Ontogenia de los sistemas de neurotransmisión

revisión
Ontogenia de los sistemas de neurotransmisión
Guadalupe M. Flores-Cruz, Alfonso Escobar
Introducción. El estudio de la ontogenia de los sistemas de neurotransmisión es relevante no sólo para entender el desarrollo del sistema nervioso central. Debido a los nuevos horizontes en la investigación del uso de células troncales en la
reparación del daño neuronal, se intenta imitar la diferenciación y el mantenimiento del tipo neuronal afectado; por ello,
es necesario comprender qué señales dirigen la diferenciación así como las moléculas que guían su maduración, su supervivencia y el mantenimiento de su funcionalidad. Por otra parte, la temprana emergencia de estos sistemas durante la
ontogenia ha provocado que cuestionemos su participación en la regulación del desarrollo del sistema nervioso central.
Objetivo. Enumerar los eventos más relevantes en el desarrollo de los sistemas de neurotransmisión y mencionar algunos
procesos en los que participan durante la ontogenia del sistema nervioso.
Desarrollo. Se revisará cronológicamente, en los principales sistemas de neurotransmisión, la secuencia de eventos moleculares que permite el establecimiento del fenotipo, la aparición de receptores y transportadores, y se hará un esbozo de
su participación en eventos como neurogénesis, proliferación, diferenciación y migración neuronal.
Conclusiones. Los sistemas de neurotransmisión regulan eventos que van desde la neurogénesis hasta la migración cortical, tanto radial como tangencial, e intervienen en la correcta maduración de su propio sistema.
Palabras clave. Desarrollo. Factores de transcripción. Neurotransmisión. Prenatal. Receptores. Transportadores.
Introducción
¿Por qué estudiar el desarrollo de los sistemas de neurotransmisión? A principios de los años ochenta se
sugería que, dada la temprana emergencia de los
sistemas de neurotransmisión durante la ontogenia,
éstos podrían desempeñar un papel ‘trófico’ para el
sistema nervioso en desarrollo, antes de funcionar
como mediadores de la comunicación química [1].
Si bien los sistemas más estudiados en ese momento eran los monoaminérgicos, esta declaración puede hacerse ahora extensiva al resto de los neurotransmisores y neuromoduladores.
En la actualidad, el estudio de la ontogenia de los
sistemas de neurotransmisión es relevante no sólo
para entender el desarrollo del sistema nervioso
central (SNC). Debido a los nuevos horizontes en la
investigación del uso de células troncales en la reparación del daño neuronal [2], se intenta imitar la
diferenciación celular; por ello, es necesario comprender qué señales la dirigen, así como las moléculas que guían su maduración, su supervivencia y
el mantenimiento de su funcionalidad.
La presente revisión tiene como fin describir el
desarrollo de los sistemas de neurotransmisión, así
como los factores de transcripción que intervienen
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en el proceso, y mencionar algunos procesos en cuya
actividad participan.
Generalidades en la ontogenia
Generar un sistema nervioso requiere el trabajo orquestado de múltiples genes que permiten la secreción de moléculas por parte de distintos grupos celulares. Esto conlleva la presencia de gradientes de
concentración que afectan diferencialmente a otros
grupos celulares; tales asimetrías se traducen en
respuestas celulares diferentes, con lo que se obtienen patrones de respuesta distintos.
Las señales ambientales asimétricas pueden provenir de tejidos embrionarios vecinos cuya diferenciación temprana los ha transformado en centros
señalizadores. Si estos centros pueden inducir tanto la diferenciación como la formación de patrones
en tejidos (o campos celulares) indiferenciados, reciben el nombre de organizadores [3].
El SNC en desarrollo posee diversos centros organizadores, indispensables para la especificación
de varios linajes celulares; son ejemplos de ellos la
placa del suelo en la línea media ventral y el istmo
en los límites del mesencéfalo y el rombencéfalo. La
Departamento de Biología
Celular y Fisiología. Instituto
de Investigaciones Biomédicas.
Universidad Nacional Autónoma
de México. México DF, México.
Correspondencia:
Guadalupe M. Flores Cruz.
Departamento de Biología
Celular y Fisiología. Instituto
de Investigaciones Biomédicas.
Universidad Nacional Autónoma
de México. Ciudad Universitaria.
04510. México DF (México).
Fax:
52 (55) 5622 3850.
E-mail:
[email protected]
Financiación:
Proyecto IN207510, otorgado
por la Dirección General de Apoyo
al Personal Académico, UNAM.
Aceptado tras revisión externa:
11.11.11.
Cómo citar este artículo:
Flores-Cruz GM, Escobar A.
Ontogenia de los sistemas de
neurotransmisión. Rev Neurol
2012; 54: 41-8.
© 2012 Revista de Neurología
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Figura 1. Establecimiento del eje anteroposterior en la porción cefálica
del tubo neural embrionario.
Figura 2. Establecimiento del eje rostrocaudal en la porción cefálica del
tubo neural embrionario.
especificación del eje dorsoventral se establece gracias a la secreción del morfógeno sonic hedgehog
(shh) por la notocorda y el mesodermo dorsal, inducida por los factores de transcripción Goosecoid
y HNF-3β [3].
El shh establece un gradiente a lo largo del tubo
neural, señal que induce la diferenciación de neuronas motoras y cuatro tipos distintos de interneuronas en el extremo ventral del tubo neural de la región que se convertirá en médula espinal. La presencia de shh en la zona ventral inhibe la expresión
de los genes Pax3 y Pax7, que originalmente se expresaban en todo el tubo neural y ahora sólo lo hacen en la porción dorsal. Por otra parte, shh promueve la expresión de Pax6 en la zona ventral. En
la zona con elevada expresión de Pax6, el shh establece un patrón de respuesta celular de dos pasos
en el tubo neural: primero, inhibiendo la expresión
de los factores de transcripción Dbx1, Dbx2, Irx3 y
Pax6 en el neuroectodermo ventral y, segundo, induciendo la expresión de factores de transcripción
que ‘ventralizan’ a las células como NKs2.2 y Nkx6.1
[3] (Fig. 1). Esta combinación localizada de expresiones de factores de transcripción proporciona la
información necesaria para diferenciar adecuadamente los tipos celulares para cada región.
El patrón anteroposterior se establece mediante
una compleja interacción de genes que construyen
el centro organizador del istmo u organizador mesencefálico-rombencefálico [4]. Otx2 se expresa en
la parte anterior al istmo, y la molécula de señaliza-
ción Wnt1, en una estrecha banda sobre la constricción. Al otro lado de la constricción se expresan
los factores de transcripción Pax2 y Gbx2 y la molécula de señalización FGF8 [3]. El organizador del
istmo provee una interfase de moléculas de seña­
lización que funcionan como señales asimétricas
relacionadas con el establecimiento del eje anteroposterior (Fig. 2).
Sistema glutamatérgico
Los receptores del tipo ionotrópico han sido los
más estudiados en cuanto a su expresión durante el
desarrollo; por ello, se sabe que tanto los receptores
de tipo ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxa­
zol­propiónico (AMPA) como los de kainato son observables en ratas en el día embrionario (E) 13 [5].
De la misma forma en la que ocurre en otros sistemas de neurotransmisión, las subunidades de los
receptores ionotrópicos no se expresan en la misma
proporción durante el desarrollo y la vida adulta. El
receptor AMPA posee cuatro subunidades (GlurA,
GlurB, GlurC y GlurD); en el día E13 se detectan las
subunidades A, B y C e incrementan su expresión
entre los días E15 y E17 hasta llegar a la meseta.
Una vez allí, disminuye la expresión en el día E19 y
se mantiene así durante toda la vida adulta. Para
GlurD, la expresión embrionaria es muy leve en los
puntos temporales más tempranos, y durante toda
la gestación y las primeras semanas de vida posna-
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tal aumenta su expresión de manera constante hasta llegar a su expresión adulta [5].
En cuanto a los sistemas de transporte que regulan la entrada de los distintos aminoácidos que formarán parte del ciclo glutamina-glutamato, el primero en detectarse es la proteína transportadora de
aminoácidos aniónicos o ASCT1 en la placa cortical
en embriones de rata en el día E14 [6]. En el día E17
se detecta el transportador de aminoácidos neutros
SAT1/ATA1, localizado en neuronas de la zona marginal, de la meseta y del neuroepitelio corticales [7].
La actividad glutamatérgica se encuentra vinculada con la regulación de la proliferación celular, ya
que si los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA)
se bloquean farmacológicamente durante el período fetal de máxima neurogénesis, el número de neuronas gabérgicas disminuye de manera importante,
además de modificar la densidad relativa en el cuerpo estriado [8]. A la activación de receptores NMDA
se le ha adjudicado la disminución de la tasa de
neurogénesis en el giro dentado, disminución de la
tasa de neurogénesis de neuronas gabérgicas, incremento en la tasa de migración de neuronas corticales e hipocámpicas y disminución de la tasa de
eliminación neuronal, por apoptosis posnatal [8].
En las neuronas piramidales glutamatérgicas, la
inducción y el establecimiento del fenotipo se consigue –durante el período comprendido entre la
mitosis final en la zona subventricular y la migración radial– con la expresión secuencial de los siguientes factores de transcripción: Pax6, Tbr2/Eomes, NeuroD y Tbr1. Pax6 se expresa solamente en
las células progenitoras que se dividen en la zona
ventricular, como es el caso de la glía radial; Tbr2/
Eomes se expresa en las células que se dividen más
allá de la zona ventricular, como sucede con las células progenitoras intermedias, y Trb1 lo hace en
todas las neuronas glutamatérgicas corticales posmitóticas. De esta forma, la secuencia de expresión
de los factores de transcripción es la siguiente: Pax6
→ Tbr2 → NeuroD → Trb1 [9].
Otros factores de transcripción involucrados en
la inducción del fenotipo glutamatérgico son Neurogenin2, que se expresa en la zona ventricular y
zona subventricular e interviene en la especificación del linaje, y Hes1, Emx2 e Id4, que se expresan
en la zona ventricular y promueven la proliferación
y determinan el destino de los progenitores [9].
en la médula espinal de ratones [10] y en el E12,5 en
ratas [11]. En ambos casos se detectan primero en
el esbozo del asta ventral de la región cervical. En el
día E13,5 en ratones, las neuronas gabérgicas son
detectables tanto cervical como lumbarmente, y
para el día E15,5 son evidentes por completo en el
asta dorsal [10]. La inervación gabérgica en la médula espinal de ratones es notoria desde el día E11,5
en la porción lateral de la sustancia blanca; en el día
E13,5 alcanza la zona marginal ventral y en el E15,5
está presente en la región dorsal [10].
En los seres humanos la expresión de los marcadores distintivos de células gabérgicas –como la
descarboxilasa de ácido glutámico, la transaminasa
del GABA (ácido α-cetoglutárico) y la deshidrogenasa de ácido succínico-semialdehído– presenta variación entre las semanas 14 y 34 de gestación; todas las enzimas muestran un pico de expresión alrededor de la semana 14 en el cerebelo, la corteza
cerebral, el puente y el mesencéfalo [12]. El ARN
mensajero de los receptores GABAB se detecta en
embriones de rata a partir del día E11,5 en toda la
médula espinal, así como en los primordios del bulbo raquídeo y la corteza cerebral [13].
Durante el desarrollo prenatal y la primera semana de vida posnatal, la transmisión gabérgica
despolariza la membrana celular debido a que el
potencial de equilibrio del cloro (ECl) se encuentra
en un nivel más despolarizante que el potencial de
reposo de la membrana, es decir, que el cloro se encuentra en mayor concentración en el interior de
las neuronas en desarrollo [14,15]. La actividad despolarizante del GABA se considera que podría potenciar la migración de neuronas de la médula espinal en la rata al incrementar los movimientos aleatorios debidos a la entrada de Ca2+ a través de los
canales de NMDA previamente desbloqueados por
la actividad gabérgica [11].
Respecto a los factores de transcripción involucrados en la diferenciación de las neuronas gabérgicas, se ha observado que la interacción entre Ptf1a
y Rbpj es necesaria para controlar la generación de
neuronas GABA en la médula espinal, el cerebelo y
la retina [16]. Rbpj participa en la transducción de
la vía de señalización de Notch, que está involucrada en el mantenimiento de las células progenitoras;
sin embargo, cuando Rbpj interactúa con Pft1a, lo
hace en una vía independiente a la de Notch [17].
Sistema gabérgico
Sistema glicinérgico
Las primeras neuronas inmunorreactivas al ácido
γ-aminobutírico (GABA) son visibles en el día E11,5
En la médula espinal, los somas de las neuronas glicinérgicas (Gly) aparecen en el día E12,5 en los ra-
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tones. Como ocurre con las neuronas gabérgicas, las
neuronas Gly se observan primero en el asta ventral
de la región cervical; no es hasta el día E16 cuando
son observables en la sección lumbar, tanto en el
asta ventral como dorsal [18].
El receptor para glicina es un pentámero compuesto por subunidades α(1-4) y β; durante el período embrionario sufren modificaciones en su composición, ya que varían de una baja presentación de
subunidades α1 y α3, gran cantidad de subunidades
α2 y baja expresión de subunidad β hacia la expresión de un receptor principalmente compuesto por
α1β en neuronas maduras [19].
Como la transmisión Gly despolariza la membrana de manera similar a la transmisión gabérgica,
se ha propuesto que la despolarización de la membrana por glicina contribuye a incrementar la concentración del Ca2+ intracelular. Asimismo, este incremento podría activar genes que participan en el
desarrollo y maduración del sistema nervioso, además de que la transmisión Gly podría ser parte del
proceso de diferenciación neuronal espinal [19].
La inducción en el asta dorsal de la médula espinal del fenotipo Gly viene dada por los factores de
transcripción Ptf1a, Pax2 y Lbx1. Ptf1a constituye
el regulador central, al controlar la expresión del
marcador GlyT2 y una serie de neuropéptidos que
se coliberan en las neuronas Gly, como son NPY,
nocioceptina/orfanina FQ, somatostatina, encefalina, dinorfina y galanina. Pax2 es un blanco de Ptf1a
y controla el establecimiento de los fenotipos arriba
mencionados, mientras que Lbx1 especifica el destino neuronal al interactuar con Ptf1a [20].
Sistema colinérgico
El desarrollo del sistema colinérgico (ACh) se ha estudiado mediante el mapeo de sus enzimas de síntesis y degradación, además de la marca del neurotransmisor por sí mismo. La inervación ACh de la
corteza cerebral ocurre posterior a la monoaminérgica, aproximadamente en el día E19 en el ratón y la
rata, y alrededor de la 20.ª semana en el feto humano. La concentración del neurotransmisor en el
SNC alcanza el nivel ‘maduro’ después de la octava
semana de vida en los roedores, mucho después de
lo que ocurre con otros neurotransmisores [21].
Los receptores ACh que se expresan en el SNC
son localizables en dos puntos relativamente lejanos. Los primeros receptores que se detectan en los
roedores son los nicotínicos, en el día E2, mucho
antes de la génesis del SNC, y en este momento son
necesarios para el establecimiento del polo animal
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y vegetal; los receptores muscarínicos se observan
en el E18 en el SNC y no es hasta el final del primer
mes de vida cuando alcanzan el nivel de expresión
del adulto [22].
Con el fin de conocer la participación del sistema ACh en el desarrollo cortical posnatal, se lesionó quirúrgicamente el prosencéfalo basal de ratones entre 12 y 24 horas después del nacimiento; se
encontró una disminución en la expresión de las
enzimas transferasa de acetilcolina y la esterasa de
acetilcolina en las cortezas sensoriales y motoras,
así como anormalidades en el proceso de diferenciación de las capas corticales [23].
Sistema noradrenérgico
Las primeras neuronas noradrenérgicas (NA) son evidentes entre los días E12 y E14 en la rata, de 11 mm
de largo en el primordio del locus coeruleus [21,24].
La sinaptogénesis de neuronas del locus coeruleus
(A6) es notoria hacia el día E19 [25].
La transmisión NA se considera que está involucrada en la generación, migración y maduración de
las neuronas corticales, ya que regula el desarrollo
de las células de Cajal-Retzius [26].
Hand2 induce el fenotipo NA en las neuronas de
los ganglios simpáticos; se ha observado que la supresión condicionada de Hand2 provoca la pérdida
progresiva de neuronas derivadas de la cresta neural, así como una pérdida significativa de la expresión de hidroxilasa de tirosina. Hand2 al parecer es
necesario para mantener la capacidad proliferativa
de las células progenitoras, así como para mantener
la expresión de Phox2 y GATA3 [27]. Otros factores
de transcripción de los que depende el fenotipo NA
en las células derivadas de la cresta neural son
Phox2a, Phox2b, dHand, GATA2, GATA3 y MASH1;
Phox2a y 2b transactivan el promotor del gen que
codifica para la enzima hidroxilasa-β de dopamina,
dHand potencia la actividad de Phox2a y regula la
expresión de la hidroxilasa de tirosina [28].
En el mesencéfalo, las neuronas NA se ven afectadas por los factores Pitx2, Lmx1b y Nurr1, que intervienen en la expresión de hidroxilasa de tirosina
[28], así como de engrailed-1 y engrailed-2, expresados en la zona del istmo y cuyos genes codifican información posicional necesaria para la formación
de regiones cerebrales derivadas de esa área [29].
Sistema dopaminérgico
Los distintos núcleos que componen el sistema do-
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paminérgico (DA) tienen su origen entre los días E12
y E16 en la rata con un pico de proliferación en el día
E13 para las neuronas del grupo A9 o sustancia negra compacta [4,30]. En ratones las primeras neuronas DA son evidentes en el día E10 en el mesencéfalo
basal medial y para el día E12 son evidentes a lo largo
de toda la pared del mesencéfalo ventral [31].
En la generación de las neuronas DA se ha observado un gradiente. Se originan primero aquellas
neuronas que ocupan posiciones más anteriores y
dorsolaterales antes que las neuronas observadas
en regiones posteriores y ventromediales [4]. Las neuronas DA expresan hidroxilasa de tirosina al terminar su última mitosis, mientras migran hacia su posición final. Esta migración se realiza ventralmente
desde la zona subventricular empleando glía radial,
y enseguida migran lateralmente para formar el
área tegmental ventral y la forma alada de la sustancia negra pars compacta [31].
La inervación DA es notoria desde el día E14,
cuando los axones alcanzan la eminencia gangliónica, y el día E17 los axones del grupo A9 llegan al
cuerpo estriado [30]. La inervación del estriado
muestra también un gradiente, éste es ventrolateral
a dorsomedial, y la sinaptogénesis de neuronas A9
ocurre antes del día E18 [1].
Los receptores DA son apreciables en la rata en
los ganglios simpáticos y sensoriales en el día E12,
mientras que en el cuerpo estriado se detectan dos
días después, y en estructuras como el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio se observan en el
día E20 [32]. Los receptores DA también exhiben
un gradiente de expresión, que es caudal-rostral, y
se acompañan de un ligero incremento en la afinidad por la DA [32].
La actividad embrionaria de los receptores D1 y
D2 modula la migración de neuronas gabérgicas de
la eminencia ganglónica a la corteza cerebral; mientras que la actividad de los receptores D1 promueve
la migración, la activación de los receptores D2 disminuye la migración [33]. Por otra parte, el incremento en el nivel de dopamina mediante la administración de levodopa a ratonas gestantes provoca
disminución en el marcaje de células BrdU positivas en la eminencia gangliónica lateral y el primordio de la corteza frontal de los productos así como
la disminución en el número de neuronas BrdU positivas en el estriado, el núcleo accumbens y la corteza frontal en el día posnatal 21 [34]. Estos resultados sugieren que la DA regula prenatalmente procesos de neurogénesis y migración de neuronas gabérgicas a través de los receptores D1 y D2.
La inducción y especificación de las neuronas
DA se debe a la acción combinada de shh y FGF8
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principalmente, en la que participa también el factor de crecimiento transformante β, que es necesario para la inducción así como para el mantenimiento del fenotipo DA. También intervienen Wnt1
o LRP6, receptor necesario para la señalización por
Wnt y cuya ausencia provoca la pérdida de las neuronas DA en el mesencéfalo [4].
Se ha observado que los miembros de la familia
Wnt regulan el desarrollo de las neuronas DA mesencefálicas gracias a que se demostró que Wnt1
controla la proliferación de los precursores de Nurr1 e incrementa el número de neuronas DA, que
Wnt-3 incrementa la proliferación de Nurr1 e im­
pide así la diferenciación de neuronas DA y que
Wnt-5a incrementa el número de neuronas DA [35].
Otras moléculas intervienen en la inducción de
marcadores DA como es el caso de Nurr1, necesario para la expresión del transportador vesicular de
monoaminas y el transportador de membrana plasmática de dopamina [36]. Los anteriores factores de
transcripción y moléculas de señalización están implicados en vías de señalización que promueven
tanto la inducción del fenotipo DA como el mantenimiento y supervivencia de las células [4].
Sistema serotoninérgico
En el SNC, los somas de las neuronas que sintetizan 5-HT (5-hidroxitriptamina) están distribuidos
en nueve núcleos en el tallo cerebral, denominados
‘complejo B1-B9’, según la clasificación establecida
por Dahlström y Fuxe [37].
Tanto en roedores como en personas, las neuronas serotonérgicas concluyen la mitosis final mucho antes que otras líneas neuronales; en roedores
ocurre entre los días 12 y14 de gestación [38], mientras que en el ser humano sucede aproximadamente entre la 5.ª y la 12.ª semana de gestación [21,39].
En la rata, las primeras neuronas inmunorreactivas
a 5-HT se observan en el día E13; estas neuronas
serán parte del grupo B4-B9 [40]. El grupo B1-B3 se
detecta aproximadamente dos días después del primero (± E14) [38,40].
El pico de proliferación de las neuronas 5-HT
ocurre en el día E15 [1,40]. A este evento le siguen
cuatro fases hasta concluir el desarrollo del sistema
en el día posnatal 21:
– Diferenciación de las neuronas 5-HT, agregación
en núcleos y aparición de un primitivo árbol dendrítico.
– Formación primaria de vías.
– Formación selectiva de vías.
– Formación de campos terminales [41].
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En cuanto a los receptores, uno de los más estudiados (tanto en los roedores como en el ser humano)
es el receptor 5-HT1, que en el prosencéfalo es detectable a partir del día E14,5 en la mayoría de sus
variantes; el receptor 5-HT1A se expresa abundantemente entre los días E14,5 y E16,5 en el tálamo, el
hipocampo y (de manera asimétrica) en la corteza,
esto es, en un gradiente medial-lateral. El receptor
5-HT1B se detecta en estas mismas edades en la región lateral del tálamo dorsal y el cuerpo estriado y
el 5-HT1D se sobreexpresa en todo el tálamo en esas
edades; sin embargo, la expresión decae hacia el
momento del nacimiento. En cuanto al receptor
5-HT1F , éste se detecta en las regiones en proliferación, como la zona ventricular cortical, las eminencias gangliónicas y las porciones mediales del tálamo. Esta distribución diferenciada de los receptores
5-HT1A sugiere una mediación o modulación de aspectos distintos del desarrollo neuronal o de la proliferación celular, ya sea glial o neuronal [42].
En las personas, los receptores 5-HT1A están expresados entre 3 y 6 veces más que en el adulto entre la semana 16 de gestación y la segunda posnatal,
y exhiben un patrón de distribución similar al del
adulto [43], por lo que se considera que las funciones que se le atribuyen al receptor en roedores son
similares en el ser humano.
No sólo es detectable una sobreexpresión en los
receptores 5-HT durante el desarrollo; el transportador de serotonina (SERT) se expresa tanto en roedores como en humanos durante el desarrollo. El
SERT se expresa en la vía talamocortical en la segunda semana de vida posnatal en roedores y entre
las semanas 12 y 14 de gestación en el ser humano
[44]. Esta expresión se cree que está relacionada
con el ajuste adecuado en el desarrollo de los mapas
sensoriales en los roedores y la serotonina actuaría
como un ‘neurotransmisor prestado’ [21]. Durante
la formación de los barriles que representan a cada
vibrisa facial en la corteza somatosensorial, el mantenimiento de un nivel adecuado de serotonina es
indispensable para su aparición [45-48]. La administración de inhibidores de la enzima que degrada
a la 5-HT provoca acumulación del neurotransmisor y suprime la formación de los barriles [46].
Los precursores de las neuronas 5-HT se generan en dos dominios ventrales en el rombencéfalo
anterior por la interacción de FGF8 y el factor ventralizante shh [29]; los dominios se localizan entre
las rombómeras 1 a 3 para el grupo rostral, y 5 a 7
para el grupo caudal [49].
Lmbx1b y Pet1 inducen la diferenciación de las
neuronas 5-HT, ya que, si se suprimen, las neuronas
no se diferencian ni logran generarse en fases poste-
46
riores del desarrollo [29,49]. La expresión de Pet1 en
el rombencéfalo de ratón comienza entre los días
E10,5 y E11 en el dominio rostral y, aproximadamente un día más tarde, en el dominio caudal [49].
Pet1 se expresa en todas las neuronas 5-HT de manera sostenida desde la vida embrionaria hasta la
vida adulta [50], e interactúa con FEV para diferenciar a los precursores 5-HT durante la ontogenia [49].
Los genes engrailed-1 y engrailed-2 han demostrado ser necesarios para la formación del núcleo
dorsal del rafe o B7, mientras que la supresión de
ambos no afecta a la generación del núcleo mediano, por lo que se sugiere que (de la misma forma
que con las neuronas NA) estos genes codifican información posicional para grupos específicos [29].
Gracias a la modificación en la visión de la neurotransmisión durante la ontogenia, además de conocer los procesos que participan en el establecimiento y mantenimiento del fenotipo del sistema
de neurotransmisión, se han realizado cambios también en la teratología tradicional. Ésta contempla
que los agentes que pueden ser relativamente inocuos para la madre no lo son siempre para el feto,
por lo que pueden tener consecuencias negativas significativas. De acuerdo con este supuesto, la teratología tradicional ha extendido sus principios hacia
el estudio de la conducta (teratología conductual)
tomando como base los siguientes postulados:
– La vulnerabilidad ante la lesión o el daño en el
SNC se extiende desde el período fetal y neonatal hasta más allá de la infancia, incluyendo todos los aspectos del neurodesarrollo (neurogénesis, diferenciación neuronal, migración neuronal, arborización dendrítica, sinaptogénesis, organización sináptica funcional, gliogénesis, diferenciación y migración glial, mielinización...).
– La manifestación más frecuente de daño en el
SNC en desarrollo no es la malformación, sino
las anormalidades funcionales que no son detectables en el momento del nacimiento [51]; de
esta forma, para determinar un posible déficit
cognitivo o neuroconductual, es necesario determinar el momento temporal de la perturbación en el neurodesarrollo.
Ahora que se conoce más de la participación de los
distintos sistemas de transmisión en todos los aspectos del desarrollo antes mencionados, está claro
que toda aquella perturbación sobre la síntesis, degradación y expresión de receptores y transportadores de neurotransmisores tendrá un efecto adicional al de la manifestación en sus propio sistema,
y ésta dependerá tanto de la gravedad de la perturbación como del momento en que se realice.
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Ontogenia de los sistemas de neurotransmisión
Conclusiones
Los diversos sistemas de neurotransmisión participan durante el desarrollo del SNC en múltiples
procesos. Los sistemas de neurotransmisión regulan eventos que van desde la neurogénesis hasta la
migración cortical, tanto radial como tangencial, e
intervienen en la correcta maduración de su propio
sistema.
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Ontogenesis of the neurotransmitter systems
Introduction. The study of the ontogenesis of neurotransmitter systems is relevant not only to understand the development
of the central nervous system. The new horizons that have appeared in research into the use of stem cells in the repair
of damaged neurons are allowing attempts to be made to imitate the differentiation and maintenance of the type of
affected neuron. To achieve this, it is necessary to understand which signals direct the differentiation and the molecules
that guide their maturation, their survival and the maintenance of their functionality. Furthermore, the early emergence
of these systems during ontogenesis has led us to question their participation in the regulation of the development of the
central nervous system.
Aims. To describe the most significant events in the development of the neurotransmitter systems and to discuss some of
the processes that take part in the ontogenesis of the nervous system.
Development. The study will offer a chronological review of the sequence of molecular events in the main neurotransmitter
systems that allow the phenotype to be established and the appearance of receptors and transporters. Likewise, the role
they play in events like neurogenesis, proliferation, differentiation and neuronal migration will also be outlined.
Conclusions. The neurotransmitter systems regulate events that range from neurogenesis to both radial and tangential
cortical migration, as well as intervening in the correct maturation of their own system.
Key words. Development. Neurotransmission. Prenatal. Receptors. Transcription factors. Transporters.
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