(Microsoft PowerPoint - Metabolismo del gluc\363geno10I.ppt)

FACULTAD DE QUÍMICA
DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA
CURSO DE BIOQUÍMICA
(CLAVE 1508)
Licenciaturas de QFB y QA
Prof. Laura Carmona Salazar
Grupos: 05 y 10
Semestre: 10-I
Este material es exclusivamente para uso educativo y no de lucro
TEMA IX. METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
I. Degradación del glucógeno
II. Síntesis de glucógeno
III. Regulación
INGESTA RICA
EN CARBOHIDRATOS
1) MOVILIZACIÓN DE GLUCOSA
DEL TORRENTE SANGUÍNEO
2) METABOLISMO DE LA GLUCOSA
METABOLISMO DE LA GLUCOSA
INGESTA RICA EN CARBOHIDRATOS
PIRUVATO
FOSFORILACIÓN
OXIDATIVA
DURANTE EL AYUNO
ATP Y CO2
ES
IS
OG
ÉN
GL
UC
ON
E
GLUCÓLISIS
GLUCÓGENO
O
S
LA FAT
DE OS
TA S F
RU SA
O
NT
PE
SÍ
G NTE
LU
S
CÓ IS
DE
G
EN
O
GLUCOSA
NADPH
RIBOSA 5-FOSFATO
¿QUÉ ES EL GLUCÓGENO?
Es una forma de almacenamiento de glucosa
fácilmente movilizable
Es un polímero grande y ramificado de residuos de
glucosa, que puede romperse para liberar glucosa
Los residuos de glucosa están unidos por enlaces α-1,4
Las ramificaciones (que suceden aprox. cada
10 residuos) se forman por enlaces α-1,6
LOS AZÚCARES (SACÁRIDOS) SON COMPUESTOS QUE CONTIENEN UN
GRUPO ALDEHÍDO O CETONA Y DOS O MÁS GRUPOS HIDROXILO
ALDOSAS
LOS AZÚCARES (SACÁRIDOS) SON COMPUESTOS QUE CONTIENEN UN
GRUPO ALDEHÍDO O CETONA Y DOS O MÁS GRUPOS HIDROXILO
CETOSAS
LOS MONOSACÁRIDOS PUEDEN PRESENTAR UNA ESTRUCTURA CÍCLICA
EL GPO ALDEHÍDO DEL C-1 REACCIONA CON EL
HIDROXILO DEL C-5
FORMANDO UN ENLACE HEMIACETAL
(produce dos estereoisómeros,
los anómeros α y β )
β
α
Se puede oxidar fácilmente
(reductor)
UN GRUPO HIDROXILO DE UN MONOSACÁRIDO PUEDE ADICIONARSE
A UN CARBONO ANOMÉRICO DE UN SEGUNDO MONOSACÁRIDO
FORMANDO UN ENLACE CETAL (ENLACE GLUCOSÍDICO)
NO-REDUCTOR
EXTREMO
REDUCTOR
LOS POLISACÁRIDOS ESTÁN CONSTITUIDOS POR VARIOS
MONOSACÁRIDOS CUYA DIVERSIDAD ESTÁ DETERMINADA
POR LA NATURALEZA
DE SUS UNIDADES MONOMÉRICAS
ÚNICO TIPO O CONTIENEN DOS
O MÁS TIPOS DIFERENTES
EL TIPO DE ENLACE QUE SE FORMA ENTRE LAS UNIDADES
LA LONGITUD DE SUS CADENAS
Y EL GRADO DE RAMIFICACIÓN
EN EL EXTREMO DE LA CADENA, HAY UN CARBONO ANOMÉRICO
LIBRE QUE NO FORMA UN ENLACE GLUCOSÍDICO Y SE LE
DENOMINA EXTREMO REDUCTOR
ESTRUCTURA DEL GLUCÓGENO
EXTREMO
REDUCTOR
Extremo no reductor
α-1,4
Extremos
no reductores
Cadena de
glucógeno
(glucosa)n
α-1,4
α-1,6
EXTREMO
REDUCTOR
ESTRUCTURA DEL GLUCÓGENO
α-1,4
α-1,6
MICROGRAFÍAS ELECTRÓNICAS DE GRÁNULOS DE GLUCÓGENO Y DE
ALMIDÓN
EL GLUCÓGENO SE ALMACENA EN
FORMA DE GRANDES GRÁNULOS
CITOSÓLICOS
(20 a 40 partículas elementales)
UNA PARTÍCULA ELEMENTAL
DE GLUCÓGENO:
21 nm de diámetro
55 000 residuos de glucosa
2 000 extremos no reductores
EL GLUCÓGENO SE ENCUENTRA
PRINCIPALMENTE
EN HÍGADO (10% DE SU PESO)
Y EN
MÚSCULO ESQUÉLETICO
(1 AL 2% DE SU PESO)
EL INTESTINO (GLUCÓGENO DE LA DIETA)
FUNCIÓN DEL GLUCÓGENO EN:
MÚSCULO
HÍGADO
Fuente de energía (GLUCÓLISIS)
Almacén de glucosa para otros tejidos
(LIBERACIÓN DE GLUCOSA,
GLUCONEOGÉNESIS)
Se agota en menos de 1 h durante
la actividad vigorosa
Desaparece entre 12-24 h
EL METABOLISMO DE GLUCÓGENO SE ENCUENTRA
ALTAMENTE REGULADO DEBIDO A QUE REGULA
LOS NIVELES DE GLUCOSA EN SANGRE
LOS GRÁNULOS DE GLUCÓGENO SON AGREGADOS
COMPLEJOS DE GLUCÓGENO
Y DE LOS ENZIMAS QUE LO SINTETIZAN Y DEGRADAN,
ASÍ COMO DE LA MAQUINARIA UTILIZADA PARA
REGULAR ESTOS ENZIMAS
DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO
(GLUCOGENÓLISIS)
TANTO EN HÍGADO COMO MÚSCULO ESTÁ DEGRADACIÓN TIENE
LUGAR A TRAVÉS DE LA ACCIÓN DE TRES ENZIMAS:
LA GLUCÓGENO FOSFORILASA
EL ENZIMA DESRAMIFICADOR DEL GLUCÓGENO
FOSFOGLUCOMUTASA
ESTRUCTURA DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA
ES UN HOMODÍMERO
ES UN HOLOENZIMA
REQUIERE PIRIDOXAL FOSFATO (PLP)
ES UN GRUPO PROSTÉTICO
(UNIDO COVALENTEMENTE A LA
Lys 679)
ES ALOSTÉRICA
Lukacs et al. (2006)
Proteins 63(4):1123
ELIMINACIÓN DE UN RESIDUO TERMINAL DE GLUCOSA DEL EXTREMO
NO REDUCTOR DE UNA CADENA DE GLUCÓGENO
POR LA GLUCÓGENO FOSFORILASA .- Rompe un enlace glucosídico y
adiciona un grupo fosfato
(INTESTINO)
HAY CONSERVACIÓN DE LA ENERGÍA
La Glucógeno fosforilasa
actúa sobre los extremos no reductores
hasta que se encuentra a 4 residuos
de la ramificación
Y DETIENE SU ACCIÓN
SE REQUIERE DEL
ACCIÓN DEL
ENZIMA
DESRAMIFICADOR
Oligo (α1 6) a (α1
glucantransferasa
4)
Transfiere ramificaciones
y cataliza la hidrólisis
del enlace glucosídico α-1,6
ES TRANSFERASA
Y
GLUCOSIDASA
LA GLUCOSA 1-FOSFATO, PRODUCTO FINAL DE LAS REACCIONES
DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA,
ES CONVERTIDA EN GLUCOSA 6-FOSFATO
POR ACCIÓN DE LA FOSFOGLUCOMUTASA
REACCIÓN CATALIZADA POR LA FOSFOGLUCOMUTASA
El enzima cede su
grupo fosforilo a la G-1P
El grupo fosforilo en el C1
se transfiere al enzima
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENÓLISIS
GLUCOGÉNO FOSFORILASA
3 TIPOS DE REGULACIÓN:
ALOSTERISMO
MODIFICACIÓN COVALENTE
HORMONAL
Lukacs et al. (2006)
Proteins 63(4):1123
MODIFICACIÓN COVALENTE DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA
POR FOSFORILACIÓN
PRODUCE DOS FORMAS DE LA FOSFORILASA:
FORMA ACTIVA
FOSFORILASA a.- POSEE UN GRUPO FOSFORILO ESTERIFICADO EN
LA Ser14 DE CADA UNA DE LAS SUBUNIDADES
FOSFORILASA b.- CARECE DE LOS GRUPOS FOSFORILADOS
POR ALOSTERISMO
MODULADOR POSITIVO (ACTIVADOR ALOSTÉRICO): AMP
MODULADORES NEGATIVOS (INHIBIDORES ALOSTÉRICOS): ATP,
GLUCOSA 6-FOSFATO
GLUCOSA
INTERACCIONAN DE MANERA DIFERENTE CON LA
FORMA FOSFORILADA Y DESFOSFORILADA DEL ENZIMA
VENTAJAS:
1. RESPONDEN A UN MAYOR
NÚMERO DE ESTÍMULOS
ALOSTÉRICOS
2. MUESTRAN MAYOR
FLEXIBILIDAD EN SUS
PATRONES DE CONTROL
3. POSEEN UN POTENCIAL DE
AMPLIFICACIÓN ENORME EN
RESPUESTA A VARIACIONES
EN LAS CONCENTRACIONES
DE EFECTORES
ESTRUCTURA DEL GLUCÓGENO
SÍNTESIS DEL GLUCÓGENO
(GLUCOGENOGÉNESIS)
TANTO EN HÍGADO COMO MÚSCULO ESTÁ SÍNTESIS TIENE
LUGAR A TRAVÉS DE LA ACCIÓN DE TRES ENZIMAS:
UDP-GLUCOSA PIROFOSFORILASA
GLUCÓGENO SINTASA
EL ENZIMA RAMIFICADOR DEL GLUCÓGENO
DURANTE LA SÍNTESIS INTERVIENEN
NUCLEÓTIDOS-AZÚCAR
COMPUESTOS EN LOS QUE EL CARBONO ANOMÉRICO
DE UN AZÚCAR ES ACTIVADO POR UNIÓN DE UN
NUCLEÓTIDO
A TRAVÉS DE UN ENLACE FOSFODIÉSTER
Grupo D-glucósilo
Uridina
UDP-GLUCOSA
(NUCLEÓTIDO-GLUCOSA)
LOS NUCLEÓTIDOS-AZÚCAR SON LOS SUSTRATOS PARA LA
POLIMERIZACIÓN DE LOS MONOSACÁRIDOS A
DISACÁRIDOS, GLUCÓGENO, ALMIDÓN, CELULOSA Y OTROS
¿CÓMO SE SINTETIZA LA UDP-GLUCOSA?
A TRAVÉS DE LA ACCIÓN DE LA
UDP-GLUCOSA PIROFOSFORILASA
REACCIÓN CATALIZADA POR LA UDP-GLUCOSA PIROFOSFORILASA
1. El oxígeno del fosforilo de la
G1P ataca el átomo α de fósforo
del UTP
2. Se libera pirofosfato inorgánico
(PPi)
el cual es hidrolizado por
acción de una pirofosfatasa
3, Se forma UDP-glucosa
LA HIDRÓLISIS DEL PPi ES UNA REACCIÓN EXERGÓNICA,
POR TANTO LA REACCIÓN GLOBAL PARA LA FORMACIÓN
DE UDP-GLUCOSA ES ALTAMENTE EXERGÓNICA
UDP-G
UDP-G
VENTAJAS DEL USO DE NUCLEÓTIDOS-AZÚCAR
EN RUTAS BIOSINTÉTICAS
1. Su formación es irreversible, contribuyendo a la irreversibilidad de las
rutas biosintéticas
2. Aún cuando los nucleótidos no intervienen en las transformaciones
químicas, la parte nucleotídica puede influir en la interacción con el enzima
3. Igual que el fosfato, el nucleotidilo es un excelente grupo saliente
4. Sirve como marcaje/etiqueta, las células pueden dejar aparte estos
compuestos para un objetivo en particular
LA UDP-GLUCOSA ES EL DADOR INMEDIATO DE
RESIDUOS DE GLUCOSA
EN LA REACCIÓN CATALIZADA POR LA
GLUCÓGENO SINTASA
PROMUEVE LA TRANSFERENCIA DEL RESIDUO GLUCOSILO
DESDE LA UDP-GLUCOSA A UN EXTREMO NO REDUCTOR
DE UNA MOLÉCULA RAMIFICADA DE GLUCÓGENO
SÍNTESIS DE GLUCÓGENO.- Una cadena de glucógeno se alarga mediante
la GLUCÓGENO SINTASA, el enzima transfiere el residuo de glucosa de la
UDP-glucosa al extremo no reductor de una rama de glucógeno
ESTRUCTURA DE LA GLUCÓGENO SINTASA
ES UN HOMODÍMERO
ES ALOSTÉRICA
Buschiazzo et al. (2004)
EMBO J. 23:3196
LA GLUCÓGENO SINTASA FORMA ENLACES
GLUCOSIDICOS α-1,4
PERO NO PUEDE FORMAR ENLACES α-1,6
SE REQUIERE DEL ACCIÓN DEL
ENZIMA RAMIFICADOR DE GLUCÓGENO
AMILO (1
4) A (1
GLUCOSIL-(4
6) TRANSGLUCOSILASA
6)-TRANSFERASA
SÍNTESIS DE RAMIFICACIONES EN EL GLUCÓGENO
6 A 7 RESIDUOS SON TRANSFERIDOS
El enzima ramificador cataliza la transferencia, de 6 o 7 residuos
glucosilo desde el extremo no reductor de una rama de glucógeno
que tiene al menos once residuos, al grupo hidroxilo en C-6 de
un residuo de glucosa de la misma o de otra rama de glucógeno
EFECTO BIOLÓGICO DE LA RAMIFICACIÓN
LE CONFIERE SOLUBILIDAD A LA MOLÉCULA
Y AL MISMO TIEMPO GENERA
MÁS EXTREMOS NO REDUCTORES
AUMENTANDO EL NÚMERO DE SITIOS ACCESIBLES TANTO
PARA LA GLUCÓGENO FOSFORILASA (DEGRADACIÓN)
COMO DE LA GLUCÓGENO SINTASA (SÍNTESIS)
YA QUE AMBAS ACTÚAN EN EXTREMOS NO REDUCTORES
LA GLUCÓGENO SINTASA NO PUEDE INICIAR DE NOVO
UNA NUEVA CADENA DE GLUCÓGENO
REQUIERE UN CEBADOR
UNA CADENA DE α1 4 POLIGLUCOSA QUE TENGA
COMO MÍNIMO OCHO RESIDUOS DE GLUCOSA
LA GLUCOGENINA ES UNA PROTEÍNA QUE ACTÚA COMO
CEBADOR SOBRE LA CUAL
SE ENSAMBLAN NUEVAS CADENAS Y
COMO CATALIZADOR DE SU ENSAMBLAJE
FORMACIÓN DE LA α1
LA GLUCOGENINA
4 POLIGLUCOSA POR
FORMACIÓN AUTOCATALÍTICA
DE UN ENLACE GLUCOSÍDICO
ENTRE LA
GLUCOSA DE LA UDP-GLUCOSA
Y UN RESIDUO DE Tyr DE LA
GLUCOGENINA
SEGUIDA DE LA ADICIÓN DE
VARIOS RESIDUOS DE
GLUCOSA PARA FORMAR
UN CEBADOR
NIVELES DE ESTRUCTURACIÓN DE LA PARTÍCULA DE GLUCÓGENO
SINTETIZADA
Cada cadena tiene
de 12 a 14 residuos
de glucosa
G
Glucogenina
tercer nivel
Cebador
cuarto nivel
Segundo nivel
nivel exterior
(sin ramificar)
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOGÉNESIS
GLUCOGÉNO SINTASA
3 TIPOS DE REGULACIÓN:
ALOSTERISMO
MODIFICACIÓN COVALENTE
HORMONAL
Buschiazzo et al. (2004)
EMBO J. 23:3196
MODIFICACIÓN COVALENTE DE LA GLUCÓGENO SINTASA
POR FOSFORILACIÓN
PRODUCE DOS FORMAS:
FORMA a.- CARECE DE LOS GRUPOS FOSFORILADOS
FORMA b.- SE ENCUENTRA FOSFORILADA
FORMA
ACTIVA
LA DEGRADACIÓN Y SÍNTESIS DE GLUCÓGENO SE
REGULAN RECÍPROCAMENTE
ESTIMULA LA DEGRADACIÓN
INHIBE LA SÍNTESIS
HORMONA
(Epinefrina
Glucagón)
AMPc
PKA
Glucógeno sintasa
(inactiva)
FOSFORILASA
CINASA
Glucógeno fosforilasa
(activa)
¿Cómo puede invertirse este efecto?
POR LA ACCIÓN DE FOSFATASAS
(PROTEÍNA FOSFATASA 1, PP1)
HORMONA
(Epinefrina
Glucagón)
AMPc
PP1
PP1
PKA
FOSFORILASA
CINASA
DESFOSFORILA
Glucógeno sintasa
(activa)
DESFOSFORILA
Glucógeno fosforilasa
(inactiva)
LA INSULINA ACTIVA LA PROTEÍNA FOSFATASA 1
LA INSULINA PROMUEVE LA SÍNTESIS E
INHIBE LA DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO
LA DEGRADACIÓN Y SÍNTESIS DE GLUCÓGENO SE
REGULAN RECÍPROCAMENTE
EN CONDICIONES DE AYUNO
EN CONDICIONES DE INGESTA
RICA EN CARBOHIDRATOS
ELEVAN LOS NIVELES DE EPINEFRINA
Y GLUCAGON
ELEVAN LOS NIVELES DE INSULINA
CASCADA DE SEÑALIZACIÓN
CASCADA DE SEÑALIZACIÓN
FOSFORILACIÓN DE
LA GLUCÓGENO FOSFORILASA
DEFOSFORILACIÓN DE
LA GLUCÓGENO SINTASA
AUMENTA LA DEGRADACIÓN DEL
GLUCÓGENO
AUMENTA LA SÍNTESIS DE
GLUCÓGENO