexual y el tratamiento antirretroviral. Mientras que algunos estudios han encontrado una relación entre el TARGA (especialmente el TARGA basado en IP) y estos trastornos (382, 383), en otros no se ha hallado esta relación (379, 384), pudiendo ocurrir que las alteraciones psicológicas, neurológicas y endocrinas que con frecuencia se presentan en estos pacientes sean las causantes de estas manifestaciones. En caso de existir una relación temporal entre la aparición del trastorno y el comienzo de un nuevo agente antirretroviral se puede ensayar la sustitución de éste y valorar el efecto del cambio en la disfunción sexual. La actitud diagnóstico-terapéutica general es la misma que en los pacientes sin infección por el VIH, debiéndose recordar que sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo pueden interaccionar con los IP, recomendándose iniciar el tratamiento con estos agentes a dosis bajas y aumentando los intervalos temporales entre dosis. Ginecomastia Se ha descrito una mayor frecuencia de ginecomastia en pacientes con infección por el VIH que en el resto de la población, estimándose una prevalencia en torno al 2,5% de los pacientes que reciben TARGA (385, 386), lo cual ha suscitado la posibilidad, no comprobada, de que el tratamiento antirretroviral pueda intervenir en la aparición de este trastorno. La patogenia de la ginecomastia que aparece en pacientes que reciben TARGA no es conocida, y hay que tener presente que en los pacientes con infección por el VIH concurren con frecuencia patologías a nivel hepático, renal o hipogonadismo que pueden ser la causa del proceso. En este sentido, algunos estudios han sugerido que el hipoandrogenismo o un desequilibrio entre andrógenos y estrógenos en estos pacientes podría ser una causa fundamental para la aparición de ginecomastia (386, 387). Asimismo, debe tenerse en cuenta que muchos fármacos de uso frecuente en pacientes con infección por el VIH (como isoniacida, ketoconazol, etionamida, cimetidina, ranitidina, omeprazol, espironolactonas, antidepresivos tricíclicos, fenitoína, heroína, metadona y derivados del cannabis) pueden producir ginecomastia. Con respecto al papel del tratamiento antirretroviral en la patogenia del proceso, no se han llevado a cabo estudios extensos para valorar la relación entre ginecomastia y TARGA. En cambio, existen diversos informes de casos en los que se describe una relación temporal entre la aparición de ginecomastia y la introducción del tratamiento antirretroviral, habiéndose implicado en el trastorno a los distintos agentes de las tres principales familias de antirretrovirales, aunque con una mayor frecuencia con respecto a efavirenz y estavudina (388-392). Se ha sugerido que algunos de los componentes del TARGA podrían estimular los receptores estrogénicos a nivel mamario o impedir la acción de los andrógenos a este mismo nivel; también se ha sugerido que la producción de algunas citocinas, como IL-6 estimulada por el TARGA, incrementaría la actividad aromatasa a nivel local en el tejido mamario, lo que a su vez favorecería la conversión de testosterona y androstendiona a estradiol y estrona, respectivamente, a nivel del tejido mamario, produciendo ginecomastia (393395). Además, el tratamiento con efavirenz se ha relacionado con una elevación del beta-estradiol, lo que podría explicar el mayor número de casos asociados a este fármaco (396). Con la información disponible en el momento actual se podría concluir que la ginecomastia puede aparecer en pacientes en cualquier tipo de TARGA, sin que esté clara la responsabilidad de esta terapia en su aparición, y que parece ser más frecuente en aquellos regímenes que contienen efavirenz o estavudina. La ginecomastia suele desarrollarse a lo largo de uno a tres meses, puede ser unilateral o bilateral y puede ser totalmente asintomática o acompañarse de molestias locales. Los estudios para la detección de posibles etiologías del proceso, así como los estudios hormonales, no suelen mostrar anomalías. Hay que tener en cuenta que hay que diferenciar esta ginecomastia verdadera, en la que se produce un aumento del tejido glandular, del aumento de la grasa mamaria (pseudosginecomastia) que puede aparecer en el contexto de lipodistrofia y que puede producir una falsa apariencia de ginecomastia. No está definido el tratamiento, siendo frecuente una mejoría, e incluso la resolución del cuadro, después de unos meses de su aparición sin realizarse modificaciones del tratamiento antirretroviral (389). En caso de sospecha de relación entre la ginecomastia y un determinado fármaco (por una relación temporal entre la instauración del fármaco y el cuadro) estaría justificada la sustitución del mismo, lo que se puede acompañar, o no, de la resolución del cuadro (397, 398). En casos persistentes, sobre todo si producen molestias locales o mala tolerancia subjetiva por parte del paciente, la aplicación local de pomadas de dihidrotestosterona ha conseguido la regresión en algunos casos (399). Asimismo, se ha comunicado una regresión del proceso tras la administración de tamoxifeno (400). Ante el fracaso del tratamiento médico se puede plantear la extirpación quirúrgica. Bibliografía 1. Fellay, J., Boubaker, K., Ledergerber, B. y cols. Prevalence of adverse events associated with potent antiretroviral treatment: Swiss HIV Cohort Study. Lancet 2001; 358: 1322-1327. 2. D'Arminio Monforte, A., Cozzi Lepri, A., Rezza, G. y cols. Insights into the reasons for discontinuation of the first highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen in a cohort of antiretroviral naive patients. AIDS 2000; 14: 499-507. 3. Hansel, A., Bucher, H.C., Nüesch, R., Battegay, M. Durability and reasons for discontinuation of first HAART in a cohort of protease inhibitor naive HlV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 26: 191-193. 4. Le Moing, V., Chéne, G., Leport, C. y cols. 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