efectos secundarios de los antirretrovirales

Efectos secundarios de los antirretrovirales
Juan Luis Gómez Sirvent
Sección de Infecciones, Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife
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Introducción
Efectos adversos de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y de
nucleótidos
Efectos adversos de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos
Efectos adversos relacionados con los inhibidores de las proteasas
Efectos adversos relacionados con los inhibidores de la entrada viral: enfuvirtida
Efectos adversos relacionados con los inhibidores de la integrasa: raltegravir
Efectos adversos relacionados con los inhibidores del correceptor CCR5: maraviroc
Efectos adversos comunes a los antirretrovirales
Otros efectos secundarios atribuidos al tratamiento antirretroviral
Bibliografía
Introducción
A partir de la generalización en la clínica de los tratamientos antirretrovirales de alta eficacia
(TARGA), se ha ido describiendo un espectro cada vez mayor de efectos secundarios asociados,
así como una elevada incidencia de los mismos, habiéndose estimado que hasta el 70% de los
pacientes que reciben TARGA experimentan efectos adversos clínicos y que en el 9% de los
pacientes, estos efectos se pueden clasificar como graves (1).
Aunque estos efectos secundarios rara vez afectan directamente a la vida del paciente, sí producen
una merma importante de la calidad de vida, lo cual, teniendo en cuenta la necesidad actual de
tener que administrar el tratamiento antirretroviral de por vida, hace que la presencia de estos
efectos adversos influya de forma directa en un mal cumplimiento del tratamiento, lo que afecta
negativamente a su eficacia y puede llevar a la aparición de resistencias al mismo. De hecho,
actualmente, los efectos adversos al tratamiento constituyen la principal causa de interrupción y de
cambio de tratamiento antirretroviral, habiéndose estimado que entre el 20% y 50% de los pacientes
naïve que inician un TARGA deberán modificarlo o interrumpirlo a causa de los efectos secundarios
del mismo (2-5).
A continuación se describen los principales efectos adversos relacionados con las distintas familias
terapéuticas y los principios del manejo de los mismos.
Efectos adversos de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y de
nucleótidos
Mecanismo de producción (toxicidad mitocondrial)
Prácticamente todo el espectro de efectos secundarios producido por los análogos de nucleósidos
(AN) y por el único análogo de nucleótido actualmente empleado en el tratamiento antirretroviral
(tenofovir) puede atribuirse a sus efectos sobre la función mitocondrial de distintos tipos celulares
(6). De hecho, se ha comprobado que en los pacientes tratados con AN se producen alteraciones en
la estructura de las mitocondrias y una disminución del ADN mitocondrial, que revierte, al menos
parcialmente, tras la suspensión del tratamiento (7-10).
El mecanismo principal de este daño mitocondrial es la inhibición selectiva, por parte de los AN, de
la ADN polimerasa gamma presente en las mitocondrias, inhibiendo así la síntesis de ADN
mitocondrial. Esto se traduce en una disminución de la síntesis proteica y, por lo tanto, de enzimas
mitocondriales, lo que produce una disfunción de las mitocondrias. En las células afectadas se
alteran las enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial, lo que comporta un déficit en la
producción de ATP y una acumulación intracelular de ácido láctico, triglicéridos, ácidos grasos libres
y cuerpos cetónicos (11, 12).
Se han sugerido, además, otros mecanismos por los que los AN producen daño o disfunción en las
mitocondrias, habiéndose demostrado inhibición de la timidín cinasa tipo 2 mitocondrial causada por
AZT con disminución del ADN mitocondrial (13), integración directa de AN en el genoma
mitocondrial, lesionándolo (14), así como anomalías en la transcripción mitocondrial sin causar daño
directo del ADN (15, 16).
Por último, hay que tener en cuenta que la toxicidad mitocondrial no es patrimonio exclusivo de los
AN y que la propia infección por el VIH puede afectar a las mitocondrias a través de distintos
mecanismos (8, 17), así como el tratamiento con inhibidores de proteasa (IP) (18).
La toxicidad mitocondrial causada por los AN depende de las concentraciones, y no todos los AN la
producen con igual intensidad, habiéndose establecido un mayor efecto tóxico para zalcitabina
(ddC), didanosina (ddI) y estavudina (d4T), un efecto intermedio para zidovudina (AZT) y un menor
efecto para lamivudina (3TC), abacavir, emtricitabina y tenofovir (19-21).
En cuanto a su traducción clínica, hay que tener en cuenta que para que la alteración del
metabolismo mitocondrial sea capaz de producir clínica, se requiere un tiempo prolongado de
exposición a los AN, por lo que la clínica derivada de ello aparece habitualmente tras meses de
tratamiento con estos fármacos. Por otro lado, el tratamiento con varios AN de forma simultánea
aumenta la intensidad de la afectación mitocondrial y, por lo tanto, la probabilidad de aparición de
efectos secundarios.
Se ha establecido que la toxicidad mitocondrial afecta al 20%-40% de los pacientes en tratamiento
con AN, pudiéndose diferenciar síndromes comunes para todos los AN y efectos adversos
específicos de determinados fármacos, en relación con distintos grados de penetración y
metabolismo de los distintos AN en los distintos tejidos, así como con polimorfismos de la ADN
polimerasa en los diversos tejidos (22, 23). Las manifestaciones clínicas más importantes son:
hiperlactatemia y acidosis láctica, lipoatrofia, neuropatía periférica, síndrome de debilidad
neuromuscular asociado al VIH, pancreatitis, esteatosis hepática, citopenias, miopatías esqueléticas
y miocardiopatías (21, 24).
Síndromes comunes del grupo farmacológico
Lactacidemia y acidosis láctica
La disfunción mitocondrial producida por los AN incrementa la glucolisis anaerobia, lo que puede
producir un aumento de las concentraciones de ácido láctico (25, 26). Se calcula que entre 15% y
48% de los pacientes en tratamiento con AN presenta en algún momento una elevación aislada de
las concentraciones de ácido láctico (hiperlactatemia) que cursa de forma asintomática o
acompañada de manifestaciones clínicas menores (27-30), siendo bastante más infrecuente la
aparición de una acidosis láctica verdadera (aproximadamente 1,3-3,9 casos por 1000 personas/año
de exposición a AN), situación con una alta gravedad potencial que conlleva una mortalidad de entre
el 30% y 60% (27, 28, 31-35).
En la actualidad, no están claramente establecidos los factores que predisponen a esta situación.
Entre otros, se ha implicado al sexo femenino, una mayor edad, la obesidad, la presencia de
hepatopatía y de infecciones oportunistas (36, 37), el tratamiento concomitante de la coinfección por
VIH y por virus de la hepatitis C (VHC) con ddI y ribavirina (38, 39), la presencia de enfermedad
muscular o renal crónicas, cifras bajas de linfocitos CD4, el uso prolongado de AN y el tipo de AN,
habiéndose dado la máxima importancia al tratamiento con d4T o ddI (40-42), aunque el cuadro
puede aparecer con cualquier AN. Especial atención debe prestarse al uso de la combinación d4TddI durante el embarazo, que se ha asociado a casos de acidosis láctica grave acompañados de
alta mortalidad (43). Por otro lado, recientemente se ha sugerido que la tendencia actual de usar AN
con menor potencial de disfunción mitocondrial podría estar haciendo disminuir la incidencia de
hiperlactatemia y acidosis láctica (29).
Medición del ácido láctico
El hallazgo de concentraciones elevadas de ácido láctico en los pacientes expuestos a AN es un
hecho frecuente, aunque a menudo transitorio, y tiene un bajo poder predictivo positivo de eventos
secundarios severos como la acidosis láctica, por lo que no se recomienda la determinación
rutinaria del ácido láctico en pacientes asintomáticos. En cambio, se ha sugerido que la
determinación rutinaria podría estar justificada en pacientes de "alto riesgo", como pacientes de
edad avanzada, con función hepática alterada, en tratamiento concomitante para VIH y VHC, o
expuestos a combinaciones con alto riesgo de daño mitocondrial (29, 40, 44, 45). En estos
pacientes, la presencia continuada de hiperlactatemia debe hacer considerar la modificación de los
fármacos AN, intentando usar aquéllos con menor toxicidad mitocondrial (46). Se ha sugerido que la
hiperlactacidemia sintomática podría ser un paso previo a la aparición de acidosis láctica (47), por lo
que podría estar justificada la monitorización del ácido láctico en los pacientes que han sufrido un
episodio de hiperlactacidemia sintomática.
Es importante recordar que la determinación de ácido láctico, para que sea valorable, debería ser
realizada en condiciones estrictas: el paciente debe estar en ayunas y sin haber practicado ejercicio
físico intenso en las 24 horas previas, debe estar en reposo los diez minutos previos a la extracción,
se debe evitar usar un torniquete venoso y pedir al paciente que no presione el puño para facilitar la
extracción, la sangre debe ser introducida en un tubo con fluoruro de sodio y oxalato potásico (tubos
con tapón gris) previamente enfriado, que se coloca inmediatamente en hielo, y debe ser procesada
en el laboratorio antes de cuatro horas. Idealmente, se debe confirmar el valor elevado de ácido
láctico con una segunda determinación (48).
Manifestaciones secundarias a la elevación del ácido láctico
Aunque no hay un consenso unánime en los límites de laboratorio y en las definiciones, podríamos
considerar que existe hiperlactatemia con una elevación de las concentraciones de lactato sérico
con pH superior o igual a 7.35 (normal) y bicarbonato superior o igual a 20 mmol/l (normal). En
general, se considera hiperlactatemia leve-moderada con cifras de láctico entre 2-5 mmol/l e
hiperlactatemia severa con cifras >5 mmol/l. Aproximadamente el 85% de los pacientes en los que
se detecta hiperlactatemia leve-moderada están asintomáticos, mientras que el 15% restante y la
gran mayoría de los pacientes con hiperlactemia severa presentarán sintomatología generalmente
poco específica (incidencia estimada de entre 1,2 y 25,2 por 1000 pacientes/año en distintos
estudios), ante la que hay que tener un elevado índice de sospecha (49, 50). Estos síntomas pueden
ser: astenia progresiva, debilidad generalizada, parestesias, distensión abdominal, hepatomegalia
(en relación con esteatosis hepática, generalmente existe aumento de transaminasas), malestar o
dolor abdominal, anorexia, náuseas, vómitos, taquicardia y disnea de esfuerzo. En ocasiones, este
cuadro precede a la aparición de una acidosis láctica. Se ha sugerido que la hiperlactatemia
sintomática es más frecuente en pacientes con otras manifestaciones de toxicidad mitocondrial
como lipoatrofia o neuropatía periférica. Ante la aparición de síntomas de este tipo sin causa
evidente en los pacientes que reciben AN, se deben determinar las concentraciones de ácido láctico
(así como gasometría arterial con medición de bicarbonato). Aunque no hay una pauta unánimente
aprobada de actuación, se recomienda que si las cifras de lactato son superiores a 2-2,5 mmol/l, se
debería intentar la sustitución de AN por fármacos con menor toxicidad mitocondrial (la pauta más
usada es sustituir al menos uno de los AN del régimen terapéutico por otro AN con menor efecto
tóxico mitocondrial) o incluso la suspensión temporal del tratamiento (especialmente recomendada si
las concentraciones de lactato son superiores a 5 mmol/l y según la severidad y la rapidez de
instauración de la clínica) (46, 51). En caso de llevarse a cabo una suspensión temporal del
tratamiento, una vez se ha resuelto la situación, se podría volver a instaurar el tratamiento (se debe
reintroducir el tratamiento cuando las concentraciones de ácido láctico sean inferiores a 3 mmol/l, lo
cual tarda frecuentemente varias semanas en producirse), usando idealmente otros AN (a ser
posible con menor toxicidad mitocondrial, intentando fundamentalmente la sustitución del d4T si
estaba presente en el régimen terapéutico inicial) (52), o incluso si la situación del paciente lo
permite, planteando un régimen terapéutico sin AN. Aunque no está demostrada su utilidad, se ha
sugerido el posible papel beneficioso de la administración de cofactores como los utilizados en el
tratamiento de la acidosis láctica (53).
Existe acidosis láctica con una elevación sostenida de las concentraciones de ácido láctico,
habitualmente superiores a 5 mmol/l, asociadas a acidosis metabólica (pH <7.35 y bicarbonato <20
mmol/l). Esta situación puede ir precedida de un estado previo de hiperlactatemia, pero puede
aparecer también en los pacientes sin una elevación previa del ácido láctico. La clínica de la
acidosis láctica puede ser de inicio larvado, con una evolución subaguda o crónica, o seguir un
curso fulminante. Suele comenzar con sintomatología abdominal (malestar, distensión, náuseas,
vómitos y diarrea), sensación de malestar general y astenia, pérdida de peso y parestesias.
Ocasionalmente, se puede presentar como una debilidad ascendente progresiva que imita al
síndrome de Guillain-Barré. A la clínica inicial se añade en fases más avanzadas disnea e
hiperventilación, confusión, convulsiones, coma, hipotensión, arritmias y disfunción cardíaca.
Además, el cuadro se acompaña habitualmente de insuficiencia hepática en el seno de una
esteatosis hepática masiva, y pueden aparecer de forma concomitante otras manifestaciones de
toxicidad mitocondrial, como pancreatitis, miopatía o neuropatía periférica. Es frecuente encontrar
elevación de transaminasas, CPK, LDH, lipasa y amilasa, y las pruebas de imagen muestran
hepatomegalia. Como se ha comentado anteriormente, este cuadro presenta una alta mortalidad,
habiéndose identificado como factores pronósticos las cifras de ácido láctico (alta gravedad por
encima de 10 mmol/l) y la gravedad de la acidosis (49).
El tratamiento recomendado se basa en la suspensión inmediata de la medicación antirretroviral y en
la administración de medidas de apoyo, que pueden requerir el ingreso en la UCI (bicarbonato,
soporte respiratorio y hemodinámico). Aunque no se dispone de estudios controlados al respecto, se
ha aconsejado la administración de diversos cofactores con actividad antioxidante o que intervienen
en la fosforilización oxidativa como tiamina, riboflavina, vitamina C, coenzima Q10, vitamina E, K o
L-carnitina, ya que podrían acelerar la recuperación de la función mitocondrial (42, 49, 54). Tras la
resolución del cuadro, se podría reintroducir el tratamiento antirretroviral, idealmente procurando no
usar de nuevo AN (34). En caso de administrar de nuevo AN, habría que procurar utilizar aquéllos
con menor toxicidad mitocondrial y efectuar un seguimiento meticuloso del paciente, interrumpiendo
el tratamiento si se presenta elevación del ácido láctico (46, 52, 55).
Lipodistrofia, alteraciones lipídicas y resistencia a insulina
Aunque el síndrome de lipodistrofia se atribuyó inicialmente al tratamiento con inhibidores de
proteasa (IP), los datos actuales confieren una gran importancia a los AN en la etiopatogenia del
cuadro. Actualmente, se considera la exposición a fármacos AN como el principal factor causante de
la disminución de la grasa subcutánea (lipoatrofia) que aparece en muchos pacientes con
lipodistrofia relacionada con el tratamiento antirretroviral, especulándose que este hecho se
produciría a partir de la toxicidad mitocondrial causada en los adipocitos, principalmente por los AN
análogos de timidina (d4T y, con menor intensidad, AZT) (56-61). Además, algunas de las
alteraciones metabólicas asociadas con frecuencia a la lipodistrofia, como la hipertrigliceridemia y la
resistencia a insulina, podrían deberse en parte a alteraciones del tejido adiposo causadas por
toxicidad mitocondrial secundaria al tratamiento con AN (62, 63).
La mayor parte de los estudios que valoran la hiperlipemia relacionada con el tratamiento
antirretroviral se han centrado en la relación de ésta con el uso de IP y de no análogos de
nucleósido (NAN). Además, el hecho de que los AN se empleen prácticamente siempre en
combinación con NAN o IP dificulta mucho la valoración de la contribución de los AN a la
hiperlipemia secundaria al TARGA. Con todo, actualmente se sabe que tanto los AN como los
inhibidores de transcriptasa inversa NAN, como los IP producen hiperlipemia, aunque los AN la
producen con menor intensidad que las otras dos familias farmacológicas (64). La escasa evidencia
disponible implica a los análogos de timidina como los fármacos con mayor potencial para causar
dislipemias dentro de los AN. En ensayos clínicos aleatorizados, d4T produjo una mayor elevación
de los triglicéridos que AZT (65), y una mayor elevación de los triglicéridos y el colesterol LDL que
tenofovir (66), mientras que AZT se asoció a una mayor elevación del colesterol total, LDL y HDL,
pero no de los triglicéridos, con respecto a tenofovir (67). Más recientemente, la combinación
tenofovir/emtricitabina ha mostrado una reducción significativa del colesterol total, LDL, HDL y
triglicéridos con respecto a abacavir/lamivudina en pacientes que se cambiaban aleatoriamente a
uno de estos dos regímenes desde un tratamiento previo en el que se había logrado el control
virológico (68). Más adelante, en el apartado correspondiente a los efectos adversos de los IP se
comenta con mayor detalle el síndrome de lipodistrofia y las alteraciones metabólicas relacionadas.
Afectación hepática
La toxicidad mitocondrial producida por AN puede producir esteatosis hepática macrovesicular o
microvesicular (en períodos iniciales se aprecia esteatosis microvesicular que puede evolucionar a
macrovesicular), cuyas consecuencias a largo plazo no están definidas en el momento actual, y que
muy probablemente contribuye a empeorar el pronóstico de los pacientes con hepatopatía previa.
Como se ha comentado anteriormente, es frecuente la aparición de una insuficiencia hepática
(asociada a esteatosis hepática masiva) en el contexto de una acidosis láctica. Más adelante, en el
apartado sobre hepatoxicidad se ofrece una visión global del problema y recomendaciones sobre su
tratamiento.
Efectos secundarios específicos de cada fármaco
Existe un espectro específico de efectos adversos para cada uno de los distintos AN, que se expone
a continuación:
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Zidovudina (AZT): puede provocar anemia y granulocitopenia (5%-10%), efectos que pueden
requerir la suspensión del tratamiento y que son más frecuentes en los pacientes con infección
avanzada. Se debe vigilar el uso concomitante de fármacos depresores de la médula ósea.
Produce macrocitosis en todos los pacientes (fenómeno sin trascendencia clínica y reversible al
suspender el tratamiento; marcador de cumplimiento del tratamiento). Puede producir náuseas,
anorexia, cefaleas e insomnio, habitualmente sin trascendencia clínica, y que muy rara vez
obligan a suspender el fármaco. Puede producir miopatía, generalmente en tratamientos de
más de seis meses, caracterizada por mialgias y debilidad de predominio proximal con
elevación de LDH y CPK (69), que puede requerir la suspensión del tratamiento. Rara vez
produce pigmentación azulada o negra a nivel ungueal (generalmente se presenta como banda
longitudinal), y a veces causa despigmentación en la base de las uñas. De forma muy
infrecuente se han descrito casos de miocardiopatía dilatada asociada a su uso (70).

Didanosina (ddI): provoca náuseas, diarreas y malestar abdominal, sobre todo al principio del
tratamiento con comprimidos dispersables. Estos efectos son mucho menos frecuentes con la
formulación en cápsulas con cubierta entérica. Puede aparecer pancreatitis (1%-9%) que
puede ser grave (mortalidad del 6%). El riesgo aumenta si se combina con estavudina o
hidroxiurea, alopurinol o pentamidina, con consumo de alcohol y en pacientes ancianos o con
infección por el VIH avanzada. Ante un caso de pancreatitis confirmada secundaria a
didanosina no se debería reintroducir el fármaco. Puede producir neuropatía periférica (5%34%; el riesgo aumenta si se combina con estavudina o hidroxiurea), de predomino axonal y
sensitivo, principalmente en miembros inferiores (produce parestesias y dolor con muy escasa
afectación motora). Se debe interrumpir la medicación, teniendo en cuenta que el paciente
puede tardar en recuperarse tras la suspensión del fármaco. Otros efectos infrecuentes o con
poca trascendencia clínica son los siguientes: erupción cutánea, afectación del sistema
nervioso (ansiedad, insomnio, cefaleas), boca seca, mielosupresión, hiperuricemia,
hipocaliemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, afectación retiniana y neuritis óptica. La
administración conjunta con tenofovir eleva las concentrciones de ddI (71), lo cual se ha
asociado a un mayor riesgo de pancreatitis y otros efectos secundarios de la ddI (72), así como
a la disminución de los linfocitos CD4, probablemente por el efecto tóxico de ésta (73, 74). En
caso de tener que usar esta combinación, se recomienda disminuir la dosis de ddI a 250 mg/día
en pacientes con peso superior a 60 kg. En pacientes con peso inferior a 60 kg, no está
establecida la dosis ideal de ddI (se ha recomendado usar 200 mg/día).

Zalcitabina (ddC): causa neuropatía periférica (17%-31%) de predominio sensitivo en
miembros inferiores (produciendo parestesias y dolor con muy escasa afectación motora). Se
debe interrumpir inmediatamente la medicación, teniendo en cuenta que el paciente puede
tardar en recuperarse e incluso empeorar en las semanas siguientes tras la suspensión del
fármaco. Si no se suspende el fármaco de forma inmediata, la neuropatía puede ser
irreversible. Pueden aparecer aftas y úlceras bucales (2%-4%), que rara vez precisan la
interrupción del tratamiento. De forma infrecuente produce pancreatitis aguda (<1%) y erupción
cutánea transitoria.

Estavudina (d4T): puede producir neuropatía periférica (5%-20%) (el riesgo aumenta si se
combina con didanosina o hidroxiurea y en pacientes con infección por el VIH avanzada), que
se caracteriza por ser de predomino axonal y sensitivo, principalmente en miembros inferiores,
produciendo parestesias y dolor con muy escasa afectación motora. Se debe interrumpir la
medicación, con lo que suele desaparecer totalmente la sintomatología, aunque puede haber
un empeoramiento transitorio tras la suspensión y casos de no reversibilidad de los síntomas si
se retrasa la suspensión del fármaco. Puede producir pancreatitis (1%) (mayor riesgo si se
combina con didanosina o hidroxiurea). Causa macrocitosis (sin trascendencia clínica y
reversible al suspender el tratamiento; marcador de cumplimiento terapéutico). Entre los efectos
adversos infrecuentes figuran cefaleas, insomnio, artromialgias, intolerancia gastrointestinal,
diarreas, erupción cutánea y úlceras esofágicas. Puede provocar un cuadro de debilidad
neuromuscular rápidamente progresiva de predominio en miembros inferiores en el contexto de
acidosis láctica (este cuadro se ha descrito muy rara vez en casos de acidosis láctica causada
por otros AN) (75).

Lamivudina (3TC): suele tolerarse bien. Infrecuentemente se asocia a malestar abdominal,
náuseas, diarreas, erupción cutánea, cefaleas e insomnio. En pacientes con infección crónica
por el virus de la hepatitis B (VHB), la suspensión del fármaco se puede asociar a un brote de
hepatitis que puede ser grave, incluso mortal. Si se suspende el fármaco en estos pacientes, se
debe realizar un seguimiento seriado de las transaminasas y una evaluación clínica durante las
semanas siguientes a la suspensión. Se ha notificado la aparición de pancreatitis en niños.

Emtricitabina (FTC): suele tolerarse bien. Puede producir hipopigmentación leve-moderada de
palmas y plantas hasta en el 3% de los pacientes (más frecuente en individuos no caucásicos).
Puede producir cefaleas, náuseas, diarreas y erupción cutánea, que ocasionan la retirada del
fármaco en el 1% de los pacientes. Puede producir elevación de CPK, habitualmente transitoria
y asintomática. Al igual que con lamivudina, en pacientes con infección por el VHB, la
suspensión del fármaco se puede asociar a un brote de hepatitis posiblemente grave e incluso
mortal (76). En estos pacientes se debe realizar un seguimiento seriado de transaminasas y
evaluación clínica durante las semanas siguientes a la suspensión.

Abacavir (ABC): Habitualmente se tolera bien. Entre el 3% y 10% de los pacientes sufre una
reacción de hipersensibilidad, que puede ser mortal, para la que existe predisposición genética
(77). El cuadro es más frecuente en personas de raza blanca, comienza casi siempre en las
primeras seis semanas de tratamiento y se caracteriza por presentación progresiva y subaguda
(a lo largo de varios días) de fatiga, malestar general, artromialgias, fiebre (hasta 40 ºC),
erupción cutánea maculopapular o urticarial, alteraciones gastrointestinales (malestar
abdominal, náuseas, vómitos y diarreas), aparición de adenopatías, faringitis, conjuntivitis,
ulceraciones en mucosas, tos, sibilancias y disnea. Casi siempre están presentes al menos dos
de las siguientes manifestaciones: fiebre, erupción cutánea, manifestaciones gastrointestinales
y astenia o mialgias. Puede existir linfopenia y elevación de CPK y transaminasas. El
diagnóstico es clínico. La hipersensibilidad a ABC requiere la retirada definitiva del fármaco. En
todo paciente que se haya retirado el abacavir por sospecha o certeza de hipersensibilidad no
se debe intentar reintroducir el fármaco nunca más (se han registrado cuadros de shock y
muerte tras reintroducir el fármaco en pacientes con hipersensibilidad al mismo). La presencia
del haplotipo HLA-B5701 se relaciona con una alta probabilidad (alrededor del 50%) de
aparición de la reacción de hipersensibilidad al ABC. Aunque la ausencia de HLA-B5701 en un
paciente determinado no excluye totalmente la posibilidad de aparición de la reacción de
hipersensibilidad, estudios recientes han mostrado que esta determinación presentó un valor
predictivo negativo del 100% y un valor predictivo positivo del 48% sobre la aparición de la
reacción de hipersensibilidad (78, 79), habiéndose preconizado la determinación de este
antígeno en los pacientes previamente a la administración del fármaco, para identificar así a los
pacientes predispuestos a sufrir esta reacción en los cuales no se debería administar el ABC
(80). Otros síntomas no relacionados con hipersensibilidad y que aparecen en
aproximadamente el 7% de los pacientes son cefalea, náuseas y vómitos, y fatiga.

Tenofovir disoproxil fumarato (TDF): es un análogo de los nucleótidos que comparte el
mecanismo de acción de los AN en cuanto a efectos secundarios, pero parece tener menos
toxicidad mitocondrial que éstos. Puede producir astenia e intolerancia gastrointestinal
(náuseas, diarreas y vómitos) de forma poco frecuente y rara vez obliga a suspender el
tratamiento (menos del 1% de los pacientes en ensayos clínicos). Asimismo, puede provocar
astenia y cefaleas, elevación de la CPK, neutropenia y, de forma muy infrecuente, reacciones
alérgicas y pancreatitis. Puede producir nefrotoxicidad, principalmente por disfunción del túbulo
renal proximal, cuyas consecuencias a largo plazo no están establecidas en el momento actual.
El fármaco se elimina principalmente por vía renal, tanto por filtración glomerular como por
secreción tubular activa a nivel del túbulo contorneado proximal. El TDF se acumula en las
células epiteliales del túbulo proximal como paso previo a su eliminación hacia la luz tubular,
pudiendo producir lesiones en estas células con disfunción tubular posterior. De esta forma, el
uso de fármacos que compiten con el TDF en su eliminación por el túbulo proximal o
circunstancias que dificulten esta eliminación propician la acumulación del fármaco en el
epitelio tubular proximal, favoreciendo la aparición de nefrotoxicidad. Mientras que varios
ensayos clínicos no han mostrado nefrotoxicidad asociada al fármaco (66, 81, 82), varios
estudios de cohortes no han sido unánimes al respecto, constatándose en algunos un modesto
deterioro de la función renal con el uso prolongado del fármaco y que no parece progresar a lo
largo de los primeros meses de tratamiento (83-90), mientras que otros no han encontrado
evidencia de disfunción renal asociada a TDF (91-95).
En estudios de vigilancia a partir del uso del fármaco en acceso expandido se ha
constatado una elevación de creatinina sobre el valor basal mayor de 0,5 mg en el 2,2% de los
pacientes y elevaciones de creatinina superiores a 2 mg en el 0,6% de los pacientes,
definiéndose como factores de riesgo asociados a deterioro de función renal asociado a TDF la
disfunción renal previa, cifras bajas de linfocitos CD4, edad avanzada, bajo peso corporal y uso
de medicación nefrotóxica concomitante (96), habiéndose comprobado que, habitualmente, el
deterioro de la función renal revierte tras la suspensión del fármaco.
Se debe realizar un seguimiento periódico de la función renal en pacientes que reciben
tratamiento con TDF (se puede estimar el aclaramiento de creatinina usando la fórmula de
Cockroft y Gault). Su uso está desaconsejado junto a otros fármacos con potencial nefrotóxico y
se debe evitar su utilización o ajustar dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior
a 50 ml/min. Asimismo, se debe usar con precaución junto a otros fármacos con eliminación por
secreción tubular, ya que podrían elevar sus concentraciones y, por lo tanto, el riesgo de
nefrotoxicidad.
Puede producir hipofosfatemia, generalmente sin trascendencia clínica, en relación con su
acción sobre el túbulo proximal renal. El fármaco debe ser suspendido si el fosfato sérico es
inferior a 1 mg/dl. Se han descrito de forma muy infrecuente, y habitualmente en pacientes con
disfunción renal previa, casos de insuficiencia renal aguda que puede ir acompañada de
síndrome de Fanconi (fosfaturia e hipofosfatemia, potasiuria e hipopotasemia, acidosis tubular
renal, hipouricemia, proteinuria leve y glucosuria con normoglucemia), así como, muy rara vez,
diabetes insípida nefrogénica (97-100). En estudios en animales de laboratorio se ha observado
toxicidad ósea cuando el fármaco se administra a dosis 6 a 12 veces superiores a las
administradas en el tratamiento clínico en humanos. Se ha constatado un aumento en
marcadores de recambio óseo y disminución leve de la masa ósea tras su administración
prolongada sin que hasta el momento se haya definido la trascendencia clínica de este efecto
(66). Por el momento, debería usarse con precaución en pacientes con disminución de la masa
ósea y deberían vigilarse posibles efectos clínicos sobre el hueso en pacientes que reciban el
fármaco durante períodos prolongados.
Al igual que con lamivudina y emtricitabina, en los pacientes con infección por el VHB, la
suspensión del fármaco puede asociarse a un brote de hepatitis posiblemente grave e incluso
mortal (101). En estos pacientes se debe realizar un seguimiento seriado de transaminasas y
una evaluación clínica durante las semanas siguientes a la suspensión. La administración
conjunta con ddI eleva las concentraciones de ésta (71), lo que se ha asociado a un mayor
riesgo de pancreatitis y otros efectos secundarios a ddI, así como a disminución de las cifras de
linfocitos CD4, probablemente por el efecto tóxico de ésta (72-74). En caso de tener que usar
esta combinación, se recomienda disminuir la dosis de ddI a 250 mg/día en pacientes con peso
superior a 60 kg. En pacientes con peso inferior a 60 kg no está establecida la dosis ideal de
ddI; se ha recomendado usar 200 mg/día.
Efectos adversos de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos
Muchos de los efectos adversos relacionados con los inhibidores de la transcriptasa inversa no
análogos de los nucleósidos (NAN) están mediados por un mecanismo de hipersensibilidad, de
modo que el fármaco, o alguno de sus metabolitos, actuaría como un antígeno específico,
desencadenando una respuesta inmunológica mediada por linfocitos T en pacientes genéticamente
susceptibles (102, 103). Además, los NAN pueden producir toxicidad directa, principalmente a nivel
hepático, que parece ser dosis dependiente y acumulativa a lo largo del tiempo, y que se produce
por un mecanismo no aclarado en el que podrían influir algunos polimorfismos tanto en proteínas
transportadoras como en enzimas metabolizadoras hepáticas (104, 105).
Nevirapina
Tras el inicio del tratamiento, puede aparecer erupción cutánea aislada, mediada por
hipersensibilidad, que se presenta habitualmente en las seis primeras semanas y que es más
frecuente en mujeres, pacientes de raza negra o hispanos, y en aquellos que toman el fármaco en
una única toma diaria (106-108). Además, recientemente se ha comunicado una mayor frecuencia
de estas reacciones cutáneas asociadas a la NVP en pacientes que presentan el alelo HLADRB1*0101 (109, 110). Esta reacción se presenta de forma global en aproximadamente el 17% de
los pacientes (111) y se caracteriza por una erupción de tipo maculopapular con o sin prurito, de
predominio en tronco, cara y extremidades, y que suele autoresolverse sin suspender el tratamiento.
En aproximadamente el 1,5% de los casos, el cuadro es severo, con afectación cutánea extensa,
aparición de vesículas, afectación mucosa o angioedema (su forma extrema se manifiesta como
síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, que afecta a menos del 1% de los
pacientes). En ocasiones, la erupción puede acompañarse de sintomatología general, con fiebre,
artromialgias y adenopatías, pudiendo aparecer linfocitosis y eosinofilia.
En general, los casos de erupción aislado leve o moderado se pueden intentar controlar con
antihistamínicos sin interrumpir el fármaco (aunque no se ha establecido la utilidad de los
antihistamínicos en estudios controlados), debiéndose proceder a la retirada de la nevirapina de
forma permanente en caso de persistencia o empeoramiento del cuadro en los siguientes días. Ante
la aparición de Síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, debido a su alta
gravedad, generalmente se aconseja suspender todos los antirretrovirales y no volver a instaurar
tratamiento con NVP cuando se reinstaure el tratamiento antirretroviral (más adelante se expone el
peligro de aparición de mutaciones de resistencia a NVP en esta situación). La presencia de
manifestaciones sistémicas asociada a la erupción constituye también una indicación de suspensión
permanente del tratamiento con NVP. Se debe descartar afectación hepática (valoración clínica y
determinación de enzimas hepáticas) en los pacientes que sufren erupción cutánea secundaria NVP,
y la presencia de la misma debe llevar a la retirada permanente del fármaco (vease más adelante).
Se
produce
afectación hepática clínica (hepatitis)
mediada por hipersensibilidad en
aproximadamente el 4% de los pacientes. La mayor parte de los casos ocurren durante las primeras
18 semanas de tratamiento (máximo riesgo en las seis primeras) y pueden ser graves, pudiendo
aparecer insuficiencia hepática aguda o muerte de causa hepática en el 0,04%-0,4% de los
pacientes (112, 113). El cuadro se acompaña en el 50% de los casos de afectación cutánea, como
la referida en el apartado anterior, aparece de forma abrupta y cursa como un cuadro de malestar
general y abdominal, náuseas y vómitos, con elevación de las transaminasas, que se puede
acompañar de fiebre, ictericia y artromialgias. Pueden aparecer adenopatías, eosinofilia,
granulocitopenia e insuficiencia renal. Este cuadro de hepatitis alérgica aparece con una mayor
incidencia en pacientes naïve que inician tratamiento antirretroviral con NVP y presentan cifras de
linfocitos CD4 superiores a 250/mm 3 en el caso de las mujeres (incidencia de hepatitis 12 veces
superior a la esperada) o a 400/mm3 en el caso de los varones (incidencia 5 veces superior a la
esperada) (112, 114), por lo que no se debería usar NVP en esta situación si es posible usar otro
fármaco. En cambio, en pacientes que inician un nuevo tratamiento con NVP pero que estaban
recibiendo hasta ese momento otro tratamiento antirretroviral con viremia controlada, no parece
existir un mayor riesgo de hepatitis alérgica en relación con distintas cifras de linfocitos CD4 (115,
116).
La hepatitis alérgica a NVP se presenta con mayor frecuencia en mujeres (entre 3 y 6 veces más
que en varones), en pacientes con hipertransaminasemia inicial, con coinfección con VHC o VHB,
con hepatopatía etílica o con el uso de NVP en profilaxis postexposición en pacientes sin infección
VIH (117). En cambio, no se ha descrito hepatotoxicidad en mujeres que reciben dosis únicas de
nevirapina en el momento del parto como profilaxis de transmisión vertical. Aunque se ha
comunicado que las mujeres embarazadas podrían tener una mayor incidencia de reacciones de
hipersensibilidad grave (118, 119), en la actualidad no hay datos de que el embarazo en sí mismo
predisponga a esta situación, por lo que la administración de NVP en mujeres gestantes debe estar
sujeta a los mismos condicionantes y restricciones que en las mujeres no embarazadas (120). Ante
la aparición del cuadro, se debe suspender de forma inmediata y permanente el tratamiento con
NVP. En general, y según la gravedad de la afectación hepática, se recomienda suspender todo el
tratamiento antirretroviral hasta que se observe una mejoría de la función hepática, teniendo en
cuenta que, debido a su larga vida media, la suspensión simultánea de todos los fármacos del
régimen puede dar lugar a una situación de "monoterapia encubierta" con NVP durante varios días,
lo que puede provocar la aparición de mutaciones de resistencia (especialmente K103N) en el
genoma viral, que pueden afectar a futuros tratamientos con fármacos de la familia NAN. No está
establecida la estrategia ideal para prevenir este efecto, pero se podría plantear continuar con el
resto del tratamiento antirretroviral durante unos días (se ha recomendado hasta una e incluso dos
semanas) tras la suspensión de la NVP o incluso sustituir inicialmente la NVP por otro fármaco
(habitualmente un inhibidor de proteasa) y luego suspender todo el tratamiento al cabo de unos días.
Estas estrategias hay que contrastarlas con el riesgo de empeorar la afectación hepática por
continuar administrando fármacos antirretrovirales en el contexto de la hepatitis aguda. No existen
estudios controlados que demuestren la utilidad de tratamiento farmacológico para acelerar la
recuperación o mejorar el pronóstico de la hepatitis alérgica por NVP. Se han comunicado casos
aislados de resolución de hepatitis grave por NVP tras la administración de corticoides (121). Se
debe descartar afectación hepática (valoración clínica y determinación de enzimas hepáticas) en
todos los pacientes que sufran erupción cutánea secundaria a NVP. Si existen datos clínicos de
hepatopatía o transaminasas por encima del doble de la normalidad, se debe suspender el fármaco
de forma permanente (122).
Puede aparecer elevación aislada de transaminasas sin sintomatología cutánea ni sistémica tras el
inicio del tratamiento con NVP. Los pacientes en esta situación deben ser monitorizados
estrechamente en cuanto a la evolución de la cifra de transaminasas para decidir si se debe
suspender el fármaco. Ante elevaciones aisladas de transaminasas que superen en cinco veces el
límite superior de la normalidad, debe interrumpirse el tratamiento. Una vez se han normalizado las
transaminasas, puede reintentarse el tratamiento con NVP, y si se produce una nueva elevación de
las transaminasas, debe suspenderse el fármaco permanentemente (122). Debido a la posible
gravedad de la afectación hepática por NVP y como medida de prevención, se ha recomendado
monitorizar las cifras de transaminasas en todos los pacientes que inician tratamiento con NVP cada
15 días durante el primer mes, mensualmente durante el segundo y tercer mes de tratamiento y,
posteriormente, cada 3 meses.
Además de la hepatotoxicidad mediada por la inmunidad, la NVP puede producir hepatotoxicidad por
un efecto tóxico directo, dependiente de las dosis, que afecta hasta el 15% de los pacientes,
aparece generalmente tras varios meses de tratamiento, sigue un curso progresivo y no se
acompaña de otras manifestaciones de hipersensibilidad (123). Ante esta situación, en general se
aconseja sustituir el fármaco si la cifra de transaminasas es al menos 5 veces mayor que el límite
superior de la normalidad, aunque en pacientes con elevación continuada de transaminasas que no
superan este límite parece razonable plantear la sustitución de NVP por otro fármaco si existen
alternativas para ello (véase el apartado sobre hepatotoxicidad general).
Como otros efectos secundarios, la NVP puede producir infrecuentemente intolerancia
gastrointestinal o cefaleas, habitualmente de poca intensidad.
Efavirenz
Los efectos adversos más frecuentes son los referidos al sistema nervioso central, que se presentan
aproximadamente en el 50% de los pacientes, motivando la suspensión del tratamiento en el 2,6%
de los pacientes en ensayos clínicos. La sintomatología aparece desde el inicio de la terapia y suele
mejorar notablemente, o incluso desaparecer, a partir de las primeras dos a cuatro semanas, siendo
frecuente la aparición de embotamiento mental, vértigos, trastornos del sueño (somnolencia,
insomnio, pesadillas y sueños vívidos), agitación y confusión, que tienen su máxima expresión en las
horas siguientes a la toma de la medicación. Más rara vez puede aparecer amnesia,
despersonalización, pensamientos anormales, alucinaciones, euforia y depresión. Se han notificado
manifestaciones psiquiátricas graves, como depresión severa, ideación suicida, conducta agresiva,
reacciones paranoides y cuadros maníacos, con una incidencia del 0,4% al 1,6%. La asociación
entre uso de efavirenz (EFV) y depresión es controvertida hoy en día; mientras que en algunos
estudios el uso de EFV se ha asociado a una mayor frecuencia en la aparición de cuadros
depresivos (124-126), en otros, en cambio, no se ha encontrado esta relación (127-130). De
cualquier modo, los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos parecen tener un mayor
riesgo de manifestaciones psiquiátricas graves al ser expuestos al fármaco, por lo que hay que tener
una especial precaución si se decide usar el fármaco en estos pacientes.
Puede aparecer afectación cutánea, que es menos frecuente y menos intensa que la relacionada
con NVP. Según los estudios, entre el 5,9% y 34% de los pacientes desarrolla erupción cutánea
maculopapular morbiliforme, a veces pruriginosa, en los primeros días de inicio del tratamiento, que
normalmente es leve y se resuelve sin necesidad de suspender el fármaco (131, 132), mientras que
en el 1%-2% aparece erupción grave de tipo ampollosa que requiere la suspensión del tratamiento
con EFV. El síndrome de Stevens-Johnson asociado al efavirenz ocurre con una frecuencia del
0,1%.
Muy rara vez el cuadro se asocia con afectación hepática, probablemente mediada por
hipersensibilidad, de forma similar a la descrita en el apartado anterior por NVP (133). Debido a ello,
y al igual que con NVP, en pacientes con reacción cutánea a EFV se debe descartar afectación
hepática (valoración clínica y cifras de transaminasas). Ocasionalmente, la afectación cutánea
puede acompañarse de sintomatología sistémica como fiebre y artromialgias. El EFV debe
suspenderse permanentemente en caso de afectación cutánea intensa (erupción cutánea severa,
lesiones ampollosas, afectación de mucosas o síndrome de Stevens-Johnson) o cuando ésta se
compaña de afectación sistémica o de hepatitis clínica. En aquellos casos de afectación cutánea
aislada leve o moderada en los que se decició suspender el fármaco, se puede intentar reintroducirlo
una vez se haya resuelto la erupción cutánea tras la suspensión.
La afectación hepática por EFV ocurre con menor frecuencia que con NVP (134, 135). Puede
presentarse como un cuadro clínico de hepatitis, probablemente mediado por hipersensibilidad, que
puede ir acompañado (o no) de afectación cutánea o de otros órganos, muy similar al descrito en el
apartado anterior con NVP o, con mayor frecuencia, como un cuadro mediado probablemente por un
mecanismo de toxicidad directa y caracterizado por elevación asintomática de transaminasas, en el
que el 0,6%-8% de los pacientes llega a alcanzar valores al menos cinco veces superiores a los
normales (136-138). Se han identificado factores de riesgo para la aparición de hepatotoxicidad por
EFV, que en general son los mismos que los identificados para otros antirretrovirales: coinfección
por VHB o VHC, hepatopatía previa, consumo excesivo de alcohol e infección por el VIH avanzada.
No existe una pauta consensuada para el tratamiento de la hepatotoxidad por EFV. En general, se
estima que debe suspenderse el fármaco si hay clínica de hepatitis, si la afectación hepática se
acompaña de manifestaciones sistémicas o ante insuficiencia hepática.
En los pacientes asintomáticos con elevación significativa de transaminasas por encima de los
valores iniciales se puede adoptar una actitud inicial expectante, con vigilancia periódica estrecha
(semanal o quincenal) de los valores de transaminasas, aconsejándose la suspensión del fármaco
ante la persistencia o progresión de las transaminasas sobre valores de 5 a 10 veces los normales.
No obstante, incluso ante valores inferiores a 5 veces el límite de la normalidad de forma
persistente, se podría valorar la sustitución del fármaco si existen alternativas farmacológicas
razonables (véase el apartado sobre hepatotoxicidad general al final de este capítulo).
Hasta ahora, los NAN no se han puesto en relación con el síndrome de lipodistrofia. Recientemente,
los resultados del estudio ACTG 5142 han mostrado que los pacientes naïve que inician tratamiento
con lamivudina y efavirenz asociados a estavudina o zidovudina o tenofovir presentan a las 96
semanas de seguimiento una mayor incidencia de pérdida de grasa en extremidades que aquellos
pacientes que inician tratamiento con lamivudina y lopinavir/ritonavir asociados a estavudina o
zidovudina o tenofovir (139). En cambio, esta supuesta relación de la lipoatrofia con EFV no se ha
puesto de manifiesto en otros estudios en que se comparó el efecto del fármaco frente a otros
inhibidores de proteasas con respecto a la disminución de la grasa subcutánea (140, 141). Se
precisa más información antes de determinar si existe alguna responsabilidad del EFV (y de otros
NAN) en el síndrome de lipodistrofia.
El tratamiento con NAN se asocia a una elevación de los lípidos plasmáticos, aunque con menor
frecuencia, de menor intensidad y con un perfil menos aterogénico que el causado por los IP. En
general, el tratamiento con NAN eleva las concentraciones de colesterol total, LDL y sobre todo
HDL, presentando un cociente colesterol total/colesterol HDL más favorable que el producido con el
tratamiento con IP. Además, los NAN producen una elevación de los triglicéridos, pero de menor
intensidad que la producida por la familia de los IP. Dentro de la familia de NAN, el uso de nevirapina
se asocia a menor elevación de triglicéridos y a un perfil más favorable de la relación colesterol
total/colesterol HDL con respecto al EFV (142-144). En al menos un estudio se ha comprobado una
disminución significativa del colesterol LDL al sustituir EFV por NVP en pacientes en tratamiento
antirretroviral estable con EFV (145).
Delavirdina
La delavirdina (DLV) no está en uso en la Union Europea. Aproximadamente el 18% de los pacientes
sufre erupción cutánea eritematosa maculopapular, difusa, de predominio en miembros superiores y
tronco, que puede ser pruriginosa y que suele aparecer durante las primeras semanas de
tratamiento y se suele autorresolver sin necesidad de suspender el tratamiento. Rara vez puede
aparecer síndrome de Stevens-Johnson o sintomatología general de hipersensibilidad como la
descrita para NVP, en cuyo caso debe suspenderse permanentemente el tratamiento con DLV. Con
el fármaco se puede observar elevación de las transaminasas en el 2% a 5% de los pacientes. La
hepatotoxicidad, cuando aparece, suele ser menos intensa que la producida por NVP (véase el
apartado sobre hepatotoxicidad por NVP y el apartado general sobre hepatotoxicidad). Su uso se
asocia infrecuentemente a la aparición de cefalea.
La toxicidad producida por un miembro de familia de NAN no necesariamente produce toxicidad
cruzada con otros componentes de la misma. En el momento actual no está bien definida la
incidencia de toxicidad cruzada, ni sus consecuencias, entre EFV y NVP en pacientes que han
sufrido una reacción de hipersensibilidad a uno de estos agentes. Recientemente, un estudio
retrospectivo llevado a cabo en pacientes con CD4 inferiores a 200 ha encontrado un 8% de
erupción cutánea tras la exposición a EFV en un grupo de 122 pacientes que previamente habían
sufrido erupción cutánea por NVP, sin que pudieran definirse factores de riesgo para la aparición de
esta reacción (146). Otros estudios han encontrado también una baja frecuencia de reacciones
cruzadas entre pacientes que han sufrido una erupción a NVP tras iniciar tratamiento con EFV (147148). Por lo tanto, la información existente en el momento actual indica que tras la reacción cutánea
a NVP no parece haber un riesgo aumentado de reacciones de hipersensibilidad a EFV, si bien
parece razonable administrar este fármaco bajo una supervisión minuciosa del paciente
principalmente en las primeras semanas tras el cambio. En cambio, la toxicidad a NVP sí parece
asociarse a un alto riesgo de toxicidad cruzada a DLV, habiéndose comunicado tasas de un 70% de
reacciones cruzadas de hipersensibilidad entre NVP y DLV (149).
Etravirina (TMC-125)
La etravirina (TMC-125, ETV) no se encuentra disponible de forma comercial en el momento actual,
siendo escasa la información sobre sus efectos adversos. En ensayos clínicos realizados hasta el
momento ha mostrado tolerarse bien en general. El efecto adverso más común es la aparición de
erupción cutánea (hasta el 20% de los pacientes) de tipo maculopapular, que se presenta durante
las primeras semanas del inicio del tratamiento, normalmente de intensidad leve, y que desaparece
sin necesidad de tener que suspender la medicación. En aproximadamente el 2% de los pacientes
en ensayos clínicos, la gravedad de la erupción obligó a suspender el tratamiento (150, 151). Por el
momento no se ha comunicado un aumento de la incidencia de hepatotoxicidad en pacientes que
reciben el fármaco con respecto a pacientes de grupos control en ensayos clínicos. Otros efectos
adversos que se han detectado con escasa frecuencia e intensidad han sido: cefaleas, somnolencia,
diarrea, náuseas y disconfort abdominal.
Efectos adversos relacionados con los inhibidores de las proteasas
Efectos comunes a los inhibidores de las proteasas
El uso de inhibidores de las proteasas (IP) se puede acompañar de trastornos en la distribución de la
grasa corporal y alteraciones metabólicas, cuya incidencia parece aumentar al incrementarse el
tiempo de exposición a estos fármacos.
Alteraciones en la distribución de la grasa corporal (lipodistrofia)
Sólo unos meses después de la generalización del TARGA, se describió la aparición de un síndrome
caracterizado por trastornos en la distribución de la grasa subcutánea y visceral (lipoatrofia o
lipohipertrofia), acompañados con frecuencia de alteraciones metabólicas consistentes en
hiperlipidemias y aparición de resistencia a la insulina (152), cuya importancia no es únicamente
estética, ya que su presencia se relaciona con un aumento del riesgo cardiovascular (153). Además,
las alteraciones morfológicas inherentes al síndrome pueden producir alteraciones psicológicas
secundarias que llevan a una disminución en la calidad de vida (154) y que pueden motivar un peor
cumplimiento del tratamiento antirretroviral (155).
Aunque el cuadro se relacionó inicialmente con el uso de fármacos IP (las primeras descripciones
del síndrome coincidieron temporalmente con la generalización del uso de indinavir, ritonavir y
saquinavir), la patogenia del mismo sigue siendo incierta en el momento actual, debiendo tenerse en
cuenta que bajo el término de “lipodistrofia relacionada con el VIH” se engloban probablemente
entidades distintas, con patogenias diferentes, que se pueden combinar en grados variables en los
distintos pacientes. Hoy en día se acepta que el factor más importante en la aparición del cuadro es
el tratamiento antirretroviral, concediéndose importancia no sólo a los IP sino sobre todo a los AN (y
al efecto sinérgico de ambos), y que, además, en su aparición y evolución son determinantes
factores dependientes del paciente (edad, sexo, raza, predisposición genética), el índice de masa
corporal inicial, las coinfecciones, la dieta, la situación inmunitaria inicial y la inmunorreconstitución
tras el inicio del tratamiento (156-159), y el propio virus (duración de la infección y carga viral inicial).
No se conoce el mecanismo por el que los antirretrovirales podrían producir lipodistrofia. Se ha
sugerido que los IP podrían inhibir proteínas reguladoras del metabolismo de los lípidos como la
proteína de baja densidad relacionada con el receptor de las lipoproteínas (LRP) y la proteína
citoplasmática de unión al ácido retinoico de tipo 1 (CRABP-1) (160). La inhibición de LRP por los IP
mediaría la aparición de las alteraciones morfológicas y metabólicas debido a la producción de
hiperlipemia, que a través de la resistencia a la insulina con elevación de la insulinemia, produciría
una acumulación de grasa visceral (161). Por otro lado, al impedirse la unión del ácido retinoico a
CRABP-1 por parte de los IP, se reduciría la formación del ácido cis-retinoico, lo que estimula la
apoptosis de adipocitos (162). Además, estudios in vitro han demostrado que indinavir y nelfinavir
producen alteraciones de la proteína tipo 1 de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP-1)
en los adipocitos, lo que ocasiona alteraciones nucleares en estas células que se han relacionado
con la aparición de lipodistrofia (163).
Como se ha comentado en el apartado sobre los efectos adversos de los AN, en el momento actual
hay diversos estudios que implican a la exposición a fármacos AN como el principal factor
relacionado con la lipoatrofia, especulándose que este hecho se produciría a partir de la toxicidad
mitocondrial causada en los adipocitos, principalmente por los AN análogos de timidina (estavudina
y, en menor intensidad, zidovudina) (56-61). Por otro lado, en algunos estudios los AN por sí solos
se han implicado también en la aparición de lipohipertrofia (164). Aunque los NAN no se han
implicado en las alteraciones morfológicas del síndrome de lipodistrofia, estudios recientes han
sugerido una posible relación del EFV con la lipoatrofia (139).
A pesar de que se han propuesto criterios diagnósticos para este síndrome (165), actualmente no se
dispone de una definición unánimemente aceptada, ni existe una metodología uniforme para su
valoración. En distintos estudios se han empleado métodos tan variados para el diagnóstico como la
impresión subjetiva del paciente o del médico, el uso de medidas antropométricas, la medición de la
grasa por DEXA, la bioimpedancia o la ecografía, o la valoración de compartimientos corporales por
TAC o RMN. Esto dificulta el estudio del cuadro y, probablemente, explica el que su prevalencia
oscile en la literatura médica entre márgenes tan amplios como 2% y 84% (166-169), aunque en
general, se acepta que aproximadamente el 40% de los pacientes que recibe TARGA presenta algún
rasgo de lipodistrofia a los 12-18 meses de tratamiento (170). En la práctica asistencial habitual, el
cuadro se suele diagnosticar a partir de la exploración física por parte del médico y de la impresión
subjetiva del paciente, lo que hace que se diagnostique en fases relativamente avanzadas (se
estima que se debe de haber perdido alrededor del 40% de la grasa en extremidades para que este
cambio sea percibido por el observador). Esto influye probablemente en el escaso éxito de las pocas
alternativas terapéuticas disponibles hoy en día para su tratamiento.
La lipoatrofia se presenta en el 30% a 55% de los pacientes en distintas series de tratamiento tipo
TARGA. Se han descrito como factores predisponentes para su aparición la disminución previa de la
grasa subcutánea en las extremidades, una mayor carga viral previa al inicio del tratamiento (171), la
raza blanca, unas cifras iniciales bajas de linfocitos CD4 (172), una mayor edad o la infección por el
VHC (173). Además, diversos estudios señalan que la exposición a AN es el principal factor
asociado a la aparición de lipoatrofia, existiendo además una relación directa entre la presencia de
lipoatrofia y la duración de la exposición a estos agentes (158). No todos los AN producen lipoatrofia
por igual: mientras que fármacos como abacavir y tenofovir podrían desempeñar un papel menos
determinante en la aparición del cuadro, los AN análogos de timidina (zidovudina y, sobre todo,
estavudina) parecen ser los agentes más importantes, lo cual se ha relacionado con la mayor
toxicidad mitocondrial producida por estos compuestos (56, 66, 139, 174-181), habiéndose
comprobado además una mejoría discreta en la lipoatrofia establecida al sustituir fármacos con
mayor toxicidad mitocondrial por AN menos tóxicos (182-185). Los fármacos IP podrían actuar
sinergísticamente con los AN para la aparición de lipoatrofia (56,140), si bien la terapia con IP por sí
sola no parece producir lipoatrofia (186).
La lipoatrofia se caracteriza por atrofia de la grasa subcutánea a nivel periférico (cuya manifestación
más evidente es la disminución de la bola de Bichat en la cara, que junto a la pérdida de grasa en la
región temporal, produce una fascies característica que en muchos pacientes constituye un
marcador de la presencia del cuadro), así como por un adelgazamiento de las extremidades (en
fases iniciales se manifiesta por la aparición de venas prominentes en piernas y brazos) y glúteos.
Puede producirse una disminución de la grasa subcutánea abdominal, que con frecuencia pasa
desapercibida, sobre todo en pacientes que presentan también cuadros de lipohipertrofia de la grasa
visceral. En los pacientes en que predomina la lipoatrofia se presenta con frecuencia una pérdida
progresiva de peso, existiendo una grasa corporal total normal o disminuida sin cambios importantes
en la masa magra.
La lipohipertrofia se presenta en hasta el 25%-40% de los pacientes en tratamiento, existiendo un
mayor riesgo de presentación en pacientes con una mayor edad, un aumento previo de la grasa
corporal, la presencia de hipertrigliceridemia previa al inicio del tratamiento (187), el sexo femenino,
así como con una mayor duración del tratamiento antirretroviral. La aparición de lipohipertrofia se ha
relacionado con el uso de IP (188), aunque actualmente está bien constatado que el cuadro puede
aparecer en pacientes que no se han expuesto nunca a estos fármacos (189, 190), estando bien
establecido que los cuadros de lipohipertrofia pueden aparecer incluso en pacientes que han
recibido únicamente tratamiento con AN (164).
La lipohipertrofia tiene un caracter mucho menos estigmatizante que la lipoatrofia debido a que no
suele presentar manifestaciones extremas y a que su aparición como tal puede pasar desapercibida
para el paciente y su entorno, al ser confundida con frecuencia con la obesidad. Se caracteriza por
la acumulación de grasa a nivel central, manifestada por la presencia de acumulaciones grasas en la
región retrocervical (“joroba de búfalo”), supraclavicular, mamas y abdomen (mesenterio o
retroperitoneo) que se produce en distintas proporciones entre pacientes, siendo el rasgo más
característico el aumento del perímetro abdominal. Asimismo, los pacientes pueden presentar
lipomas en distintas localizaciones. Este cuadro puede ser difícil de distinguir de la obesidad simple
o de la ganancia de grasa que muchos pacientes experimentan al inicio del tratamiento antirretroviral
(sobre todo en los más inmunosuprimidos). Para diferenciarlos hay que tener en cuenta que, a
diferencia de las demás situaciones, en los pacientes con lipohipertrofia, la acumulación grasa se
produce a nivel visceral, pero no a nivel subcutáneo.
Se han sugerido algunas medidas para intentar prevenir la lipodistrofia asociada al tratamiento
antirretroviral:

La elección del régimen antirretroviral en pacientes que inician tratamiento, evitando el uso
de los AN análogos de timidina (sobre todo estavudina) parece desempeñar un papel
preventivo en la aparición o severidad de la lipoatrofia a corto y medio plazo (66, 67). No
está claro el efecto que tiene evitar los IP en el régimen inicial para prevenir la aparición de
lipoatrofia o lipohipertrofia, pero, en cambio, no usar IP en el régimen inicial sí comporta un
efecto beneficioso respecto a la aparición de alteraciones metabólicas (hiperlipemias y
resistencia a la insulina) asociadas a éstos. El atazanavir produce menores efectos en los
lípidos sanguíneos que el resto de IP, habiéndose sugerido que su efecto en la aparición
de lipodistrofia es también menor que el de otros miembros de esta familia al usarse en un
tratamiento inicial (191), pero esto no está claramente establecido en el momento actual.
Actualmente existe muy poca experiencia con pautas ahorradoras de AN, basadas en
combinaciones de NAN + IP, o incluso en monoterapia con IP, por lo que éstas no pueden
recomendarse por el momento como medio para prevenir la lipodistrofia.

El ejercicio físico moderado podría desempeñar un papel preventivo o incluso terapéutico
en casos leves, principalmente en pacientes con acumulación de grasa abdominal.

La ganacia de peso parece contribuir a la lipohipertrofia y la pérdida de peso, a la
lipoatrofia. Los pacientes deben procurar seguir una dieta equilibrada y evitar las
variaciones importantes del peso corporal.
En cuanto al tratamiento, no existe un tratamiento farmacológico eficaz en el momento actual para el
síndrome de lipodistrofia asociado al VIH. Varios estudios han valorado el efecto en la lipoatrofia
establecida de sustituir el componente de IP de un régimen antirretroviral por un NAN o por abacavir,
sin hallar que esta estrategia ofrezca resultados beneficiosos respecto a la lipoatrofia; en cambio, en
algunos de estos trabajos sí se ha comunicado una mejoría en la lipohipertrofia, y en general se
produce una mejoría en los parámetros lipídicos tras el cambio (192-195). En varios estudios se ha
constatado una mejoría discreta de la lipoatrofia establecida al sustituir AN con mayor toxicidad
mitocondrial (habitualmente estavudina o zidovudina) por AN menos tóxicos (abacavir o tenofovir),
por lo que esta estrategia podría usarse para prevenir o intentar revertir la lipoatrofia causada por
estos fármacos (182-185, 196-201). Desgraciadamente, en todos los estudios realizados, la
ganancia de grasa subcutánea tras efectuar el cambio de AN es muy discreta incluso varios años
después de efectuarse el cambio. Una vez establecida, la lipoatrofia no revierte, o lo hace de forma
mínima, tras efectuar un cambio en el tratamiento antirretroviral, por lo que la mejor estrategia en el
momento actual es prevenirla intentando restringir el uso de los AN que más se asocian con ella. La
sustitución de una combinación con AN por otras combinaciones ahorradoras de AN basadas en
NAN + IP han mostrado una mejoría en la lipoatrofia (202, 203), pero por el momento no hay datos
suficientes para recomendar estas pautas y, además, la administración conjunta de NAN + IP podría
empeorar las alteraciones lipídicas causadas por el tratamiento.
En varios ensayos clínicos se ha valorado la utilidad de rosiglitazona y pioglitazona para mejorar la
lipoatrofia y lipohipertrofia en estos pacientes, sin mostrarse claramente un efecto beneficioso (204207); además, hay que tener en cuenta que estos fármacos pueden empeorar las dislipemias
relacionadas con el tratamiento antirretroviral. Por el momento, no puede recomendarse el uso de
estos agentes en la práctica habitual para tratar la lipodistrofia asociada al VIH.
Recientemente, la administracción de uridina ha mostrado un efecto beneficioso en la recuperación
de la lipoatrofia en las extremidades (208), pero hasta el momento es muy escasa la información
disponible para este fármaco con respecto a la lipoatrofia.
La metformina mejora la resistencia a la insulina y produce una reducción de la grasa visceral
abdominal, pero también de la grasa subcutánea (209-211). Por ello, no debería utilizarse en
pacientes con lipoatrofia, pero sí podría tener un efecto beneficioso en pacientes diábeticos con
acumulación de grasa abdominal.
La administración subcutánea de hormona de crecimiento recombinante (rGH) ha demostrado
reducir las acumulaciones grasas viscerales abdominales en pacientes con lipohipertrofia, pero en
general el efecto cesa tras la administración del fármaco, y la rGH puede producir resistencia a la
insulina, lo cual favore el desarrollo de diabetes. Además, la rGH tiene un efecto facilitador de la
lipoatrofia y puede producir artralgias, retención de líquidos y síndrome del túnel carpiano (212-213).
Recientemente, el empleo de rGH en dosis inferiores a las usadas en los estudios iniciales se ha
asociado a una disminución de los efectos secundarios con conservación de su efecto beneficioso
en la lipohipertrofia. Asimismo, el empleo de factores liberadores de esta hormona (rhGH) se ha
asociado a efectos beneficiosos en la lipohipertrofia, sin efectos adversos en el metabolismo
glucídico (214, 215).
Sólo el tratamiento quirúrgico ha demostrado ser eficaz a corto plazo para el tratamiento de las
manifestaciones de la lipodistrofia, asociándose a pocos efectos secundarios y a un aumento de la
autoestima de los pacientes (216).
Para corregir la lipoatrofia facial se ha empleado la administración subcutánea de grasa autóloga,
así como distintos materiales de relleno como silicona, ácido hialurónico, colágeno o Gore-Tex. En la
actualidad, los agentes más usados son el ácido poliláctico (New-Fill®) y un hidrogel de
poliacrilamida (Aquamid®), que han demostrado ser seguros y eficaces a corto plazo (217-221). En
el caso de lipoatrofia facial, se administran mediante inyecciones subcutáneas, bajo anestesia local,
en régimen ambulatorio a lo largo de varias sesiones, obteniéndose en general efectos estéticos
prácticamente inmediatos. Estas sustancias pueden utilizarse también en la corrección de lipoatrofia
a nivel de nalgas y extremidades. En el caso de la lipohipertrofia a nivel retrocervical y mamario se
pueden emplear técnicas de liposucción para la corrección de las acumulaciones grasas (222-225).
Trastornos en el metabolismo lipídico
En los últimos años se ha prestado una gran atención a la alteración de los lípidos sanguíneos en
los pacientes en TARGA debido a su alta frecuencia de aparición (prevalencia en distintos estudios
del 60%-100% para hipertrigliceridemia y 10%-70% para hipercolesterolemia) (226), debido a su
efecto reconocido en la morbimortalidad cardiovascular y por ser una alteración posiblemente
modificable mediante diversas actuaciones profilácticas y terapéuticas. Aunque las dislipemias
acompañan con frecuencia al síndrome de lipodistrofia, y probablemente comparten con él rutas
patogénicas comunes, también se pueden presentar de forma aislada en pacientes sin trastornos en
la distribución de la grasa (227). La elevación de los lípidos sanguíneos se presenta con el uso de
AN, NAN e IP. Aunque es menos importante en relación con los AN, es más frecuente con los NAN
(sobre todo efavirenz) y más frecuente aún con el uso de IP (se han registrado hiperlipemias en
hasta el 75% de los pacientes tratados con IP) (228, 229). Además, el uso combinado de varios de
estos agentes en el TARGA tiene un efecto aditivo en la aparición de hiperlipemia. De hecho, las
combinaciones que contienen tanto NAN como IP son las que producen mayor alteración de los
lípidos sanguíneos (139, 203, 230).
El tratamiento con IP produce, en general, una elevación principalmente de triglicéridos, pero
también del colesterol total y del colesterol LDL, mientras que el colesterol HDL se mantiene estable
o disminuye en muy poca cuantía. Estas alteraciones aparecen con frecuencia a las pocas semanas
de iniciado el tratamiento, pero en ocasiones se producen tras varios meses de exposición al
fármaco, habiéndose constatado una mayor prevalencia de dislipemias en relación directa con el
tiempo que el paciente permanece en TARGA (230). No todos los IP producen hiperlipemia con igual
intensidad (230, 231). Los trastornos lipídicos son mas acentuados con ritonavir y lopinavir/ritonavir
(178, 232-235), mientras que nelfinavir, amprenavir e indinavir producen efectos intermedios, y
saquinavir parece tener un menor efecto en los lípidos (232, 236-241). Sin embargo, debe tenerse
en cuenta que, a excepción del nelfinavir, el resto de IP mencionados se coformula habitualmente
con pequeñas cantidades de ritonavir, lo que empeora el perfil lipídico de todos ellos. El atazanavir
es el IP que presenta un menor efecto dislipémico en el momeno actual, sobre todo si se administra
sin ser coformulado con ritonavir, pero también aunque se administre de forma conjunta (242-245).
Tipranavir y darunavir se emplean actualmente en el contexto de los tratamientos de rescate,
normalmente junto a diversos antirretrovirales, en pacientes que han fracasado a varios tratamientos
previos, lo que hace que sea muy difícil comparar su efecto en los lípidos en relación con otros IP.
El tipranavir parece producir elevaciones del colesterol y triglicéridos mayores que otros IP y que
podrían ser similares a las producidas por lopinavir, lo que en parte puede deberse a que es
coformulado con dosis de ritonavir que son superiores a las empleadas para los otros IP.
Tipranavir/ritonavir en dos dosis (500/100 y 500/200 dos veces al día) se comparó con
lopinavir/ritonavir (400/100 dos veces al día) en pacientes naïve que iniciaban tratamiento
antirretroviral y, aunque el estudio se detuvo prematuramente por una mayor hepatotoxicidad en
ambos grupos de tipranavir, hasta el momento del cese, el número de pacientes con elevación de
triglicéridos por encima de 750 mg/dl era similar en los tres grupos (246). Además, en los estudios
RESIST 1 y 2, el grupo de pacientes que recibió tratamiento con tipranavir/ritonavir presentó una
mayor elevación de la cifras de colesterol y triglicéridos que el grupo que recibió otro IP potenciado
con ritonavir (247, 248).
Darunavir (TMC-114) coformulado con dosis bajas (100 mg) de ritonavir se ha comparado
directamente con lopinavir/ritonavir en el rescate de pacientes moderadamente pretratados y con
fracaso virológico. Mientras que los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir presentaron cifras
superiores de triglicéridos con respecto a los que recibían darunavir/ritonavir, no hubo diferencias
apreciables entre los dos grupos con respecto al incremento de las cifras de colesterol (249).
Además, darunavir/ritonavir se ha comparado directamente con lopinavir/ritonavir en pacientes naïve
que inician tratamiento antirretroviral, lo cual resulta en un menor número de pacientes con
elevaciones de colesterol total y triglicéridos en el grupo de darunavir/ritonavir con respecto al grupo
de lopinavir/ritonavir (250).
En relación con la presencia de un mayor riesgo cardiovascular relacionado con la dislipemia, los
pacientes en TARGA deben ser monitorizados periódicamente en cuanto a sus parámetros lipídicos.
La presencia de hiperlipidemia debe tratarse en general siguiendo las normas establecidas para el
resto de la población, basadas en la modificación de los hábitos de vida, la dieta y el tratamiento
farmacológico, debiendo tenerse en cuenta que existen interacciones entre las estatinas y los IP y
NAN (251-254). Además de estas medidas, e incluso antes del inicio del tratamiento farmacológico
hipolipemiante, se puede plantear una modificación del tratamiento antirretroviral, pasando a
administrar una combinación de antirretrovirales con menor efecto en la hiperlipemia si la situación
del paciente lo permite, y teniendo como premisa fundamental no poner en riesgo el control de la
infección por el VIH al realizar el cambio de tratamiento. Debido a esto, antes de plantear un cambio
de tratamiento antirretroviral por este motivo, se deben valorar los tratamientos previamente
recibidos por el paciente, la existencia de fracasos virológicos previos y las mutaciones de
resistencia previamente detectadas en el paciente.
En general se puede plantear sustituir el componente de IP de una combinación TARGA por un NAN
(NVP se asocia en general a una disminución de los triglicéridos y a un efecto variable en el
colesterol, mientras que la sustitución por EFV tiene un menor efecto en la reducción de lípidos)
(194, 195, 255-259), por atazanavir (idealmente potenciado si el paciente presenta mutaciones de
resistencias a IP previas o ha fracasado en regímenes anteriores de IP) (260-262), o por la
combinación zidovudina-lamivudina-abacavir (136, 263-265), si bien esta última combinación podría
tener un efecto perjudicial en la lipoatrofia. Se ha comunicado una mejoría en los lípidos sanguíneos
al sustituir el EFV por NVP en pacientes en TARGA (145), por lo que se podría valorar esta
estrategia en pacientes con hiperlipemia en combinaciones basadas en EFV. Por último, cada vez
se valora más el papel de los AN, principalmente análogos de timidina, en las hiperlipemias
asociadas al tratamiento antirretroviral, si bien su importancia parece ser menor que la de los NAN e
IP. En este sentido, se puede valorar sustituir el análogo de timidina idealmente por TDF o ABC
(266-269).
Trastornos en el metabolismo de la glucosa
Mientras que antes de la aparición del TARGA, la información acerca de trastornos en el
metabolismo de la glucosa en el contexto de la infección por el VIH era muy escasa, a partir de la
generalización del TARGA se ha descrito la presencia de intolerancia a la glucosa, diabetes de
nueva aparición (generalmente, con características de diabetes tipo II) y exacerbación de diabetes
conocida en pacientes que reciben estos tratamientos (270-274). La aparición de estos trastornos se
ha relacionado principalmente con el uso de IP, y su mediador central es la resistencia a la insulina.
De hecho, se ha descrito resistencia a la insulina en el 7% a 48% de los pacientes en tratamiento
con IP (274, 275).
La presencia de resistencia a la insulina es particularmente importante no sólo porque puede llevar a
la aparición de una diabetes clínica con todas sus consecuencias, sino porque, en sí misma, la
resistencia a la insulina es un factor independiente de riesgo cardiovascular (276) que se sumaría a
otros factores de riesgo (hiperlipemia, lipodistrofia) relacionados con el TARGA. Además, la
resistencia a la insulina forma parte y es un factor fundamental en el síndrome metabólico, asociado
también a un aumento del riesgo cardiovascular (251). La presencia de resistencia a la insulina en
un paciente en TARGA puede estar condicionada por los mismos factores que la motivan en la
población sin infección por el VIH, como obesidad, carga genética o sedentarismo. Pero, además, se
produce por los propios efectos del tratamiento antirretroviral, ya sea de forma directa (actualmente
sólo establecido para algunos IP) o bien a través de la lipodistrofia secundaria al propio tratamiento.
Según los conocimientos actuales, los IP son los únicos agentes antirretrovirales que producen
resistencia a la insulina a través del “efecto directo” del propio fármaco. Este efecto se ha
comprobado in vitro para todos los miembros de la familia, excepto para el atazanavir, y estaría
mediado principalmente por un bloqueo agudo y directo del transportador periférico de glucosa
GLUT4, proteína esencial para la penetración de la glucosa en músculo y adipocitos (277, 278). In
vivo se ha comprobado que algunos IP producen resistencia a la insulina tras una única dosis del
fármaco administrada a voluntarios sanos (280), y aunque no hay estudios que comparen la
intensidad de este efecto entre todos los IP, actualmente se cree que no todos los miembros de esta
familia lo producen por igual y que la capacidad para producir resistencia a la insulina por parte de
los IP es independiente del efecto de estos fármacos en los lípidos y en la redistribución grasa. En
estudios en voluntarios sanos que reciben dosis puntuales de estos fármacos se ha constatado un
máximo efecto en la producción de resistencia a la insulina con el indinavir, un efecto intermedio con
lopinavir/ritonavir y con ritonavir, y un efecto nulo con amprenavir y atazanavir. Por otro lado,
estudios in vitro sugieren que saquinavir tiene un débil efecto en la aparición de resistencia a la
insulina (279), y datos clínicos indican que el efecto del nelfinavir en la resistencia a la insulina es
poco importante (140). Además, recientemente se ha sugerido que tras la administración de IP, la
resistencia a la insulina que aparece inicialmente tiende a ser compensada más adelante por el
aumento de las concentraciones de adiponectina, por lo que el efecto “agudo” en la sensibilidad a
insulina producida por un fármaco concreto podría no corresponderse exactamente con el que
aparece cuando este fármaco se administra durante períodos prolongados en el contexto clínico
(280-284).
Hay que recordar que desde la primera descripción del síndrome de lipodistrofia, ya se puso de
manifiesto la importante relación de este cuadro con la resistencia a la insulina (152). Aunque está
claro que no todos los pacientes con lipodistrofia presentan resistencia a la insulina (se calcula que
hasta el 40% de los pacientes con lipodistrofia presenta una respuesta anormal a la sobrecarga oral
de glucosa) y que la resistencia a la insulina puede aparecer en ausencia de lipodistrofia, hoy en día
está establecido que tanto la lipoatrofia como la lipohipertrofia pueden producir resistencia a la
insulina. Además, la intensidad del efecto del síndrome de lipodistrofia en la resistencia a la insulina
es superior a la intensidad del “efecto directo” de los IP en la resistencia a la insulina, lo que
probablemente explica el hecho de que en pacientes en tratamiento con IP, lipodistrofia ya
establecida y resistencia a la insulina, el cambio del IP por un fármaco de otra familia muchas veces
se acompaña de una mejoría mínima o nula de la resistencia a la insulina (161, 285). La aparición
de resistencia a la insulina en pacientes que sufren lipodistrofia en relación con IP tiene una
patogenia multifactorial que no está en absoluto clara en el momento actual, si bien se han
establecido diversos mecanismos que probablemente desempeñan un papel en su aparición:

La disminución de la expresión en el tejido adiposo de SBREP-1 y PPAR-gamma produce
alteraciones en la diferenciación de los adipocitos, causando resistencia a la insulina de
forma secundaria (286).

La mayor expresión del factor de necrosis tumoral alfa (287) y la mayor expresión del
receptor de esta citocina en pacientes en TARGA con lipodistrofia (285) producen una
potente inhibición de la acción de la insulina en el tejido adiposo y muscular.

Tanto el depósito de lípidos en los miocitos (288) y hepatocitos asociado al TARGA (289)
como la disminución de la adiponectina en el tejido graso de pacientes con lipoatrofia se
han asociado a la aparición de resistencia a la insulina (290-292).

El aumento de triglicéridos y ácidos grasos libres plasmáticos produce resistencia a la
insulina con disminución en la captación tisular de glucosa y, por lo tanto, la hiperlipemia
mediada por el tratamiento antirretroviral puede contribuir a la aparición de resistencia a la
insulina en estos pacientes (293).

Se ha descrito una relación entre la aparición de grasa retrocervical en pacientes tratados
con IP y la aparición de resistencia a la insulina (294).

La coinfección por VHC, tan frecuente en pacientes con infección por el VIH, se ha
asociado a resistencia a la insulina, lo que podría contribuir a la aparición de alteraciones
del metabolismo hidrocarbonado en estos pacientes (173, 295).
No existe actualmente evidencia de un efecto directo de los AN en la resistencia a la insulina. En
cambio, es lógico suponer que los AN podrían producir resistencia a la insulina a través de su
efecto, ya mencionado, en la lipodistrofia (sobre todo d4T), especialmente a través de una
disminución en la secreción de adiponectina y un aumento de la producción de citocinas
proinflamatorias (63, 176, 296).
En relación con las consecuencias cardiovasculares de la resistencia a la insulina, así como con las
complicaciones que acompañan a la diabetes establecida, se debe monitorizar periódicamente la
glucemia en pacientes con infección por el VIH en TARGA. Aunque no está unánimemente
aceptado, se ha preconizado la realización anual de una prueba de sobrecarga oral de glucosa en
pacientes en TARGA con factores de riesgo para la aparición de alteraciones del metabolismo
hidrocarbonado, como son el recibir tratamiento con IP, la presencia de lipodistrofia, la coinfección
con VHC o presentar otros factores de riesgo “clásicos” para la diabetes tipo II (parientes de primer
grado con diabetes II, obesidad, edad >45 años, hiperglucemia en ayunas, sobrecarga oral de
glucosa alterada, hipertensión, dislipemia o diabetes gestacional). En pacientes que presentan estos
factores que predisponen a las alteraciones en el metabolismo de la glucosa, se deben aconsejar
medidas dietéticas y ejercicio físico de forma similar a como se realiza en el resto de la población,
incidiendo en la importancia de evitar el sobrepeso. Asimismo, y aunque no hay una amplia
información al respecto, parece razonable intentar evitar los IP, especialmente los claramente
relacionados con resistencia a la insulina (como indinavir y tal vez lopinavir/ritonavir), en el
tratamiento antirretroviral de pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de resistencia a la
insulina.
En cuanto al tratamiento, y aunque no haya evidencia de su eficacia en este grupo específico de
pacientes, a los pacientes en TARGA con resistencia a la insulina o intolerancia hidrocarbonada se
les deben prescribir las medidas habituales dietéticas, de actividad física y encaminadas a disminuir
otros factores de riesgo cardiovascular como se hace habitualmente para el resto de la población.
En relación con el efecto de los IP sobre el metabolismo hidrocarbonado, se ha valorado en diversos
estudios la eficacia de sustituir el componente IP del TARGA por un NAN, el abacavir o por otro IP
con un teórico menor efecto en los hidratos de carbono (como nelfinavir, amprenavir o atazanavir)
para prevenir o revertir estas alteraciones (194, 195, 265, 275, 296-299). Los resultados de estos
estudios han sido variables en cuanto a eficacia, y mientras que algunos encuentran mejoría en la
sensibilidad a la insulina tras el cambio, otros estudios no muestran variación, lo cual refleja
probablemente no sólo una distinta metodología en su realización, sino también el hecho de que los
trastornos del metabolismo de la glucosa en esta población tienen una patogenia multifactorial, por
lo que el hecho de revertir sólo un factor causal puede no llevar a una reversión del trastorno. En
este sentido, se ha considerado que en pacientes con lipodistrofia establecida es poco efectivo
retirar el IP del tratamiento para conseguir una mejoría de las alteraciones hidrocarbonadas (297), y
no se han establecido pautas de actuación en cuanto a las indicaciones de modificar el componente
IP en los pacientes con estas alteraciones. Con todo, parece razonable intentar prescindir del
componente de IP, o de aquellos IP con un efecto más intenso en el metabolismo de la glucosa en
aquellos pacientes que presenten resistencia a la insulina o sus consecuencias.
Se ha demostrado una mejoría en la resistencia a la insulina en pacientes en TARGA con aumento
de la grasa abdominal tras la administración de metformina, pero hay que tener en cuenta que este
fármaco reduce los depósitos grasos, por lo que puede exacerbar la lipoatrofia, de forma que su uso
podría plantearse en pacientes sin lipoatrofia y con aumento de la grasa visceral (210, 300, 301).
Debido a que puede producir acidosis láctica, se debe vigilar especialmente esta complicación en
pacientes que reciben AN concomitante (que son prácticamente todos en las pautas habituales de
tratamiento antirretroviral), aunque por ahora no hay datos sobre un posible papel sinérgico de
metformina y AN para producir esta complicación. Actualmente no existe una recomendación para
emplear la metformina en pacientes con resistencia a la insulina y TARGA, a no ser en el contexto
de ensayos clínicos.
Las tiazolidinedionas estimulan el PPAR-gamma y pueden aumentar la grasa subcutánea en
pacientes con diabetes tipo II (302).
La rosiglitazona ha demostrado mejorar la resistencia a la insulina al ser usada en pacientes con
lipoatrofia asociada al TARGA (204-206, 303), pero produce además elevación de lípidos en sangre,
y estudios recientes han relacionado su uso con un mayor riesgo de infarto de miocardio (304). Por
el momento no hay datos para recomendar su uso en pacientes en TARGA con el objetivo de tratar
la resistencia a la insulina.
Si se presenta diabetes, ésta suele comportarse como una diabetes tipo II y el régimen de
tratamiento dietético y farmacológico (hipoglucemiantes orales, insulina) es el mismo que para los
pacientes afectos de esta enfermedad sin infección por el VIH.
Riesgo cardiovascular
Aunque no hay unanimidad en todos los trabajos, varios estudios realizados en los últimos años
relacionan el TARGA, sobre todo si contiene IP, con un engrosamiento de la íntima-media arterial
(marcador precoz de ateromatosis), con la aparición de lesiones precoces de ateromatosis y con la
evolución acelerada de las mismas (226, 305-309). Por otro lado, y aunque no todos los estudios
coinciden, varios estudios de cohortes llevados a cabo en los últimos años muestran una incidencia
aumentada de eventos cardiovasculares en pacientes en TARGA (310-315). Así pues, con los datos
disponibles actualmente, y a falta de estudios de seguimiento a largo plazo, no cuesta mucho
aceptar que el TARGA se asocia a un aumento del riesgo cardiovascular (cifrado en el mayor
estudio realizado hasta el momento en un riesgo relativo de padecer infarto de miocardio de 1,26
veces por año de exposición al tratamiento desde el inicio del TARGA) (316). Este aumento del
riesgo cardiovascular se relaciona fundamentalmente con el uso de IP y puede atribuirse en gran
parte a las alteraciones lipídicas y a los efectos en la resistencia a la insulina causados por esta
medicación, aunque algunos estudios han sugerido que, al menos en parte, este efecto se debe a
un efecto aterogénico “directo” de los propios IP (317, 318). Por otra parte, en el momento actual no
está claro si el TARGA basado en NAN se asocia o no a un mayor riesgo de eventos
cardiovasculares (319).
A pesar de este aumento del riesgo, la importancia de los eventos cardiovasculares en la
morbimortalidad de los pacientes infectados por el VIH es muy escasa en el momento actual, pero
ésta podría aumentar a medio o largo plazo al irse incrementando el tiempo de exposición al TARGA
en los pacientes. Esta circunstancia sugiere que se deben detectar precozmente, e intentar
modificar, aquellos factores de riesgo cardiovascular en los que sea posible actuar, en un intento de
disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares en esta población, aunque esta medida no ha
demostrado hasta el momento su utilidad en estos pacientes. En este sentido, se debe recordar que
otros factores de riesgo cardiovascular como el tabaquismo son especialmente prevalentes en la
población VIH en nuestro medio y que actuar en ellos podría contribuir de forma significativa a la
reducción del riesgo cardiovascular en estos pacientes.
Hipertensión arterial
Aunque estudios
iniciales
sugerían una relación entre los fármacos antirretrovirales
(fundamentalmente indinavir) y la hipertensión arterial (320, 321), este hecho no se ha validado en
estudios posteriores (322, 323), y actualmente no puede considerarse probada una relación directa
entre la hipertensión y el tratamiento antirretroviral. Al igual que ocurre en el síndrome metabólico,
varios estudios han encontrado una mayor prevalencia de hipertensión en pacientes afectos de
lipodistrofia y con resistencia a la insulina (324-326). Según esto, parece aconsejable controlar
periódicamente las cifras de presión arterial en los pacientes con infección por el VIH, especialmente
en pacientes con lipodistrofia. En caso de hipertensión, se deben establecer las mismas medidas
terapéuticas que las utilizadas actualmente para pacientes sin infección por el VIH.
Riesgo de sangrado en hemofílicos
El uso de IP se ha asociado a un mayor riesgo de sangrado en los pacientes con hemofilia (327).
El riesgo aumenta a los pocos días de iniciarse el tratamiento, por lo que debe monitorizarse a estos
pacientes tras el inicio del tratamiento con un IP para valorar un posible aumento de la dosis de
factor antihemofílico o la necesidad de suspender el tratamiento. (En el apartado específico sobre
los efectos secundarios de tipranavir se hace referencia al posible riesgo de diátesis hemorrágica
asociado a este fármaco).
Efectos secundarios específicos de fármaco
Saquinavir
Actualmente se emplea siempre coformulado con ritonavir (véase apartado sobre ritonavir).
Habitualmente se tolera bien. Puede producir intolerancia gastrointestinal (malestar abdominal,
náuseas y diarrea) en el 5%-15% de los pacientes. Puede producir cefalea. Respecto a la
hepatotoxicidad, véase el apartado específico sobre hepatotoxicidad. Respecto a la hiperlipidemia,
veáse el apartado específico sobre hiperlipidemias.
Indinavir
Se produce con frecuencia intolerancia gastrointestinal (malestar abdominal, sabor metálico,
náuseas y acidez), que tiende a incrementarse a lo largo del tratamiento y puede obligar a
suspender el fármaco. En el sistema urinario causa nefrolitiasis; el fármaco puede cristalizar en la
orina, irritando la vía urinaria y pudiendo llegar a formar cálculos. La nefrolitiasis asociada a cólicos
nefríticos afecta al 10% de los pacientes (porcentaje superior en aquellos que, además, reciben
ritonavir). También puede aparecer dolor en flanco o lumbar sin presencia de cálculos, hematuria o
episodios de disuria. Es frecuente la presencia de piuria estéril (por inflamación de vías urinarias) y
de cristales de indinavir en la orina de los pacientes tratados con el fármaco, tengan o no síntomas
urinarios (328). Puede producirse un deterioro de la función renal por depósito masivo de cristales
(puede causar insuficiencia renal aguda) o asociado a nefritis intersticial (evolución crónica),
habitualmente reversibles al suspender el tratamiento. Los pacientes deben beber un mínimo de
1500 cc de agua al día para prevenir trastornos renales, y se debe vigilar periódicamente la función
renal. Hay que valorar la suspensión del fármaco ante cólicos nefríticos de repetición o deterioro de
la función renal. En cuanto al síndrome retinoide, es frecuente la aparición de sequedad de piel y
mucosas (prurito cutáneo, labios agrietados); en cambio, es poco frecuente la aparición de alopecia,
paroniquia e incurvación ungueal. Puede causar un aumento de la bilirrubina indirecta (sin
importancia clínica). Entre los efectos poco frecuentes figuran cefaleas, sensación vertiginosa, visión
borrosa y erupción cutánea. Respeto al dolor articular, se ha sugerido incidencia aumentada de
capsulitis adhesiva del hombro. Respecto a la hiperlipidemia, veáse el apartado específico sobre
hiperlipidemias. Respecto a la hepatotoxicidad, véase el apartado específico sobre hepatotoxicidad.
Se han registrado casos raros de hepatitis aguda con insuficiencia hepática de probable mecanismo
alérgico. Pocas veces aparece anemia hemolítica.
Ritonavir
Cuando se emplea a dosis plenas (600 mg/12 h) como único agente antirretroviral suele tolerarse
mal. Aparece intolerancia gastrointestinal con mucha frecuencia (náuseas, vómitos, diarreas,
disgeusia y malestar abdominal), que puede ser grave y que no es raro que obligue a suspender el
tratamiento. Pueden aparecer parestesias circumorales y en extremidades justo tras la toma de la
medicación, que tienden a desaparecer a lo largo del tratamiento. La hepatotoxicidad parece ser
más frecuente que con otros IP (véase el apartado específico sobre hepatotoxicidad). En cuanto a la
hiperlipidemia, el efecto en los triglicéridos es mayor que con otros IP (véase el apartado específico
sobre trastornos del metabolismo lipídico). Pueden aparecer cefaleas. Se puede producir una
elevación de CPK y de ácido úrico. Poco frecuente es la aparición de pancreatitis aguda. Hoy en día
es excepcional su uso a dosis plenas. Habitualmente se emplea coformulado con otros IP para
elevar su concentración potenciando su efecto, a dosis de entre 100 y 400 mg/día, por lo que se
tolera mucho mejor, si bien puede potenciar la toxicidad de estos otros agentes, añadir su propio
perfil de toxicidad (sobre todo gastrointestinal) y contribuir, a veces de forma importante, a las
dislipemias causadas por otros IP.
Nelfinavir
Las diarreas (mecanismo secretorio) son frecuentes al inicio del tratamiento (10%-30%) y tienden a
disminuir a lo largo del tiempo; rara vez obligan a suspender el tratamiento. Son reversibles al
suspender la medicación y suelen responder a loperamida; pueden responder a la administración de
calcio (500 mg dos veces al día). Puede producir malestar abdominal y dispepsia, que
ocasionalmente obliga a suspender el tratamiento. Respecto a la hiperlipidemia, veáse el apartado
específico sobre hiperlipidemias. Respecto a la hepatotoxicidad, véase el apartado específico sobre
hepatotoxicidad. Como efectos raros figuran erupción cutánea y nefrolitiasis.
Lopinavir/ritonavir
Puede producir intolerancia gastrointestinal (principalmente diarrea en el 15%-25%, náuseas,
vómitos y dolor abdominal), que suele tolerarse bien a pesar de continuarse el tratamiento. La nueva
formulación en comprimidos recubiertos se asocia a una reducción de la toxicidad gastrointestinal
aproximadamente a la mitad. Puede causar cefaleas e insomnio. Respecto a la hepatotoxicidad,
véase el apartado general sobre hepatotoxicidad. En cuanto a la hiperlipidemia, el efecto en los
triglicéridos es mayor que con otros IP (véase el apartado específico sobre trastornos del
metabolismo lipídico). Rara vez aparece pancreatitis aguda y nefrolitiasis.
Amprenavir
Puede aparecer intolerancia gastrointestinal (náuseas, dolor abdominal, vómitos y diarreas) en el
5%-10% de los pacientes. La toxicidad gastrointestinal (sobre todo las náuseas) es especialmente
intensa cuando se usa a dosis de 1400 mg/12 h. Puede causar erupción cutánea maculopapular
eritematosa con o sin prurito, probablemente mediada por hipersensibilidad (10%-25%), que suele
desaparecer sin tener que interrumpir el tratamiento, aunque en aproximadamente el 3% de los
casos obliga a suspender el fármaco. Causa síndrome de Stevens-Johnsons en el 1%. Si el cuadro
cutáneo es severo o se acompaña de clínica de hipersensibilidad sistémica (fiebre, artromialgias,
eosinofilia), debe suspenderse definitivamente el fármaco. El amprenavir está estructuralmente
relacionado con las sulfamidas; se recomienda una vigilancia estrecha en caso de tener que usar el
fármaco en pacientes con alergia cutánea a sulfamidas. Puede causar cefaleas, parestesias orales y
disgeusia. Respecto a la hiperlipidemia, veáse el apartado específico sobre hiperlipidemias.
Respecto a la hepatotoxicidad, véase el apartado general sobre hepatotoxicidad. Muy rara vez se
han comunicado manifestaciones del síndrome retinoide (véase el apartado sobre indinavir). La
formulación líquida contiene propilenglicol, por lo que puede provocar estupor, convulsiones,
taquicardia, hemólisis, acidosis láctica e insuficiencia renal. Esta solución oral no debe administrarse
en embarazadas, en caso de insuficiencia hepática o renal, ni en tratamientos con disulfiram o
metronidazol. Debe evitarse el consumo de alcohol.
Fosamprenavir
Es un profármaco del amprenavir que se hidroliza en el epitelio intestinal, siendo absorbido como
amprenavir, por lo que su perfil de toxicidad es el mismo que el del amprenavir. La formulación
líquida no contiene propilenglicol, pero sí contiene entre sus excipientes propil y metil
parahidroxibenzoato, que pueden producir reacciones alérgicas.
Atazanavir
Hiperbilirrubinemia indirecta que en más del 35% es superior a 2,5 mg/dl, pudiendo producir ictericia
escleral y rara vez ictericia cutánea. Este efecto es reversible y no tiene trascendencia clínica; se
debe a la inhibición de la enzima UDP-glucuronosiltransferasa por parte del fármaco, produciéndose
un déficit en la conjugación de la bilirrubina, y se correlaciona con las concentraciones plasmáticas
de atazanavir, por lo que es más acusado si el fármaco se administra potenciado con ritonavir.
Debido a este efecto, el fármaco no debe administrarse junto a indinavir. Aparece toxicidad
gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal) con menor frecuencia que en el resto
de IP. En cuanto a la hiperlipidemia, su efecto en los lípidos es menor que el resto de los IP (véase
el apartado específico sobre hiperlipidemias). Respecto a la hepatotoxicidad, véase el apartado
general sobre hepatotoxicidad. Se ha comunicado erupción cutánea en hasta un 20% de los
ensayos clínicos con atazanavir; habitualmente es leve y autolimitada a pesar de continuarse el
tratamiento. Se debe suspender el fármaco en casos de erupción intensa. Excepcionalmente
aparece eritema exudativo multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Las cefaleas son poco
frecuentes. Es raro hallar prolongaciones del intervalo QTc y PR, dependientes de las dosis. Usar
con precaución en pacientes con trastornos de la conducción cardíaca de base y asociado a
fármacos con efecto negativo en la conducción cardíaca, como diltiazem, verapamilo o
claritromicina.
Tipranavir
En lo que respecta a la toxicidad gastrointestinal pueden aparecer diarreas (14%), náuseas (12%),
vómitos (4%) y dolor abdominal. Puede producir erupción cutánea en aproximadamente el 10% de
los pacientes, normalmente de leve a moderada. Tipranavir contiene un residuo de sulfamida; no
está establecido el riesgo de reacciones cruzadas en pacientes con efectos tóxicos a sulfamidas,
por lo que debería usarse con precaución en este contexto. La hepatotoxicidad es más frecuente
que con otros IP. Se han comunicado elevaciones de transaminasas superiores a 5 veces el límite
de la normalidad en hasta el 10% de los pacientes. Se debe usar con precaución en pacientes con
hepatopatía de base (véase el apartado general sobre hepatotoxicidad). La hiperlipidemia con
elevación de colesterol y triglicéridos es superior a la de otros IP (véase apartado específico sobre
hiperlipidemia e IP). Se han descrito casos infrecuentes de hemorragia intracraneal, muchos de los
cuales ocurrieron en pacientes con factores de predisposición (medicación anticoagulante o
antiagregante, traumatismo craneal, neurocirugía o coagulopatía) (329). Aunque se desconoce el
mecanismo, tipranavir ha producido inhibición de la agregación plaquetaria in vitro y diátesis
hemorrágica en roedores. Se debe usar con precaución en pacientes con diátesis hemorrágicas, con
cirugía o traumatismo craneal reciente.
Darunavir
Causa toxicidad gastrointestinal (diarreas, náuseas y vómitos) en aproximadamente el 20% de los
pacientes tratados. Aparecen cefaleas en el 15% de los pacientes. En los estudios iniciales sobre el
fármaco se comunicó una incidencia de nasofaringitis en torno al 12%. Puede producir erupción
cutánea en aproximadamente el 7% de los pacientes, que suele ser de tipo maculopapular leve o
moderado y obliga a interrumpir el tratamiento en menos del 1% de los pacientes. Se han descrito
casos excepcionales de síndrome de Stevens-Johnson asociados al fármaco que obligan a su
suspensión permanente. Darunavir contiene un residuo de sulfamida; no está establecido el riesgo
de reacciones cruzadas en pacientes con efectos tóxicos a sulfamidas, por lo que debería usarse
con precaución en este contexto. Respecto a la hiperlipidemia, veáse el apartado específico sobre
hiperlipidemias. Respecto a la hepatotoxicidad, véase el apartado general sobre hepatotoxicidad.
Efectos adversos relacionados con los inhibidores de la entrada viral: enfuvirtida
La administración de enfuvirtida (T-20) no suele causar efectos adversos sistémicos. En estudios
iniciales se detectó una incidencia de neumonía bacteriana del 4,6% en pacientes que recibían
enfuvirtida, claramente superior a la registrada en los grupos control (0,6%) (330, 331). Si bien
estudios posteriores no han encontrado una mayor incidencia de neumonía en pacientes que reciben
este fármaco, se recomienda mantener una vigilancia especial en cuanto a la posible aparición de
este proceso en pacientes en tratamiento con enfuvirtida.
Algunos pacientes presentan eosinofilia, generalmente leve o moderada y sin trascendencia clínica.
Menos del 1% de los pacientes presenta reacciones alérgicas sistémicas al fármaco, que se pueden
manifestar como erupción cutánea, fiebre, hipotensión, síntomas gastrointestinales y elevación de
las transaminasas en distintas combinaciones y que obligan a la retirada permanente del fármaco.
De forma excepcional, se han descrito otras manifestaciones, probablemente mediadas por
hipersensibilidad, como el síndrome de Guillain-Barré, insuficiencia respiratoria o glomerulonefritis.
Los efectos locales, secundarios a la administración subcutánea de enfuvirtida, aparecen en el 98%
de los pacientes; habitualmente son leves o moderados, causando la retirada del fármaco en el
4,5% de los pacientes en ensayos clínicos. Es frecuente la aparición en el sitio de inyección de dolor
o prurito, eritema, equimosis, induración o nódulos, que suelen desaparecer en unos días. La
presencia de estas reacciones en el sitio de inyección constituye un inconveniente importante para
pacientes que reciben el fármaco durante períodos prolongados de tiempo. Para minimizar estas
reacciones se deben rotar los puntos de inyección en cada administración, evitando inyectar el
fármaco sobre nódulos o zonas induradas hasta que éstas hayan desaparecido. Se pueden usar
cremas antihistamínicas sobre lesiones que producen prurito, así como gel de lidocaína o cremas
antiinflamatorias sobre lesiones dolorosas, si bien la utilidad de estas medidas no se ha establecido.
La aplicación de frío local a la zona de punción previamente a la inyección puede disminuir la
reacción dolorosa a ésta. En pacientes que se administran el fármaco por medio de un dispositivo de
eyección sin aguja (Bioejector B2000) se han registrado cuadros neurálgicos, que pueden persistir
durante meses, al administrarse el fármaco sobre el trayecto de un tronco nervioso. La aparición de
hematomas en el sitio de inyección parece ser más frecuente en pacientes que usan este
dispositivo.
Efectos adversos relacionados con los inhibidores de la integrasa: raltegravir
El raltegravir (MK-0518) no está comercializado actualmente en el territorio de la Unión Europea, y
por ahora es escasa la información disponible sobre su toxicidad. A partir de los estudios realizados
hasta el momento y de la información recogida en los programas de acceso expandido, el raltegravir
parece tolerarse bien. Los efectos adversos comunicados han sido similares a los registrados en los
grupos que contenían placebo u otros antirretrovirales con los que se comparó, siendo los
principales efectos comunicados la toxicidad gastrointestinal (náuseas y diarreas), así como las
cefaleas. El raltegravir se ha comparado con efavirenz en pacientes naïve que tomaban, además,
tenofovir y lamivudina, mostrando un perfil de seguridad similar al del efavirenz, pero con menos
efectos secundarios neurológicos (332). Se han comunicado casos de miopatía, cuya asociación
con el fármaco no está establecida, y prurito en el 2%-7% de los pacientes en distintos estudios. No
hay evidencia hasta el momento de que produzca alteraciones metabólicas y no parece producir
hepatotoxicidad apreciable, aunque se han comunicado elevaciones de transaminasas superiores a
5 veces el límite de la normalidad en el 2% de los pacientes que recibieron el fármaco (333, 334).
Efectos adversos relacionados con los inhibidores del correceptor CCR5: maraviroc
En 2007, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) autorizó el uso del maraviroc para pacientes
adultos infectados por el VIH-1 con tropismo CCR5, en combinación con otros antirretrovirales. A
partir de los estudios realizados hasta el momento y de la información recogida en los programas de
acceso expandido del fármaco, el maraviroc parece tener una buena tolerabilidad, siendo las tasas
de suspensión del fármaco por efectos adversos y los efectos adversos comunicados similares en
frecuencia a los registrados en los grupos que contenían placebo u otros antirretrovirales con los
que se comparó (335-337).
Los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia han sido toxicidad gastrointestinal
(náuseas, diarreas), cefaleas, fatiga y sensación de mareo. Al ser un inhibidor del correceptor CCR5,
el uso de maraviroc podría, en teoría, asociarse a un mayor riesgo de eventos infecciosos. En
algunos de los estudios realizados hasta el momento se ha registrado una frecuencia mayor de
infecciones de vías respiratorias altas y de infecciones herpéticas y por Candida. Está por
determinar en el momento actual si el fármaco se asocia a un mayor riesgo de infecciones. Se ha
descrito de forma infrecuente la presencia de erupción cutánea, mialgias, elevación de
transaminasas, e hipotensión ortostática dependiente de las dosis. Se ha comunicado una mayor
frecuencia de eventos cardiovasculares en los pacientes que recibían maraviroc con respecto a
grupos placebo. Por el momento no está establecida una relación entre el fármaco y la aparición de
eventos cardiovasculares, pero se recomienda administrarlo con precaución en pacientes que
presentan un mayor riesgo de patología cardiovascular. Se ha comunicado un caso de
hepatotoxicidad acompañada de erupción cutánea, eosinofilia y elevación de IgE, probablemente
mediada por hipersensibilidad, en un voluntario sin infección por el VIH que tomaba el fármaco. Se
aconseja administrarlo con precaución en pacientes con hepatopatía de base, así como vigilar la
aparición de posibles cuadros de hepatitis clínica en pacientes que inician tratamiento con
maraviroc. No hay evidencia hasta el momento de que produzca alteraciones metabólicas.
Efectos adversos comunes a los antirretrovirales
Hepatotoxicidad
La toxicidad hepática, entendida como una elevación de las transaminasas respecto a los valores
iniciales del paciente que puede ir acompañada de una elevación de fosfatasa alcalina, LDH y GGT
y que es secundaria al tratamiento antirretroviral, se presenta en el 6%-30% de los pacientes
tratados con antirretrovirales (123, 338-342). Se calcula que aproximadamente el 10% (entre el 1% y
18% según los estudios) de los pacientes en TARGA presentan una hepatotoxicidad grave, definida
como una elevación de al menos una de las transaminasas por encima de 5 veces los valores
normales en pacientes con transaminasas iniciales normales, o elevación por encima de 3,6 veces
de los valores iniciales en pacientes con transaminasas iniciales elevadas) (343-345).
La hepatotoxicidad secundaria al TARGA cursa habitualmente de forma asintomática, siendo muy
raro que en pacientes sin hepatopatía de base se acompañe de elevación significativa de la
bilirrubina o de clínica de hepatitis (a no ser cuando aparece en el contexto de hepatitis por
hipersensibilidad a fármacos, especialmente a NAN, y excepcionalmente a otros agentes como
abacavir). Actualmente no se conocen sus efectos a largo plazo en la estructura y función hepática.
En cambio, está bien establecido que la hepatotoxicidad secundaria al TARGA puede
descompensar, a veces gravemente, la función hepática de pacientes con hepatopatías de base
(346).
El cuadro clínico de hepatitis alérgica secundario a NAN se ha descrito con anterioridad en este
capítulo.
Aunque cualquier paciente puede sufrir hepatotoxicidad por antirretrovirales, esta manifestación se
presenta con más frecuencia en pacientes con hepatopatía de base, etilismo, infección crónica por
VHC (aumenta entre 2 y 10 veces el riesgo) o por VHB, grado avanzado de fibrosis hepática, en
pacientes que reciben tratamientos hepatotóxicos de forma concomitante y, en algunos estudios, en
pacientes que presentan un mayor ascenso de linfocitos CD4 tras el inicio del TARGA (lo que
sugiere que la reconstitución inmunológica puede intervenir en la patogenia de la hepatotoxicidad, al
menos en algunos casos) (338-340).
Está bien establecido que los distintos fármacos pertenecientes a las tres principales familias de
antirretrovirales actualmente en uso pueden producir toxicidad hepática. De hecho, ante un caso de
hepatotoxicidad asociado a TARGA en un paciente concreto, puede ser imposible discernir cuál es
el agente o los agentes responsables del cuadro dentro de la combinación de antirretrovirales que
recibe el paciente. Aun así, se han identificado distintos patrones de afectación hepática en relación
con las distintas familias de antirretrovirales, lo que puede sugerir cuál es el fármaco que tiene más
probabilidades de estar implicado ante un caso concreto de hepatotoxicidad.
La hepatotoxicidad producida por AN, como se ha comentado anteriormente, se produce en relación
con la toxicidad mitocondrial. Aparece a partir de varios meses del inicio del tratamiento, siendo la
lesión predominante la esteatosis hepática, cuyas consecuencias a medio-largo plazo en el contexto
del TARGA se desconocen. Los fármacos principalmente implicados son d4T, ddI y AZT (mayor
hepatotoxicidad con la combinación d4T-ddI) y se puede acompañar de otras manifestaciones de
toxicidad mitocondrial ya expuestas con anterioridad en este capítulo. Rara vez, la hipersensibilidad
a abacavir puede cursar con hepatitis clínicamente importante. Como se ha reseñado anteriormente,
la suspensión de lamivudina, emtricitabina o tenofovir en pacientes con infección crónica por el VHB
puede producir reactivación con clínica de hepatitis aguda y potencialmente mortal.
Los NAN son los antirretrovirales que se asocian de forma más habitual a hepatotoxicidad. Pueden
producir hepatitis agudas en las primeras semanas de tratamiento, mediadas por hipersensibilidad,
potencialmente graves y más frecuentes en relación con nevirapina que con efavirenz. Además,
pueden producir hepatotoxicidad por efecto tóxico directo (mucho más frecuente que la toxicidad
mediada por hipersensibilidad), de mecanismo desconocido, que suele presentarse tras varios
meses de inicio de tratamiento y que es más frecuente con nevirapina. Cursa con una elevación de
las transaminasas, que puede estabilizarse o ser progresiva, y que revierte tras la suspensión del
NAN. En el apartado correspondiente a los efectos adversos de nevirapina y efavirenz se comenta
con detalle la hepatotoxicidad causada por estos fármacos.
Todos los IP pueden producir hepatotoxicidad, cuyo mecanismo es desconocido. Se suele presentar
como una elevación asintomática de las transaminasas, que suele aparecer tras varias semanas de
inicio de tratamiento y que puede permanecer estable o ser progresiva. Los IP que se han asociado
a una mayor frecuencia de hepatotoxicidad son el ritonavir a dosis plenas (prácticamente fuera de
uso en el momento actual) (338) y la asociación tipranavir/ritonavir (347). Como se ha comentado en
los apartados correspondientes, tanto indinavir como atazanavir producen elevación de bilirrubina
indirecta, sin que esto suponga ningún riesgo para la integridad hepática.
Como se ha reseñado anteriormente, puede desarrollarse resistencia a la insulina en relación con el
TARGA. La relación entre la resistencia a la insulina y la afectación hepática está bien establecida,
por lo que éste podría ser un mecanismo contribuyente a la hepatotoxicidad causada por TARGA.
Además, se ha sugerido que en algunos pacientes con infección crónica por VHB o VHC, la
elevación de las transaminasas se debe a un síndrome de reconstitución inmunológico en relación
con los virus de la hepatitis (348-352). Este cuadro parece ser más frecuente en pacientes con
infección crónica por el VHB y se manifiesta mediante una elevación de las transaminasas durante
las primeras semanas tras el inicio del tratamiento. Se han producido cuadros de “hepatitis aguda”
tras el inicio del TARGA en pacientes con infección crónica por el VHB o VHC, cuya patogenia
correspondería al síndrome de recuperación inmunológica (353).
Enfuvirtida no se ha relacionado con hepatotoxicidad. Aunque ya se han descrito casos infrecuentes
de elevación de transaminasas en pacientes que reciben raltegravir y maraviroc (véanse los
apartados correspondientes a estos fármacos), en el momento actual no está bien establecida la
incidencia, la patogenia y las consecuencias de la posible hepatotoxicidad causada por estos
agentes.
No se han establecido pautas unánimemente aceptadas para el tratamiento de la hepatotoxicidad
asociada al TARGA. En primer lugar, se deben descartar otras causas de afectación hepática, ya
que en estos pacientes es frecuente la infección crónica por el VHB y VHC, que pueden producir
elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas, así como el consumo excesivo de alcohol u otros
tóxicos. Se debe recordar que ante cuadros de hepatitis clínica o que causen una descompensación
de una hepatopatía preexistente, se debe suspender el tratamiento de inmediato y no se debe volver
a readministrar el fármaco causante de la reacción (esto se aplica de forma tajante en fármacos que
hayan producido hepatotoxicidad mediada por mecanismo alérgico). Si el tratamiento antirretroviral
ha producido una descompensación de una hepatopatía preexistente, al reanudar el tratamiento se
debe intentar administrar una combinación con las menores probabilidades de hepatotoxicidad
(evitar los AN e IP que más se asocian a hepatotoxicidad). La existencia de una hepatopatía previa
no es una contraindicación formal para el uso de nevirapina, pero principalmente en el caso de
hepatopatías avanzadas, se deben valorar otras alternativas, teniendo en cuenta las consecuencias
de una posible reacción inmunoalérgica al fármaco.
En pacientes con elevación asintomática de las transaminasas, se puede producir una normalización
espontánea de las transaminasas semanas o algunos meses después de la elevación inicial; por
ello, según la situación del paciente y la existencia previa o no de hepatopatía, puede adoptarse una
actitud inicial expectante, con estrecha vigilancia de la evolución del cuadro. De todas formas, se ha
recomendado suspender el tratamiento antirretroviral en pacientes con elevación asintomática de
transaminasas por encima de 10 veces los valores iniciales (o 5 veces los valores iniciales si existía
una elevación previa de transaminasas). Una vez se ha resuelto o ha mejorado claramente el
cuadro, se debe reiniciar el tratamiento, evitando los agentes causantes de la hepatotoxicidad. En
pacientes con elevación asintomática de las transaminasas de entre 5 y 10 veces de los valores
normales (o entre 3,6 y 5 veces respecto a los valores iniciales si existía una elevación previa de
transaminasas), y sobre todo si la hipertransaminasemia es sostenida, se debe intentar sustituir el
probable agente (o agentes) causante de la hepatotoxicidad por otro (u otros) fármaco (fármacos), o
incluso, según la gravedad de la afectación hepática y la situación inicial del paciente, se puede
plantear la suspensión temporal del tratamiento para posteriormente reiniciarlo evitando el agente
causante de la hepatotoxicidad (338,354-356). Asimismo, incluso en casos de elevación no severa
de las transaminasas, se deben valorar las alternativas terapéuticas disponibles para el paciente, en
relación con tratamientos previos y con la presencia de mutaciones de resistencia a tratamientos
anteriores, e intentar modificar el tratamiento antirretroviral para resolver el cuadro. En todos estos
casos, la pauta de actuación se debe individualizar para cada paciente, valorando el riesgo-beneficio
de continuar con el tratamiento a pesar de los signos de hepatotoxicidad frente a suspender
temporalmente el tratamiento o modificar total o parcialmente el régimen antirretroviral.
La hepatotoxicidad aparece con frecuencia tras la instauración de un tratamiento antirretroviral
combinado, por lo que muchas veces es difícil llegar a saber cuál es el agente concreto responsable
del cuadro. La valoración de la presentación temporal del cuadro (inmediata o diferida; la elevación
de las transaminasas en las primeras semanas de tratamiento sugieren alergia, sobre todo a
nevirapina y abacavir) y su evolución en el tiempo, la intensidad del mismo y la sintomatología
asociada (semiología sugestiva de reacción alérgica, presencia de datos sugestivos de toxicidad
mitocondrial) pueden ayudar a decidir cuál es el agente más probablemente implicado, en relación
con los patrones reseñados anteriormente de toxicidad de las distintas familias y agentes
antirretrovirales. Si hay dudas acerca de varios agentes posiblemente causales, se debería retirar
primero aquel que estadísticamente sea causa de hepatotoxicidad con mayor frecuencia.
Con anterioridad se han comentado las pautas de actuación específica ante la toxicidad hepática
relacionada con nevirapina y efavirenz.
Otros efectos secundarios atribuidos al tratamiento antirretroviral
Disminución de la densidad mineral ósea (osteopenia y osteoporosis)
Un metaanálisis reciente ha constatado que los pacientes con infección por el VIH presentan una
probabilidad 6,4 veces mayor de presentar una disminución en la masa ósea y una probabilidad 3,7
veces mayor de padecer osteoporosis que la población sin infección por el VIH (357). La patogenia
de este trastorno no está dilucidada, habiéndose implicado como factores fundamentales la mayor
prevalencia de tabaquismo, etilismo y alteraciones menstruales en el colectivo de pacientes con
infección por el VIH, la propia infección por el VIH a través de la elevación de citocinas como el
factor de necrosis tumoral y RANKL (358), así como el tratamiento antirretroviral en general, y
específicamente el tratamiento con IP.
Con respecto al papel del tratamiento antirretroviral en este trastorno, y aunque no en todos los
estudios realizados se constatan diferencias estadísticamente significativas, varios trabajos han
encontrado una mayor prevalencia de osteopenia u osteoporosis en pacientes con infección por el
VIH en tratamiento antirretroviral con respecto a los pacientes que no reciben tratamiento (359-363),
así como, dentro del grupo de pacientes en tratamiento antirretroviral, en los pacientes que reciben
tratamiento con IP con respecto a los pacientes que no reciben estos agentes (360-365). Con todo,
estos resultados deben interpretarse con precaución, ya que en muchos de estos estudios no se
tuvieron en cuenta factores como la edad o la duración y severidad de la infección por el VIH al
comparar la masa ósea entre grupos de pacientes, lo que podría sesgar los resultados obtenidos.
Por otro lado, estudios longitudinales en los que se ha valorado la evolución de la masa ósea a lo
largo del tiempo en pacientes en TARGA han mostrado que en pacientes previamente tratados, el
TARGA se asoció a estabilización o mejoría de la densidad ósea (360, 366-368), mientras que en
pacientes naïve que iniciaban TARGA se produjo una disminución de la masa ósea inicial (66, 166).
Tomados juntos, estos datos podrían sugerir que el TARGA puede producir una disminución de
masa ósea inicial que posteriormente se estabiliza o incluso tiende a incrementarse (357).
Aparte del posible papel de los IP en la disminución de la masa ósea sugerido a partir de los
estudios epidemiológicos reseñados, no existen datos sobre la responsabilidad de otras familias de
antirretrovirales en el proceso, si bien la elevación del ácido láctico y la presencia de lipodistrofia se
han puesto en relación con la afectación ósea (359), lo que podría sugerir un papel de los AN en el
trastorno.
En el apartado sobre el tenofovir se hace referencia a los efectos del fármaco sobre el hueso.
El cuadro suele ser asintomático. No se han delimitado hasta el momento las posibles
consecuencias clínicas de estos hallazgos, ni se han establecido medidas profilácticas ni
terapéuticas para estos pacientes. El tratamiento de la osteopenia/osteoporosis en estos pacientes
debe realizarse, pues, siguiendo las mismas pautas que para la población general. En este sentido,
existen trabajos que muestran la utilidad del tratamiento con difosfonatos en los pacientes con
infección por el VIH (369-371).
Necrosis ósea aséptica (necrosis ósea avascular)
La incidencia de necrosis ósea aséptica en la población por el VIH es superior a la de la población
general y parece ir en aumento en los últimos años. Se ha calculado que los pacientes con infección
por el VIH tienen un riesgo de padecer el cuadro 100 veces superior al resto de la población (372).
Aunque se ha sugerido una relación de la necrosis ósea aséptica con el TARGA, una gran parte de
los casos comunicados presentan factores que predisponen a este proceso, como el uso previo de
corticoides y de acetato de megestrol, hiperlipidemia, estados de hipercoagulabilidad, etilismo o
consumo de drogas. En el momento actual no está establecida una relación independiente de este
cuadro con el tratamiento antirretroviral (373-378).
Disfunción sexual
Antes de la aparición del TARGA, la disfunción eréctil en varones y los trastornos de la libido tanto
en varones como mujeres eran frecuentes en los pacientes con infección por el VIH, y se
relacionaron con la afectación del estado general, la patología oportunista y el deterioro
inmunológico causados por el virus. Posteriormente a la generalización del TARGA, se han descrito
trastornos de la libido o disfunción eréctil en hasta el 70% de los pacientes en tratamiento
antirretroviral (379-381). Hasta el momento no se ha establecido una relación causal entre la
disfunción sexual y el tratamiento antirretroviral. Mientras que algunos estudios han encontrado una
relación entre el TARGA (especialmente el TARGA basado en IP) y estos trastornos (382, 383), en
otros no se ha hallado esta relación (379, 384), pudiendo ocurrir que las alteraciones psicológicas,
neurológicas y endocrinas que con frecuencia se presentan en estos pacientes sean las causantes
de estas manifestaciones. En caso de existir una relación temporal entre la aparición del trastorno y
el comienzo de un nuevo agente antirretroviral se puede ensayar la sustitución de éste y valorar el
efecto del cambio en la disfunción sexual. La actitud diagnóstico-terapéutica general es la misma
que en los pacientes sin infección por el VIH, debiéndose recordar que sildenafilo, vardenafilo y
tadalafilo pueden interaccionar con los IP, recomendándose iniciar el tratamiento con estos agentes
a dosis bajas y aumentando los intervalos temporales entre dosis.
Ginecomastia
Se ha descrito una mayor frecuencia de ginecomastia en pacientes con infección por el VIH que en
el resto de la población, estimándose una prevalencia en torno al 2,5% de los pacientes que reciben
TARGA (385, 386), lo cual ha suscitado la posibilidad, no comprobada, de que el tratamiento
antirretroviral pueda intervenir en la aparición de este trastorno. La patogenia de la ginecomastia que
aparece en pacientes que reciben TARGA no es conocida, y hay que tener presente que en los
pacientes con infección por el VIH concurren con frecuencia patologías a nivel hepático, renal o
hipogonadismo que pueden ser la causa del proceso. En este sentido, algunos estudios han
sugerido que el hipoandrogenismo o un desequilibrio entre andrógenos y estrógenos en estos
pacientes podría ser una causa fundamental para la aparición de ginecomastia (386, 387).
Asimismo, debe tenerse en cuenta que muchos fármacos de uso frecuente en pacientes con
infección por el VIH (como isoniacida, ketoconazol, etionamida, cimetidina, ranitidina, omeprazol,
espironolactonas, antidepresivos tricíclicos, fenitoína, heroína, metadona y derivados del cannabis)
pueden producir ginecomastia.
Con respecto al papel del tratamiento antirretroviral en la patogenia del proceso, no se han llevado a
cabo estudios extensos para valorar la relación entre ginecomastia y TARGA. En cambio, existen
diversos informes de casos en los que se describe una relación temporal entre la aparición de
ginecomastia y la introducción del tratamiento antirretroviral, habiéndose implicado en el trastorno a
los distintos agentes de las tres principales familias de antirretrovirales, aunque con una mayor
frecuencia con respecto a efavirenz y estavudina (388-392). Se ha sugerido que algunos de los
componentes del TARGA podrían estimular los receptores estrogénicos a nivel mamario o impedir la
acción de los andrógenos a este mismo nivel; también se ha sugerido que la producción de algunas
citocinas, como IL-6 estimulada por el TARGA, incrementaría la actividad aromatasa a nivel local en
el tejido mamario, lo que a su vez favorecería la conversión de testosterona y androstendiona a
estradiol y estrona, respectivamente, a nivel del tejido mamario, produciendo ginecomastia (393395). Además, el tratamiento con efavirenz se ha relacionado con una elevación del beta-estradiol,
lo que podría explicar el mayor número de casos asociados a este fármaco (396).
Con la información disponible en el momento actual se podría concluir que la ginecomastia puede
aparecer en pacientes en cualquier tipo de TARGA, sin que esté clara la responsabilidad de esta
terapia en su aparición, y que parece ser más frecuente en aquellos regímenes que contienen
efavirenz o estavudina.
La ginecomastia suele desarrollarse a lo largo de uno a tres meses, puede ser unilateral o bilateral y
puede ser totalmente asintomática o acompañarse de molestias locales. Los estudios para la
detección de posibles etiologías del proceso, así como los estudios hormonales, no suelen mostrar
anomalías. Hay que tener en cuenta que hay que diferenciar esta ginecomastia verdadera, en la que
se
produce
un aumento del tejido glandular,
del aumento de la grasa mamaria
(pseudosginecomastia) que puede aparecer en el contexto de lipodistrofia y que puede producir una
falsa apariencia de ginecomastia. No está definido el tratamiento, siendo frecuente una mejoría, e
incluso la resolución del cuadro, después de unos meses de su aparición sin realizarse
modificaciones del tratamiento antirretroviral (389). En caso de sospecha de relación entre la
ginecomastia y un determinado fármaco (por una relación temporal entre la instauración del fármaco
y el cuadro) estaría justificada la sustitución del mismo, lo que se puede acompañar, o no, de la
resolución del cuadro (397, 398). En casos persistentes, sobre todo si producen molestias locales o
mala tolerancia subjetiva por parte del paciente, la aplicación local de pomadas de
dihidrotestosterona ha conseguido la regresión en algunos casos (399). Asimismo, se ha
comunicado una regresión del proceso tras la administración de tamoxifeno (400). Ante el fracaso
del tratamiento médico se puede plantear la extirpación quirúrgica.
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