COMPOSICION ESTABILIZADA DE ACIDO FITICO(ES2060049)

k
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
19
k
ES 2 060 049
kInt. Cl. : A61K 7/32
11 N.◦ de publicación:
5
51
ESPAÑA
A61L 15/46
A61K 35/78
A61K 31/66
k
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 90307670.1
kFecha de presentación : 12.07.90
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 409 494
kFecha de publicación de la solicitud: 23.01.91
T3
86
86
87
87
k
54 Tı́tulo: Compuesto estabilizado de ácido fı́tico.
k
73 Titular/es:
k
72 Inventor/es: Sawai, Kiichi;
k
74 Agente: Durán Moya, Luis Alfonso
30 Prioridad: 14.07.89 JP 181686/89
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd.
No. 35, Higashi-sotobori-cho
Higashi-Ku Nagoya-shi Aichi-Ken, JP
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.11.94
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
16.11.94
Aviso:
k
k
Kurono, Masayasu;
Asai, Hiromoto ;
Mitani, Takahiko y
Ninomiya, Naohisa
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 060 049 T3
DESCRIPCION
5
La presente invención se refiere a un compuesto estabilizado de ácido fı́tico y más particularmente,
a un compuesto estabilizado de ácido fı́tico obtenido por extracción de cáscara de arroz desengrasada a
partir de agua y también a su utilización como agentes para la eliminación de olores bucales o corporales.
El ácido fı́tico, un hexafosfato de inositol, se presenta de forma natural como sal mixta (fitina) con
calcio, magnesio y potasio y se encuentra de forma relativamente abundante en las pieles de frutas.
10
15
20
25
El ácido fı́tico y sus sales se utilizan actualmente como productos farmacéuticos. Por ejemplo, el fitato
cálcico se utiliza como enriquecedor de calcio, el fitato sódico se utiliza para la prevención de la recaı́da
de calculosis y el fitato potásico para el tratamiento de hipercalcemia.
El ácido fı́tico se utiliza también como aditivo para alimentos, para prevenir “strabite” en los alimentos enlatados o el ennegrecimiento de los mismos, para impedir la decoloración de frutas y del agua
potable y para impedir la fermentación ası́ como para prevenir la oxidación de aceites comestibles.
Además, los inventores han descubierto que el ácido fı́tico es eficaz no solamente para la eliminación
de los olores corporales, o “uraroma” sino también a efectos de desintoxicación, ver la Patente europea
de la misma solicitante EP-A-0326963 y EP-A-0341810.
No obstante, un problema del ácido fı́tico es que carece de estabilidad en almacenamiento, de forma
tal que se debe conservar en un refrigerador o en un lugar frı́o y oscuro a una temperatura menor de
10◦C puesto que se transforma de un color amarillo pálido en un color marrón después de un perı́odo
determinado de tiempo y adquiere coloración por calentamiento.
Otro problema del ácido fı́tico es que cuando se encuentra en estado de polvo para mejorar la estabilidad en almacenamiento, sufre polimerización en la fase de reducción a estado de polvo, cambia su
tonalidad a azul oscuro y aumenta su viscosidad.
30
35
40
Para estabilizar el ácido fı́tico y para mantener su acción y efecto, los inventores han descubierto
que los productos comerciales de ácido fı́tico varı́an en su acción farmacológica de un lote a otro y que
un compuesto que componga ácido fı́tico obtenido por extracción de cáscara de arroz de la que se han
eliminado las grasas con respecto al agua en un valor ácido comprendido entre pH 3 y 5 es eficaz como
ácido fı́tico estabilizado.
La presente invención da a conocer un ácido fı́tico estabilizado que se puede obtener por las fases de
calentamiento y secado de cáscara de arroz sometida a eliminación de grasas y por acción de prensado;
añadiendo agua con una acidez pH 3 a 5 a la cáscara de arroz seca, agitando la solución y completando la
agitación antes de que el pH de la solución alcance 5.7; y calentando el extracto lı́quido obtenido de esta
manera para solidificar sus componentes proteı́nicos, seguido de la eliminación de los materiales sólidos
por filtrado.
Para un valor de pH de 5.7 o superior la fitina precipita.
45
En la Tabla 1 se resumen los resultados tı́picos de análisis del compuesto según la presente invención.
Tabla 1
50
Componente
Resultados
Contenido de agua
95.1 %
Proteı́nas
Grasas
Contenido de cenizas
0.6 %
0
Calificación
55
1
1.1 %
60
2
Método de análisis
Secado por
calentamiento a presión
reducida
Método Kjeldahl
Extracción Soxhlet
Reducción directa a
cenizas
ES 2 060 049 T3
Tabla 1 (Continuación)
Componente
Resultados
Calificación
3.2 %
4.9
2
< 0.1%
308 mg/100 g
3
Método de análisis
5
Carbohidratos
pH
Método de electrodo
de cristal
10
Contenido materias
insolubles
Fósforo
15
Ácido fı́tico en forma
de hexafosfato de
mesoinosita
Método de absorbancia
de vanadomolibdato
Método de absorbancia
de vanadomolibdato
1.06 %
20
Calificación 1: factor de conversión nitrógeno/proteı́nas: 6.25
Calificación 2: 100 - (contenido de agua + proteı́nas + lı́pidos + contenido de cenizas)
25
Calificación 3: cantidad de resı́duos de la muestra sometida a pruebas después de filtrado a través de
un papel de filtro n◦ 5A fabricado por Toyo Co, Ltd.
El compuesto estabilizado de acuerdo con la presente invención puede ser utilizado ventajosamente
en forma lı́quida o en forma de polvo obtenido por secado por rociado
30
Ejemplos
La presente invención se mostrará con referencia a los ejemplos siguientes.
35
Ejemplo 1
Se separaron por prensado de la cáscara de arroz los componentes aceitosos tales como aceites de
gérmen, orizanol y esteres de férula, obteniendo un material prensado que a continuación fue secado y
sometido a calentamiento. El producto seco obtenido de esta manera se utilizó como materia prima.
40
45
50
Se añadió a 1 kilo del material inicial (referencia a material seco) 5000 cm3 de agua para obtener una
solución acuosa que a continuación se ajustó a pH 5 con ácido fı́tico lı́quido. Bajo agitación a temperatura
ambiente se añadieron pequeñas porciones de ácido fı́tico lı́quido a la solución, teniendo cuidado en evitar
una elevación rápida del pH. Antes de alcanzar un pH de 5.7 se interrumpió la agitación (después de
unas 3 horas). Después de la eliminación de sólidos y de materiales insolubles por prensado el extracto
lı́quido en crudo fue hervido solidificando la proteı́na que a continuación se filtró a través de una criba
de malla 300 para obtener 540 ml de un extracto lı́quido. Cien (100) ml del extracto lı́quido contenı́a
aproximadamente 1 g de un compuesto de tipo fosfato de inositol.
Las operaciones antes mencionadas se deberı́an llevar siempre a cabo a un pH de valor 5.7 o inferior.
A un valor de pH superior a 5.7, la fitina precipita.
Se añadieron y se mezclaron con 500 ml del extracto lı́quido, 20 g de ciclodextrina y 3 g de dextrina;
y la mezcla fue secada por rociado a 155αC para obtener aproximadamente 45 g de un material en polvo.
55
Los materiales en polvo son utilizables directamente como productos farmacéuticos, estabilizantes
para preparados de ácido fı́tico, enriquecedores nutrientes para productos alimenticios, enriquecedores de
sabor para partı́culas vegetales saladas, etc.
60
3
ES 2 060 049 T3
Ejemplo 2
Tableta
5
10
Compuesto del Ejemplo 1 (aproximadamente 2000 mg, calculado
como compuesto basado en fosfato de inositol)
Almidón de maiz
Celulosa microcristalina
Estearato magnésico
2000
190
300
10
mg
mg
mg
mg
Las cantidades espeficadas en los ingredientes anteriores se mezclaron de manera uniforme entre sı́ y
se comprimieron en una tableta de 16 mm de diámetro con un peso de 2500 mg.
15
Ejemplo 3
Cápsula
20
25
Compuesto del Ejemplo 1 (aproximadamente 20 mg, calculado
como un compuesto basado en fosfato de inositol)
Lactosa
Almidón de maiz
Estearato magnésico
200
20
38
2
mg
mg
mg
mg
Se mezclaron de manera uniforme cantidades determinadas de los ingredientes anteriores entre sı́ y se
envasaron en una cápsula n◦ 2.
Ejemplo 1 de Prueba de Estabilización
30
Para la estabilidad de una solución acuosa de ácido fı́tico y del ácido fı́tico per se en condiciones severas
se añadió una cantidad (% en peso) del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 a diferentes cantidades de
ácifo fı́tico comercial, para preparar lı́quidos para probar, para investigar el efecto en la estabilización del
ácido fı́tico. Los resultados, que se muestran en la Tabla 2, han mostrado que el compuesto de la presente
invención tiene un efecto muy incrementado en la prevención de la descomposición y decoloración.
35
Tabla 2
Cantidad de ácido fı́tico restante después de la prueba de estabilidad en % en peso
40
45
Muestra
Lı́quido
Lı́quido
Control
Control
Control
A
B
a
b
c
Contenedor
Dı́a 0
Después de 3 semanas a 60
Botella
Botella
Botella
Botella
Botella
100.2
100.1
97.9
97.7
100.8
98.2
97.8
69.1
68.5
61.0
de
de
de
de
de
cristal
cristal
cristal
cristal
cristal
50
Lı́quido A: solución acuosa al 20% de ácido fı́tico obtenida por añadidura de ácido fı́tico comercial al
compuesto de la presente invención.
55
Lı́quido B: solución acuosa al 40% de ácido fı́tico obtenida por añadidura del ácido fı́tico comercial al
compuesto de la presente invención.
Control a: solución acuosa al 20% de ácido fı́tico comercial.
60
Control b: solución acuosa al 40% de ácido fı́tico comercial.
Control c: Ácido fı́tico comercial en polvo.
4
ES 2 060 049 T3
Ejemplo de Pruebas 2
Eliminación de Olores
5
A efectos de experimentación, se utilizaron perros afganos pre-alimentados, de pelo largo, tres en cada
grupo, que se confirmó que eran normales por un examen fı́sico general. Se alimentó un grupo de pruebas
de estos animales en condiciones normales con alimentos que contenı́an los productos en polvo secados
por rociado del Ejemplo 1, en una cantidad de 1 g por 1 Kg de peso una vez al dı́a durante una semana.
10
Se llevaron a cabo pruebas de odoración al hacer que tres inspectores realizaran una inspección del olor
del sebo (olor a perro) de la parte posterior y de la melena de los animales, en cuyas pruebas se consideró
que era significativo cuando dos de los tres inspectores, encontraron una diferencia significativa entre el
grupo de prueba y el grupo de control. Como resultado, todos los inspectores llegaron a la conclusión de
que los olores del sebo (olor a perro) habı́an sido completamente o considerablemente eliminados de todos
los animales correspondientes al grupo de pruebas; ésto significa que el presente compuesto es eficaz para
la eliminación de olores corporales.
15
Ejemplo de Prueba 3
20
Pruebas in vitro de la eliminación de olores bucales
1) Muestras
i. Olor bucal fisiológico (olor bucal artificial)
25
Se utilizó 5 ml de una solución que contenı́a una cantidad absoluta de 105 µg de metil mercaptano,
250 µg de sulfuro de hidrógeno y 100 µg de dimetil sulfito.
ii. Olor a ajo
30
Se utilizó ajo fresco, rallado (S & B Shokuhin Co., Ltd.)
iii. Olor de gyoza - un frito de bolas alimenticias rellenas de cerdo trocedado
35
Se utilizó una porción de gyoza comercial (ocho piezas).
2) Procesos de Pruebas
40
Se añadió una tableta de la presente invención en forma de polvo a 100 ml de cada muestra disuelta
en agua, y la solución fue colocada en una bolsa de muestra de 2 litros, en la cual se dejó permanecer a
40αC durante 15 minutos. Se hizo la medición mediante un tubo de detección.
Como control, se utilizó una muestra a la cual se habı́an añadido 1500 mg de ciclodextrina en lugar
de la tableta.
45
3) Resultados de la Prueba
Los resultados se resumen en las Tablas 3-6, en las cuales se define la “proporción residual” con
respecto a la concentración de control como 100%.
50
55
60
5
ES 2 060 049 T3
Tabla 3
Olor oral humano “malodor” (Detector de metil mercaptano)
5
10
15
Concentración
Control
60 tabletas
30 tabletas
15 tabletas
2 tabletas
6.5
5.0
5.5
5.9
6.3
ppm
ppm
ppm
ppm
ppm
Proporción residual
76.9
84.6
90.8
96.9
Cantidad de olor recogido por 2 tabletas
0.19
0.26
0.46
0.77
%
%
%
%
g
g
g
g
Tabla 4
20
Olor oral “maloral” humano (Detector de sulfuro de hidrógeno)
Concentración
Proporción residual
Cantidad de olor recogido por 2 tabletas
25
30
Control
60 tabletas
30 tabletas
15 tabletas
2 tabletas
5.8
3.5
3.9
4.8
5.4
ppm
ppm
ppm
ppm
ppm
60.3
67.2
82.8
93.1
0.21
0.35
0.54
1.09
%
%
%
%
g
g
g
g
Tabla 5
35
Olor de ajo (detector de metil mercaptano
Concentración
40
45
Control
60 tabletas
30 tabletas
15 tabletas
2 tabletas
6.0
1.2
2.0
3.5
5.0
ppm
ppm
ppm
ppm
ppm
Proporción residual
20.0
33.3
58.0
83.3
50
55
60
6
%
%
%
%
Cantidad de olor recogido por 2 tabletas
0.61
1.02
1.92
3.83
g
g
g
g
ES 2 060 049 T3
Tabla 6
Olor de gyoza (detector de metil mercaptano
5
10
15
Concentración
Control
60 tabletas
30 tabletas
15 tabletas
2 tabletas
Proporción residual
15.0 ppm
6.0 ppm
9.8 ppm
13.5 ppm
14.2 ppm
40.0
65.3
90.0
94.7
%
%
%
%
Cantidad de olor recogido por 2 tabletas
1.15
1.33
1.15
3.07
g
g
g
g
4) Consideración
20
Para medición con un detector in vitro, se utilizaron los odorantes con un gran exceso con respecto a
la dosificación actual de las presentes tabletas, teniendo en cuenta la medición de la sensibilidad.
La utilización de dos (una dosis) hasta sesenta (30 dosis) de tabletas de la presente invención se observó que era eficaz para la reducción perceptible de los malos olores.
25
30
Por cálculo, se ha observado que la cantidad de mal olor retenido por dosis de las presentes tabletas es
de 0.77 g a 3.83 g/2 tabletas. En relación con ello, las personas que tienen mal aliento se dice que emiten
aproximadamente 0.5 g de metil mercaptano durante varias horas. Esta cantidad de metil mercaptano
puede ser retenido virtualmente en su totalidad por una sola dosis de las presentes tabletas, y cuanto
menor es la dosis de las tabletas utilizadas, mayor es la cantidad de agente de mal olor retenido por dosis.
Tal como se ha indicado anteriormente, las tabletas de la presente invención pueden producir efecto
eliminando un olor muy ofensivo que llegue a aproximadamente 0.5 g de metil mercaptano.
35
Ejemplo de Pruebas 4
Prueba de eliminación de olores bucales in vivo
I) Pruebas organolépticas del olor de gyoza
40
1) Procedimientos de pruebas
45
Inmediatamente después de que una persona habı́a consumido una porción de gyoza, se recogieron 3
litros de aire expulsado en una bolsa de pruebas (fabricada por Gaskuro Co., Ltd.). A continuación, a
los 0 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos y 120 minutos después de haber tomado la misma
persona una sola dosis de las tabletas de la presente invención (dos tabletas), se recogieron 3 litros de
aire expulsado en bolsas similares para la siguiente prueba organoléptica.
2) Estimación
50
55
Se hicieron estimaciones inmediatamente después de la comida y también a los 0 minutos, 30 minutos,
60 minutos, 90 minutos y 120 minutos después de que el sujeto sometido a pruebas tomó las presentes
tabletas, para observar la intensidad de los olores en las bolsas de pruebas de acuerdo con las seis calificaciones siguientes, en las cuales un 5 alto indica el olor del agente que produce mal olor inmediatamente
después de la comida.
60
7
ES 2 060 049 T3
Tabla 7
calificación
5
5
4
3
2
10
1
15
0
Intensidad del olor
Muy intenso
Intenso (o una concentración de 5 x 0.1)
Fácilmente sensible (o una concentración de 5 x 0.01)
Tenue y poco distinguible (o una concentración de 5 x
0.001 - lı́mite de reconocimiento)
Dificilmente sensible (o una concentración de 5 x
0.001, lı́mite de reconocimiento)
Sin olor (olor de las presentes tabletas)
3) Resultados de las pruebas
20
Los resultados de las pruebas se tabulan en la Tabla 8.
Tabla 8
25
Calificación
30
35
40
Justamente después de la comida
Justamente después de masticar
una tableta
Después de 30 minutos
Después de 60 minutos
Después de 90 minutos
Después de 120 minutos
5
1
1
1
1
Olores
Olor intenso de gyoza
Olor de la tableta
otros olores ligeros
Olores exclusivos de gyoza
Olores exclusivos de gyoza
Olores exclusivos de gyoza
Olores exclusivos de gyoza
II) Pruebas organolépticas en tabaco
1) Procedimientos de prueba
45
Inmediatamente después de haber fumado una persona tres cigarrillos (Mild Seven), se recogieron 3
litros de aire expulsado en una bolsa de pruebas (fabricada por Gaskuro Co., Ltd.). A continuación, a los
0 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos y 120 minutos después de que el sujeto tomó una dosis
única de las tabletas de la presente invención (dos tabletas), se recogieron 3 litros de aire expulsado en
bolsas de prueba similares para la siguiente prueba organoléptica.
50
2) Estimación
55
Inmediatamente después de fumar y también a los 0 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos y
120 minutos después de haber tomado el sujeto las presentes tabletas, se hizo estimación de la intensidad
de los olores que emitı́an las bolsas de pruebas de acuerdo con las seis calificaciones siguientes, en las
cuales un 5 alto indica el olor del agente maloliente justamente después de fumar.
60
8
ES 2 060 049 T3
3) Resultados de la prueba
Los resultados de la prueba se indican en la Tabla 9.
Tabla 9
5
Calificación
Olores
10
15
Inmediatamente después de haber fumado
Inmediatamente después de haber masticado una tableta
Después de 30 minutos
Después de 60 minutos
Después de 90 minutos
Después de 120 minutos
5
1
Fuerte olor a tabaco
Olor de tableta +
otros olores ligeros
3 Sensible olor de tabaco
3 Sensible olor de tabaco
3 Sensible olor de tabaco
3 Sensible olor de tabaco
20
III)Consideración
25
30
Las presentes tabletas son eficaces para la eliminación del olor de gyoza. No obstante, producen un
efecto de eliminación del olor de tabaco solamente después de haber sido masticadas, y son ineficaces al
pasar el tiempo. Ésto parece ser debido a los alquitranes ya acumulados en los pulmones.
Con el compuesto estabilizado según la presente invención, es posible estabilizar ácido fı́tico en condiciones severas. El presente compuesto es también eficaz contra la eliminación de olores corporales,
aunque se utilize solo.
35
40
45
50
55
60
9
ES 2 060 049 T3
REIVINDICACIONES
1. Compuesto estabilizado de ácifo fı́tico que se puede obtener por las siguientes fases:
5
calentamiento y secado de cáscara de arroz sometida a eliminación de grasas, por prensado;
añadidura de agua con acidez de pH 3 a 5 a la cáscara de arroz seca, agitando la solución y completando la agitación antes de que el pH de la solución alcance 5.7; y
10
calentamiento del extracto lı́quido obtenido de esta manera para solidificar sus componentes
proteı́nicos, seguido de la eliminación de las materias sólidas por filtrado.
2. Agente para la eliminación de olores corporales que contiene como ingrediente efectivo un compuesto estabilizado de ácido fı́tico según se reivindica en la Reivindicación 1.
15
3. Agente para la eliminación de olores corporales que contiene como ingrediente efectivo un compuesto estabilizado de ácido fı́tico según la Reivindicación 1.
20
25
30
35
40
45
50
55
60
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
10