Enfermedades de los hematíes y trastornos

43&WHwffifuffi
%ffi
Enfermedades
de loshematíes
y trastornos
hemo
ruágicos
J o n C .A s t e t M D , P h D
Origen y diferenciaciónde las células
hematopoyéticas
r"i,iri tll i iJ' i,. ; ,
Anemias por pérdida de sangre
Hemorragia aguda
Hemorragia crónica
Anemias hemolíticas
Esferocitosi s h ered ita ri a (EH)
Enfermedad hemolítica debida a defectos
enzimátícosde los hematíes: deficiencia
de g Iucosa-6-fosfatodesh i d rog enasa
Anemia drepanocítica
Síndromes talasémicos
Hem og Iobi n u ri a pa roxística noctu rn a
Anem i a h em ol ítica a utoi n m u ne
Anemia hemolítica oor traumatismo
de los hematíes
Anemias por disminución
de la eritropoyesis
Ane m i as m ega Io blásticas
Anemia ferropénica
Anemia de la enfermedad crónica
Anemia aplásica
Apl asia pu ra eritrocitari a
Otras formas de insuficiencia medular
¡rq,ri-,ir.ii 1;.::tr,.
i 1.,:
Trastornoshemorrágicoscausadospor
anomalíasde las paredesvasculares
Hemorragiarelacionadacon disminución
del número de plaquetas:
trombocitopenia
Púrpu ra trom bocitopénica i n m u ne (PTI)
Púrpura trombocitopénica inmune aguda
Trombocitopen i a i n d ucid a po r fárm acos:
trombocitopenia inducida por heparina
Trombocitopeníarelacionada con el VIH
M icroa n g i o patías tro m bótica s: p ú rp u ra
tro m bótica tro m bocitopén ica (PTT)
v síndrome hemol ítíco-urém ico (SHU)
Trastornoshemorrágicos relacionados
c o n a n o m a l í a sf u n c i o n a l e s
de las plaquetas
Diátesishemorrágicarelacionada
con anomalíasen los factores
de coagulación
Deficiencias del complejo factor Vlll-FvW
Enfermedad de von Willebrand
Hemofilia A (deficiencia de factor Vlll)
Hemofilia B (enfermedad de Christmas,
deficiencia de factor lX)
Coagulaciónintravasculardiseminada
(crD)
623
624
UNIDAD
l l 6 ¡ E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s
en la hematopoyesis
sehan
T osórganosy tejidosparticipantes
I--¡ dividido tradicionalmenteen tejidomieloide,quecomprende
de ella (p. ej.,hematíes,
la médulaóseay lascélulasprocedentes
plaquetas,granulocitosy monocitos),y tejidolinfoide,compuesto
por el timo, Iosganglioslinfaticosy el bazo.Estasubdivisiónesartificial en 1oque respectaa la fisiologíade lascélulashematopoyéque lasafectan.Por ejemplo,aunquela
ticasy a lasenfermedades
médulaóseano esel lugar donde seencuentranla mayoríade las
célulaslinfoides maduras,constituyela fuente de las célulasmadre linfoides.De modo similar lasleucemiasmieloides,trastorde lascélulasmadremieloides,seoriginanen la
nos neoplásicos
pueblanelbazoy(enmenor
médulaósea,perosecundariamente
grado)los ganglioslinfáticos.Algunostrastornoseritrocitarios
(anemiashemolíticas)sedebena la formaciónde autoanticuerpos,que significanun trastornoprimario de los linfocitos.Así
pues>no esposibledibujar líneasnetasentrelas enfermedades
queafectana lostejidosmieloidesy linfoides.A causade estadifide lostejidoshemacultad,nosotrosdividimoslasenfermedades
topoyéticosen dos capítulosde forma algoarbitraria:en el pride los hematíesy las que
mero estudiamoslas enfermedades
y en el segundonos ocupamosde lasenafectana la hemostasia,
fermedadesde los leucocitosy de los trastornosque afectande
forma primariaal bazoy el timo.
NORMAL
normal sesalede
La exposicióncompletade la hematopoyesis
es
nuestroámbito,peroel conocimientode ciertascaracterísticas
de la sangre.
útil paracomprenderlasenfermedades
normaldelascélulas
Desarrollo
sanguíneas
Lascélulasde la sangreaparecenprimero durantela tercerasemana de desarrolloembrionarioen el sacovitelino, pero estascélulas
procedende una poblaciónde célulasmadreprimitivas limitadas
a la producción de célulasmieloides.Todavíano estáclaro el oridefinitivasquedan lugar
gende lascélulasmadrehematopoyéticas
a lascélulaslinfoidesy mieloides.La mayoríadelos estudiossugieren su procedenciadel mesodermode la región intraembrionaria
(AGM) I, pero también existenpruebas
aortalgónadalmesonefros
de un origendentro deun pequeñosubconjuntode célulasderivaIascélulas
dasdel sacovitelino.Al tercermesde la embriogénesis,
madreprocedentesde la AGM y/o del sacovitelino emigranal hi
gado,que representael principal lugar de formación de células
hastapoco antesdel nacimiento.A partir del cuarto
sanguíneas
mesdel desarrollo,Iascélulasmadreemigrana la médulaósea
en esesitio.En el momentodel
Daracomenzarla hematopoyesis
parto,la méduladistribuidapor todo el esqueletoexhibeactividad
y representa
virtualmentela únicafuentede céluhematopoyetica,
En los lactantesnacidosa término, la hematopoyelassanguíneas.
sishepáticacaecon rapidez,ysólopersisteen focospequeñosdispersos,queseconviertenen inactivospocodespuésdelnacimiento.
Hastala pubertad,la méduladistribuidapor el esqueletopermaneactiva.A los 18añossólolasvérteceroja y hematopoyeticamente
bras,lascostillas,el esternón,el cráneo,la pelvisy lasregionesepifisariasproximalesdel húmero y el femur conservanmédularoja;
la médularestanteseconvierteen amarilla,grasae inactiva.Así
la mitad del espacio
pues,en los adultossólo aproximadamente
medulartotal participade forma activaen la hematopoyesis.
de estasecuencia
norSedebenresaltarvariascaracterísticas
mal. Al nacer,la médulaconstituyeprácticamentela única fuente
entreellaslos precursode todaslasformasde célulassanguíneas,
resde linfocitos.En el lactanteprematurosonfrecuenteslos focos
de hematopoyesisapreciablesen el hígadoy,raÍavez, en el bazo,
los ganglioslinfáticos y el timo. La hematopoyesisextramedular
postembrionariasignificativaesanormal en el lactantenacido a
término. Al aumentarla demandade célulassanguíneasen el
adulto,la médulagrasasepuedetransformaren médularoja activa.Por ejemplo,cuandofaltancélulasrojas(anemia),la médula
puedeaumentarsu producciónde hematíes(eritropoyesis)hasta
ochoveces.Si lascélulasmadremedularesy el microambienteson
normalesy seencuentrandisponibleslos nutrientesnecesarios
(p. ej.,cantidadesadecuadas
de hierro,proteínas,vitaminas),Ia
pérdidaprematurade hematíes(como ocurreen los trastornos
los mecahemolíticos)sóloorigina anemiacuandosesobrepasan
medulares.En esoscasospuedereapanismoscompensadores
extramedulardentro del bazo,el hígadoe
recerla hematopoyesis
inclusolosganglioslinfáticos.
üR;r ;Ln"jY trll-ERÉ[uüflr\ülün¡
{-fl
H;vtAT$FffiYm"ü"lffi
As
nF $-Á*iüHr.[$ft-dhs
Los elementosformesde la sangre-hematíes,granulocitos,monocitos,plaquetasy linfocitos- tienen un origen común desde
pluripotencialesque ocupanel
célulasmadrehematopoyéticas
(Fig.l3- I ). La
ápexde una jerarquíacompletade progenitores
procedende
parte
de
los
datos
que
apoyan
este
esquema
mayor
en ratones,perosecreequela hematopoyesis
estudiosrealizados
humanaesmuy similar.La célulamadrepluripotencialda lugar a
dostipos de progenitoresmultipotenciales:la célulamadrelinfoide común y la célulamadremieloidecomún.A su vez,la célula
de las célulasT
madrelinfoide común da lugar a precursores
(pro-células
B) y de lascélulas
T), de lascélulasB (pro-células
naturales>)2.
No describimos
aquí
asesinas
naturalkiller(<células
linfoide,perovalela penaseñalar
Iosdetallesde la diferenciación
quelasdistincionesmorfológicasentrecélulaslinfoidesen varias
son-sutiles
en el mejor de los casos,En
fasesde diferenciación
de reconolos anticuerposmonoclonalescapaces
consecuencia,
de fasede diferenciaciónson ampliacerlos antígenosespecíficos
menteutilizadosparadefinir subconjuntosde linfocitosnormales(Capítulo14).De la célulamadremieloidecomúnprocedenal
capacesde difemenostrestipos de céIulasmadrecomprometida.r
renciarsea lo largo de lasvíaseritroide/megacariocítica,
eosinófiEn Ios análisisfuncionales,las
la y granulocítica-macrofágicar.
célulasmadrecomprometidassonllamadasunidadesformadoras
de colonias(CFU),debidoa quecadaunapuededar lugara coloin vitro (ver Fig. 13-l). A partir de
niasde progeniediferenciada
las varias célulasmadre comprometidasse originan estadios
morfológicaintermedios¡ en último término,los precursores
de lascélulasdiferenciadas,
como proeritromentereconocibles
megacarioblastos,
monoblastosy eosinofiblastos,mieloblastos,
loblastos,quea su vezdanlugara la progeniemadura.
Todavíasediscutenlascaracterísticas
específicas
de algunascé-.
lulasrarassituadasen la partesuperiorde la jerarquíamostrada
en la Figura 13-1.Existeacuerdosobreciertostemasgenerales
Puestoque los elementossanque seaplicana la hematopoyesis.
con
guíneosmadurosson célulasterminalmentediferenciadas,
En
un períodode finito, debensersustituidasconstantemente.
las célulasmadre no sólo debendiferenciarsesino
consecuencia,
unapropiedadimportantede lascéIulas
tambiénautlrrenovarse,
madre.Las célulasmadre pluripotencialesson las que tienen
pero en condicionesnormayorcapacidadde autorrenovación,
ytrastornos
hemorrágicos
de loshematíes
13 @ Enfermedades
CAPíTULO
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Eosinofiloblasto
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Megacarioblasto
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Basofiloblasto
lll
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Eosinófilo
Monocito/
macrófago
Leucocitos
Plaouetas
polimorfonucleares
Eritrocito
Basófilo
Célula
CélulaNK
olasmática
CélulaT
FCM:factor de las célulasmadre; Flt3L:ligando Flt3;GM-CSF:factor estiFIGURA13-1 Diferenciaciónde las célulashematopoyéticas.
M-CSF:factor estimuladorde las coloniasde macrófagos;G-CSF:factor estimulamulador de las coloniasde granulocitos-macrófagos;
dor de las coloniasde granulocitos.(Modificadode WyngaardenJB, et al [eds]:CecilTextbookof Medicine,19th ed. Philadelphia,WB
Saunders, 1992,p. 820.1
626
UNIDAD
l l @ E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s
malesla mayoríade ellasno estánen el ciclo celular.Conforme
progresala diferenciaciónde líneasparticulares,la capacidadde
autorrenovaciónselimita, pero una fracciónmayor de células
comprometidassedividen activamente.Por ejemplo,pocascélulas madre mieloidescomunesseencuentrannormalmenteen
de
de lasCFU-GM (precursoras
ciclo celular,pero hastael 500/o
los granulocitosy los macrófagos)seestándividiendode forma
activa.Estosugierequelos compartimentosde célulasdiferenciaprincipalmentepor célulasmadrede linaje
dasson reabastecidos
morfológicamente
restringido.Aunquelosprimerosprecursores
(p. ej.,mieloblastos
o proeritroblastos)
tambiénproreconocibles
y finalmente
liferande forma activa,no puedenautorrenovarse,
y <muere>.
Asípues,por definición,
todasuprogeniesediferencia
de célulasmadre.
no tienenlaspropiedades
Muchostrastornosde la médula,entre ellosla insuficiencia
medular (anemiasaplásicas)y lasneoplasiashematopoyéticas
(p. ej.,leucemias),
por disfunciónde lascélulasmasoncausados
existegran interéspor los mecanismos
dre.En consecuencia,
de las
fisiológicosqueregulanla proliferacióny la diferenciación
En esosprocesos
participanfactoressoiubles
célulasprogenitoras.
entrelascélulasde 1aestromay lashematopoyétie interacciones
casen la médulaósea.Entrelos factoresde crecimientohematopoyéticos,algunos,como el factorde lascélulasmadre(llamado
tambiénligandoc-KIT) y el ligandoFLT3,actúansobrecélulas
Otros,comoel factorestimuladordelascomadremuy precoces.
(GM-CSF),actúansobrelas
loniasde granulocitos-macrófagos
estánsiendousados
CFU-GM.Algunosfactoresrecombinantes
entreelloseritroactualmenteparaestimularla hematopoyesis,
poyetina,GM-CSRG-CSFy trombopoyetina.
Lascélulasmadrederivadasde la médulaóseatienenun númeAunqueresidenprincipalmente
sorprendente.
ro de propiedades
en la médula,un subconjuntocirculanormalmentepor la sangre
ocurreen la médula,debidoa quesu
periférica.La hematopoyesis
favoreceel alojamiento,la supervimedio ambienteespecializado
delascélulasmadre,y no porquelascévenciay la diferenciación
lulasmadreesténlimitadasa esesitio.El alojamientode lascéluhace
lasmadre,queconllevamoléculasde adhesiónde superñcie,
posibleel trasplantede médulaóseasimplementeinfundiendo
célulasmadredonantesen la sangreperiférica.Aún másnotable,
las célulasmadrecirculantesprocedentesde la médulapueden
<sembrar>otros tejidosy transformarsetambién en células
EI mejor caracterizadoy más ampliamente
no hematopoyéticas.
de esos<destinos>
alternativos
esla diferenciación
delas
aceptado
de lascélulasendoteliacélulasmadremedularesen precursores
que a su vez danlugar a célulasendoteles (hemangioblastos)4,
no essorprendente,
dadala íntima relación
liales.Estacapacidad
y el sistemacardiovascular.
funcionalde los elementossanguíneos
en el desarrollodelascéluDe hecho,muchosgenesparticipantes
participantambién en el desarrollode los
lashematopoyéticas
Estudiosmáscontroy lascélulasendoteliales.
vasossanguíneos
vertidossugierenque las célulasmadrederivadasde la médula
óseatambién sepuedendiferenciaren hepatocitos,célulasde los
célulasendoconductosbiliares,miocardio,músculoesquelético,
en neuronast'0.
Otrasexplicateliales,glíae inclusodirectamente
cionesde estosresultados,como la fusión de las célulasmadre
medularescon esosotrostipos de célulasmaduras,o la contamicon otrostipos de célunaciónde célulasmadrehematopoyéticas
lasmadreo',todavíano sehan excÍuido(CapÍtulo3).A pesarde
todo,seesperaquelascélulasmadrederivadasde la médulatenganplasticidadsuficienteparapermitir su usoen unavariedadde
en célulasmadre.
terapiasbasadas
Anatomíade la médulaósea.La médulaóseaproporcionaun
microambienteúnico parala proliferaciónordenada,la diferen-
Bajo el microscopio
ciacióny la liberación de célulassanguíneas.
electrónico,la cavidadmedular esuna vastared de sinusoidesde
paredesfinastapizadospor una solacapade célulasendoteliales,
sobreuna capadiscontinuade membranabasaly célulasadventiciales.Dentro del intersticiohabitangruposde célulashematopoyéticasy adipocitos.Lascélulassanguíneasdiferenciadasentran
en los sinusoidesmediantemigración transcelularentrelascéluLa médula normal está organizadaanatólas endoteliales.
micamentede una forma sutil pero importante. Por ejemplo,
normalesseencuentransituadoscercade los
los megacariocitos
quesedesy extiendenprolongaciones
citoplásmicas
sinusoides,
prendenmediantegemaciónen el torrentesanguíneoparaproducir plaquetas.De modo similar,lasformasmieloidesgranucercade las
locíticasinmadurasnormalesestánconcentradas
mientrasquelos granulocitosmadurosocupan
trabéculasóseas,
que distorsionan
una localizaciónmáscentral.Lasenfermedades
la arquitecturamedular,como los grupos de célulasde cáncer
metastásicoo la enfermedadgranulomatosa,distorsionanla función normal.En talescasospuedeocurrir unaliberaciónanormal
inmadurosen la sangreperiférica,lo queseconode precursores
troblastosis".
cecomo"leucoeri
Morfología.Aunquela morfología
de lascélulashematopoyéticasdentrode la médulaósease estudiamejoren extensiocomnesde losaspiradosmedulares,
se obtieneinformación
plementaria
adicionalcon los especímenes
de biopsiade
razonamédulaósea.Porejemplo,se obtieneunaestimación
blede la actividadmedularmedianteexamende la relación
en las
entrelos adipocitosy los elementoshematopoyéticos
de bioosiasde médulaósea.En adultosnormales,
muestras
'l
meestarelaciónoscilaalrededorde :1, perocon hipoplasia
la proporción
de losadipocitos
dular(p.ej.,anemiaaplásica)
a la inversa,losadipocitospuedendesaestámuyaumentada;
porheparecerporcompletoenenfermedades
caracterizadas
(p.ej.,anemiashemolíticas).
Además,
aumentada
matopoyesis
y lasenfer(comoloscánceresmetastásicos
ciertostrastornos
inducenfibrosismedularlocal,que
medadesgranulomatosas)
en unoaspirables,;
también
conviertea lascélulaslesionadas
en estecaso,la biopsiaes el examende elección.La limitación
de lostede lasbiopsiases quelafijacióny la descalcificación
jidosalteranel aspectode lascélulasmedulares,
haciéndolas
queen lasextensiones
delaspiradosemenosreconocibles
cadasal aire.Sinembargo,no siemprees posiblediferenciar
morfológicamente
entrelasvariasformasde (blastos",incluso
de aspirados.Muchasveces,la identificación
en extensiones
acompañantesD.
Asípues,
tentativase basaen uloselementos
dentrode un focode granulounacélulaprimitivaencontrada
es probablemente
un mieloblasto.
Las
citosen maduración
y multipotenciales
son morfolócélulasmadrepluripotenciales
pocodestacadas,
y represengicamente
similares
a linfocitos,
medular.
Lascélulasmatan menosdel0,1%de la celularidad
purificadas
y separadas
de otrostiposde
dresonidentificadas,
contramarcadores
discriminancélulasutilizando
anticueroos
tes (p.ej.,CD34).
hematopoyéticos
La proporciónrelativade los precursores
de la sangrey la
estácasisiemprealteradaen lasenfermedades
alrededordel
médulaósea.La médulacontienenormalmente
y susprecursores;un25%ó
de precursores
65%de granulocitos
y un 10%de linfocitos,
y susprecursores.
monocitos
eritroides,
y eritroimieloides
Asípues,la relaciónnormalentreelementos
en el comdeses de 2;1 a3:1.Lostiposde célulasprevalentes
partimento
y gramieloideincluyenmielocitos,
metamielocitos
y trastornos
hemorrágicos 627
de loshematÍes
13e Enfermedades
CAPÍTUL0
nulocitos.Enel compartimento
eritroidelasformasmásfrecuenpolicromatófilos
y ortocromáticos.
tes son los normoblastos
TABLA13-1 Clasificación
de las anemiasde acuerdo
con el mecanismosubyacente
Pérdida de sangre
PATOLOGíA
Anemias
La función de los hematíesestransportaroxígenoa los tejidos
periféricos.La capacidad
de transportede oxígenoreducidade la
sangresueleserresultadode una deficienciadehemafíes,o anemia, definidacomo una reducciónpor debajode loslímitesnormalesdela masaeritrocitariatotal circulante.Lamediciónde la masa
eritrocitariano esfácil,sin embargo,y en la prácticahabitualla
anemiasedefinecomo una reducciónpor debajode 1onormal
medidopor elhematocridelvolumendehematíesconcentrados,
de hemoglobinade la santo, o una reducción dela concentración
la retenciónde líquidospuedeexpandirel volugre.En ocasiones,
puedecontraerel volumen
men plasmático,y la deshidratación
plasmático,lo que creaanomalíasespuriasde esosparámetros.
Existeninnumerablesclasificaciones
de la anemia.Una de ellas,
subyacentes,
sepresentaenla Thbla13-1.
basadaenlosmecanismos
Una segundaestrategiaútil clasificalasanemiasde acuerdocon las
en la morfologíade los hematíes,que muchasveces
alteraciones
guardarelacióncon la causade la deficienciade célulasrojaso hematíes.Lascaracterísticas
morfológicasqueproporcionanindicios
etiológicoscomprendenel tamañode los hematíes(anemianormocítica,microcíticao macrocítica);
el gradode hemoglobinización, reflejadoen el color de los hematíes(normocrómicao hipoespeciales,
como la forma.Estos
crómica),y otrascaracterísticas
índiceseritrocitariossonvaloradoscon frecuenciacualitativamente por médicos,perola cuantificaciónprecisaserealizaen loslaboLosíndiratoriosclínicosutilizandouna instrumentaciónespecial.
másútilesson:
ceseritrocitarios
n Volumencelularmedio:volumenmedio de una célularoja,
expresado
en fentolitros(micrometroscúbicos).
m-Hemoglobina
celularmedia:contenido(masa)medio de
hemoglobinapor hematíe,expresado
en picogramos.
ü Concentración
de hemoglobinacelularmedia;concentración
media de hemoglobinaen un volumen determinadode hematíesconcentrados,
expresada
en gramospor decilitro.
ú AmDlituddedistribuciónde loshematíes:
coeñcientede variación del volumencelulareritrocitario.
paraadultosde
La Tabla13-2muestralosvaloresde referencia
Ios índiceseritrocitarios.
Con independenciade la causa,la anemiaconducea ciertas
intensa.Los
manifestaciones
clínicascuandoessuficientemente
pálidos.La debilidad,el malestargeneraly el
pacientesaparecen
cansanciofácil son quejascomunes.La disminucióndel contenido de oxígenode la sangrecirculanteconducea disneade ejercicio leve.Lasuñassepuedenconvertir en frágiles,pierdensu
convexidadusualy asumenuna forma de cucharacóncava(coigrasaen el hígaloniquia).La anoxiapuedecausardegeneración
do, el miocardioy el riñón. Si los cambiosgrasosdel miocardio
son suficientementegraves,sepuededesarrollarinsuficiencia
cardiaca,ycomplicarsela dificultadrespiratoriacausadapor el
transportede oxígenoreducido.En ocasiones,
la hipoxiamiocárdica semanifiestacomo anginade pecho,en particular si secomplica con arteriopatíacoronariapreexistente.En casode pérdida
agudade sangrey shock,sepuedendesarrollaroliguriay anuria
debidasa hipoperfusiónrenal.La hipoxia del sistemanervioso
central puedecausarcefalea.visión nubladav desvanecimiento.
Aguda:
traumatismo
ginecológicas
lesiones
anomalías
Crónica:
deltractogastrointestinal,
Destrucciónaumentadalanemiash emolíticasl
(intracorpusculares)
Anomalías
intrínsecas
de loshematíes
Hereditarias
Trastornos
de la membrana
del hematíe
Trastornos
delcitoesqueleto
de la membrana:
esferocitosis,
eliptocitosis
aumentoselectivo
de la lecitina
Trastornos
de la síntesisde lípidos:
de la membrana
Deficiencias
de enzimas
de loshematíes
glicoliticas:
Enzimas
deficiencia
de piruvatocinasa,
deficiencia
de hexocinasa
de hexosa:
Enzimas
delcortocircuito
de losmonofosfatos
G6PD.
glutatión
sintetasa
Trastornos
de lasíntesis
de hemoglobina
deficiente:
síndromes
detalasemia
Síntesis
deglobina
(hemoglobinopatías):
deglobina
estructuralmente
anormal
Síntesis
hemoglobinas
inestables
drepanocít;ca,
anemia
Adquiridas
paroxística
Defecto
hemoglobinuria
nocturna
de la membrana:
(extracorpusculares)
AnomalÍas
extrínsecas
poranticuerpos
Mediadas
reacciones
transf
usionales,
eritroblastosis
fetal
lsohemaglutininas:
(primaria),
idiopática
asociada
confármacos,
lupus
Autoanticuerpos:
por
sistémico,
neoplasias
malignas,
infección
eritematoso
mrcoplasmas
Traumatismo
mecánico
de loshematíes
púrpura
microangiopáticas:
trombótica
Anemias
hemolíticas
coagulación
intravascular
diseminada
trombocitopénica,
Anemiahemolítica
traumática
cardíaca
paludismo,
Infecciones:
uncinarias
Lesión
ouímica:
saturnismo
enel sistema
fagocÍtico
mononuclear:
hiperesplenismo
Secuestro
Producción de hematíesalterada
Trastorno
de la proliferación
de lascélulasmadre:
v la diferenciación
pura,anemiade la insuficiencia
anemiaaplásica,
aplasia
eritrocitaria
renal.anemiade lostrastornos
endocrinos
Trastorno
de loseritroblastos
de la proliferación
v la maduración
Síntesis
defectuosa
de DNA:deficiencia
o usoalterado
de vitamina8,"
y ácidofólico(anemias
megaloblásticas)
Síntesis
de hemoglobina
defectuosa
de hemo:deficiencia
Síntesis
deficiente
de hierro
de glob¡na:
talasemias
Síntesis
deficiente
Mecanismos
desconocidos
o múltiples:
anemiasideroblástica,
anemia
de lasinfecciones
crónicas,
anemiasmieloptísicas
debidasa
medular
infiltración
ANEMIAS
F#R Pf;RBISA
ffiH SAI\}ffiffiH
Hemorragia aguda
Lasreacciones
clínicasy morfológicasa la pérdidade sangredependende la velocidadde la hemorragiay de que éstaseaexterna
o interna.Los efectosde la pérdidade sangreagudasedebenprincipalmentea la pérdida de volumen intravascular,lo que puede
conducir a colapsocardiovascular,
shocky muerte.Si el paciente
el volumensanguíneoesrestauradorápidamentepor
sobrevive,
desviacióndel aguadesdeel compartimento de líquido intersticial. La hemodilución resultantedesciendeel hematocrito.La
reducciónen la oxigenaciónde las célulasluxtaglomerularesrenalesdesencadena
una producciónaumentadade eritropoyetina,
que estimulala proliferaciónde célulasmadreeritroidescomprometidas(CFU-E)en la médula.Senecesitanalrededorde 5 días
paraque la progeniede esasCFU-Esediferencietotalmente,un
628
ll @ Enfermedades
UNIDAD
de sistemas
orgánicos
tura de lascélulasrojasocurretambién dentro del sistemafagocique experimenta
tico mononuclear(hemólisisextravascular),
una forma de hiperplasia relacionadacon la función caracferuaHombres
Mujeres
Medición lunidadesl
da por esplenomegalia.
Con mucha menosfrecuenciapredomina
(gidl)
13,G17,2
12,0-15,0
Hemoglobina
la lisis de los hematíesdentro del compartimento vascular(hemólisis intravascular).
(7o)
3949
3343
Hematocrito
La hemólisisintravascularde los hematíesestácausadapor
(106/pl)
4,3-5,9
3,5-5,0
Recuento
de hematíes
lesiónmecánica,frjacióndel complemento,infecciónpor pariísi(7o)
0,F1,5
de reticulocitos
Becuento
tos intracelularescomo el paludismo/alciparum (Capítulo 8) o
(Um3)
medio
factorestóxicosexógenos.La lesiónmecánicacausadapor v:ílvuB2-96
Volumen
celular
las cardíacasdefectuosas.
trombos dentro de la microcirculación
zt-óó
media(pg)
Hemoglobina
corpuscular
o traumatismo físicorepetitivo (corredoresde maratón,tocadode hemoglobina
corpuscular
Concentración
resde tamborestipo bongo),puedeproducir lisis ffsicade lascé33-37
media(g/dl)
lulas.La fijación del complementopuedeocurrir sobrecélulas
1',t,*14.5
Amplitudde distribución
de loshematíes
recubiertasde anticuerposdurante la transfusión de sangrein* Losvalores
dereferencia
varían
conellaboratorio.
Para
interpretar
laprueba compatible.Encontramosun ejemplode lesióntóxicaen la sepsis
quepro- por clostridios,con liberaciónde toxinasque atacanla membrasiempre
losvalores
dereferencia
dellaboratorio
sedebenemplear
porcionó
losresultados.
na de los eritrocitos.
Con independenciadel mecanismo,Ia hemólisisíntravascular
(2) hemoglobinuria"
(3) ictesemanifestapor ( 1) hemoglobinemia,
ricia,y (4) hemosiderinuria.La
hemoglobinalibre en plasmase
eventomarcadopor la apariciónde un número aumentadode
une con rapidezavrract2-globulina(haptoglobina),y produceun
célulasrojasliberadasrecientemente(reticulocitos)en la sangre
complejoque eseliminado en poco tiempo por el sistemafagocíperiférica.El hierro de la hemoglobinaes recuperadoen caso
tico mononuclear,con lo que seevita su eliminaciónpor la orina.
de hemorragiainterna,por ejemploen la cavidadperitoneal,pero
La disminución de Ia haptoglobinaséricaescaracterísticade la hela hemorragiaexternaconducea pérdida de hierro y posible
mólisisintravascular.Cuandola haptoglobinaseagota,la hemoferropenia,que puedediñcultar la restauraciónde cifras normaglobina libre tiende a seroxidadahastametahemoglobina,de
lesde hematíes.
color pardo.Lascélulastubularesproximalesrenalesreabsorben
El cambio más temprano acaecidoen la sangreperiférica inmediatamentedespuésde la hemorragiaaguda esla leucocitosis, y catabolizangran parte de la hemoglobinay la metahemoglobina fi.ltradas,pero otra parteeseliminadacon la orina, que adopta
debidaa movilizaciónde granulocitosdesdecompartimentos
un color rojo-pardo.El hierro procedentede la hemoglobinase
marginales.Inicialmente,lascélulasrojasparecennormalesen
puedeacumulardentro de lascélulastubularesy dar lugar a hetamañoy color (anemianormocíticanormocrómica).Sin embarmosiderosisrenal.Al mismo tiempo, los gruposhemo procedengo,cuandoaumentala producciónmedular,existeun aumento
hastabilirrubina dentro
que llegaal 10-15o/o
notableen eI recuentode reticulocítos,
después tesde los complejosson catabolizados
del sistemafagocíticomononuclear,loque conducea ictericia.En
de 7 días.Losreticulocitosson reconociblescomo macrocitospolasanemiashemolíticas,la bilirrubina séricano estáconjugaday
licromatófilos en la extensiónsanguíneausual.La recuperación
el nivel de hiperbilirrubinemiadependede la capacidadfuncional
precozdespuésde la pérdida sanguíneaseacompañacon frepor una producciónaumentada
del hígadoy de la tasade hemólisis.La ictericia raravezesintencuenciade trombocitosis,causada
saen pacientescon hígadonormal. La bilirrubina excesivaexcrede plaquetas.
tada por el hígadohaciael tracto gastrointestinalaumentala formación y la excreciónfecalde la urobilina (Capítulo 18).
Hemorragia crón¡ca
La hemóIisisextratasculartienelugar siempreque los hematíes
seconviertenen (extrañosr o sehacenmenosdeformables.PuesLa pérdidacrónica de sangresólo induce anemiacuandola rapito que senecesitangrandesalteracionesde la forma para que los
dez delapérdida superala capacidadregeneradorade la médula,
hematíesconsiganpasarpor los sinusoidesesplénicos,una deforo cuandolasreservasde hierro estánagotadas.La anemiaferropémabilidadreducidadificulta el pasoy conducea secuestrodentro
nica,que tienelasmismascaracterísticas
con independenciade la
(p. ej.,hemorragia,desnutrición,estadosde made los cordonesesplénicos,
seguidode fagocitosis(Fig. 13-2).Éste
causasubyacente
es un mecanismopatogénicoimportante de hemólisisextralabsorción),sedescribemásadelante.
vascularen una variedadde anemiashemolíticas.En casode
hemólisisextravascularno seobservanhemoglobinemiani he, " S , 1 ¡ h d 1 ¡" :f "f f; " . r 5 t 4 , : ¿
moglobinuria,y lasprincipalesmanifestaciones
sonla anemiay la
Lasanemiashemolíticascompartenlascaracterísticas
siguientes: ictericia. Sin embargo,algo de hemoglobina escapainevitablemente desdelos fagocitos,lo que conducea disminución de la
m Acortamientode ln vida de loshematíes(normal = 120días),
haptoglobinaplasmática.Los cambiosmorfológicosson idéntiprematuradeloseritrocins.
esdecir,destrucción
cosa los de la hemólisisintravascular,con la excepciónde que la
# Concentraciones
elevadasde eritropoyetinay eritropoyesis
hiperplasia nfuncional, del sistemafagocítico mononuclear conaumentadaen b médulny en otroslugares,para compensarla
ducecon frecuenciaa esplenomegalia.
pérdidade hematíes.
m Acumulaciónde lasproductosdel catabolismode la hemogloMorfología.Ciertoscambiosmorfológicosson comunesen
bina,debidaa una tasaaumentada¡ledestruccióncelular.
las anemiashemolíticas,con independenc¡a
de su causay de
La destrucciónfisiológicade las célulasrojasenvejecidas
dene
su tipo. La anemiay la disminuciónde la presiónde oxígeno
lugar dentro de las célulasfagocíticasmononuclearesdel bazo.En
tisularestimulanla producciónaumentadade eritropoyetina,
lo
la gran mayoríade lasanemiashemolíticas,ladestrucciónpremaTABIA 13¿ Valores de referencia eritrocitarios
en los adultos*
y trastornos
13 f,6i Enfermedades
CAPíTUL0
de loshematíes
hemorrágicos
Endotelio
629
Lasanemiashemolíticassonclasificadas
devariasformas.Una
de ellasya seha mencionado:la divisiónentretrastornoshemolíy extravasculares.
ticosintravasculares
Sin embargo,puestoque
los trastornoscon hemólisispredominantemente
intravascular
son muy poco frecuentes,
estaclasificaciónno resultapor completo satisfactoria.
patogénicasebasa
Una segundaclasiñcación
en si la causasubyacente
de Ia destrucciónde hematíesesextrínseca(mecanismoextracorpuscular)o intrínsecaa los hematíes
(defectointracorpuscular).
Estasanemiassepuedendividir también en hereditariasy adquiridas.En general,lostrastornoshereditariossedebena defectos
intrínsecos,
y lostrastornosadquiridos
plr factoresextrínsecos,
estóncausados
comola presencia
deautoanticuerpos.
Ambasclasificaciones
tienenvalor.Aquí usamosla
diferenciaintrínseca-extrínseca
descritaen la Tabla13-1, y limitamosnuestraexposicióna lasentidadesmáscomunes.
Esferocitosis hereditaria (EH)
englobando
una célularoja
FIGURA13-2 Esquemade un sinusoideesplénico(microfotografÍa electrónica).
Un hematíeestá introduciéndosedesdelos cordones de la pulpa roja hastala luz del sinusoide.Nóteseel grado de
d e f o r m a c i ó nn e c e s a r i op a r a q u e l a c é l u l ar o j a p u e d ap a s a ra t r a v é s d e l a o a r e dd e l s i n u s o i d e .
queconducea la apariciónde un númeroaumentadode precursoreseritroides(normoblastos)
en la médula(Fig.13-3).
puede
Si la anemiaes intensa,la hematopoyesis
extramedular
apareceren el hígado,el bazoy losganglioslinfáticos.La eritropoyesisaceleradaconducea reticulocitosisprominente
en la sangreperiférica.La excreciónbiliarelevadade bilirrubinafavorecela formaciónde cálculosbiliarespigmentados
(colelitiasis).
Si la fagocitosisde los hematíeses crónicaconducea hemosiderosis,
habitualmente
confinadaal sistema
fagocíticomononuclear.
#*s
#
-i
.ql
ry
t
F I G U R A1 3 - 3 E x t e n s i ó nm e d u l a rd e u n p a c i e n t ec o n a n e m i ah e m o l í t i c aL. a m é d u l am u e s t r ag r a n a u m e n t od e l n ú m e r od e p r o g e nitoreseritroidesen maduración(normoblastos).(Cortesíadel Dr.
StevenKroft,Departmentof Pathology,Universityof TexasSouthw e s t e r nM e d i c a S
l c h o o l .D a l l a sT. X . )
por defectos
Estetrastornl hereditarioestácausado
intrínsecos
en la
queconviertena lascéIulqsrojasenesfemembranadeloshematíes,
roides,menosdeformables
y vulnerables
y Ia destrucción
aI secuestro
enelbazo.La prevalencia
dela EH esmásaltaen el nortede Europa,dondesecomunicantasasde 1:5.000.
En lastrescuartaspariesde los casosseobservaun patrónde herenciaautosómicodominante.Los pacientesrestantestienen una forma autosómica
recesiva
de Ia enfermedadmásgrave.
Patologíamolecular.La elasticidad
y la duraciónde los hematíesnormalessonatribuiblesa laspropiedades
frsicoquímicas
del
(Fig.13-4),íntimamenesqueleto
de su membranaespecializada
te opuestoa la superficieinternade la membranaplasmática.
Su
componenteproteínicoprincipal,la espectrina,consisteen dos
cadenas
polipeptídicas,
c,y p, queformanheterodímeros
flexibles
(helicoidales).
entrelazados
Las<cabezas>
de los dímerosde espectrinaseasocianentreellasparaformar tetrámeros,mientras
que lasucolasoseasociancon oligómerosde actina.Cadaoligómero de actinasepuedeunir a múltiplestetrámerosde espectrina,panacrearasíun esqueletoespectrina-actina
bidimensional,
que estáconectadoa la membranacelularpor dos interacciones
distintas.La primera,en la queparticipanlasproteínasanquirina
y banda4.2,unela espectrina
al trasportadorde ionestransmembranabanda3. La segunda,
en la queparticipala proteína4.1,
une la <cola>de la espectrinaa otra proteínatransmembrana,
la
glucoforinaA.
La EH estácausadapor diversasmutacionesque afectana la
anquirina,la banda3, la espectrinao la banda4.2,lasproteínas
participantes
en la primerade esasdosinteracciones
de ataduras,
probablemente
debidoa queesecomplejotieneuna importancia
particularen la estabilización
de la bicapadelípidos.La causamás
comúndeEH autosómica
dominanteesla mutacióndela anquirina de loshematíel. Otro 200/ode los casosde EH autosómicadopor mutacionesen la banda3I0.La mayominanteestáncausados
ría de los casosrestantes
guardanrelacióncon mutacionesen la
c,-espectrina,
la p-espectrinao Ia banda4.2. Con indepeqdencia
deldefectomolecular,la estabilidadreducida
delamembranaconducea pérdidadefragmentosde la membranadurantela exposición
a lasfuerzasdearrastreen Ia circulación(ver Fig. l3-4).La pérdida
de membranaen relacióncon el citoplasmahaceque lascélulas
asumanel diámetromáspequeñoposibleparaun determinado
volumen,esdecir,la forma esférica.
Aunque nos quedamucho por aprendersobrelos defectos
molecularesde la EH, lasdificultadesde los hematíesesferocíticos
estánbastantebien definidas(Fig.13-5).En la vida del esferocito
630
UNIDAD
ll Sr Enfermedades
de sistemas
orgánicos
t
+
Normal
FIGURA13-4 Representación
esquemáticadel citoesqueletode la membranadel hematíey alteracionesque conducena esferocitosisy
hemólisis.Las mutacionesque debilitanlas interaccionesen las que participanla espectrinacr,la espectrinaB. la anquirina,la banda 4.2
o la banda3, hacentodas ellasque la célularoja bicóncavanormal pierdafragmentosde membranay adopte una forma esférica.Tales
son menos deformablesque las normalesy, por tanto. quedanatrapadasen los cordonesesplénicos,donde son facélulasesferocíticas
gocitadaspor los macrófagos.
lD"f""t"pr'üi"t
ry:l
+
l-tr.*t"¡¡r¡¿"0
t
Atrapamiento
esplénico
lde la membrana
I
...-
Daño inducido
por acidosis
FIGURA13-5 Modelo de la fisiooatología de la esferocitosishereditaria. (Adaptadode WyngaardenJB, et
al ledsl: CecilTextbookof Medicine,
1 9 t he d . P h i l a d e l p h i aW, B S a u n d e r s ,
1992,p. 859.)
<corpulento>y poco flexible,el bazoesel villano. Los hematíes
debenexperimentardeformaciónextremapara abandonarlos
cordonesde Billroth y entrar en los sinusoides.Debido a su forma
esferoidaly la plasticidadreducidade la membrana,los esferocitos que intentan salir de los cordonespodrían sercomparadosa
un <hombreobesoqueintenta doblarsepor la cintura>lt.Cuando
los esferocitosson atrapadosen el bazo,la circulación,ya de por sí
lenta de los cordones,seestancaaún más,produciendoun medio
ambientecadavezmáshostil. Seacumulael ácidolácticoy dismi-
Procesamiento
por los macrófagos
Eritrostasis
. I Glucosa
. ipH
o I Contactocon
macrófagos
Hemólisis
e ¿Fagocitosis?
o ¿Lisisosmótica?
nuye el pH, lo que inhibe la glucólisis.Laíncapacídadde generar
adenosíntrifosfato (ATP) alterala capacidadde los hematíespara
expulsarsodio,lo que añadeun elementode lesión osmótica.El
estancamientoen los cordonesfavorecetambién el contactocon
los abundantesmacrófagos,que fagocitana los desventurados
esferocitos.El papel cardinaldel bazo en la muerte prematurade
los esferocitosquedademostradopor el efectoinvariablemente
Despuésde la operación,losesfebeneficiosode la esplenectomía.
rocitospersistenperola anemiasecorrige.
;
y trastornoshemorrágicos
de loshematíes
CAPíTULO
13Q Enfermedades
Morfología. Elsigno morfológicomás notableen esta enfermedadson los esferocitos,que aparecenen las extensiones
como hematíesanormalmeniepequeños,teñidosde oscuro
(hipercrómicos),
y que han perdidolazona pálidaceniralnormal (Fig.13-6).La esferocilosis,aunquecaracterística,no es
patognomónica,
ya quetambiénse observaen lasanemiasheTambiénexistencambioscomunesen
molíticasautoinmunes.
las anemiashemolíticas,como reticulocitosis,hiperplasiamedular por eritropoyesisaumentada,hemosiderosise ictericia
leve.Se producecolelitiasis(cálculospigmentados)
en el 40 al
50o/ode los adultos afectados.üras alteracionesson bastan(500
te típicas.La esplenomegalia
moderadaes característica
a 1.000g); son pocaslas demásanemiashemolíticasen las
que el bazoestá aumentadocon tanta intensidady con tanta
frecuencia.La esplenomegaliaes resultadode la congestión
de loscordonesde Billrothy de la "hiperplasiafuncional"debida al marcadoaumentode la eritrofagocitosis.
q*,
p
ü
ffifrt
I
*r bs
rffi
ffim
3t
rrir
.*.
td
(extensión
periférica).
FIGURA13-6 Esferocitosis
hereditaria
Nóy varíosesferoc¡tos
de aspectooscurosinpalitensela anisoc¡tosis
dezcentral.Tambiénexístencuerposde Howell-Jolly(pequeños
restosnucleares
oscuros)en los hematíesde estepacienteasplénico.(Cortesía
del Dr.RobertW. McKenna,
Department
of Pathology, Universityof TexasSouthwestern
MedicalSchool,Dallas,TX.)
Curso clínico. Lasmanifestacionesclínicascaracterísticasconde la ensistenen anemia,esplenomegalia
e ictericia.Lagravedad.
fermedadvaríamucho entrepacientes.En una minoría de los casos,la EH sepresentaal nacer,con ictericia marcada,que requiere
En el20 al3}o/ode los pacientes,la enferexsanguinotransfusión.
medad esprácticamenteasintomática,debido a que la disminución de la supervivenciade los hematíespuede sercompensada
con facilidad mediante aumento de la eritropoyesis.En la mayoría de los casos,sin embargo,loscambioscompensadores
no consiguencontrarrestarla disminución de la supervivencia,y seproduce una anemia hemolítica crónica, en generalde intensidad
leve o moderada.El curso clínico, generalmenteestable,estáinterrumpido a vecespor crisísaphsicas,en generaldesencadenadas
por una infección agudapor parvovirus. Los parvovirus infectan
y destruyena los progenitoreseritrocitarios,y hacenque cesela
producción de célulasrojas hastaque comienzala respuestainmune efectiva,en generalal cabo de I o 2 semanas.Puestoque la
supervivencia de los hematíes esti acorfadaen la EH de l0 a
20 dias,lainterrupción de la eritropoyesis,aunqueseapor poco
tiempo, provoca un empeoramientosúbito de la anemiaacompañado de reticulocitopenia.A vecessenecesitantransfusionespara
631
proporcionar soporteal pacientehastaque la respuestainmune
consigaelimin ar la lnfección. Las cr isishemolíticasestánproducidas por acontecimientosintercurrentes, que aumentan la destrucción esplénicade hematíes(p. ej.,mononucleosisinfecciosa);
estosepisodiosson menos significativosdesdeel punto de vista
clínico que las crisis aplásicas.Los cálculosbiliares, hallados en la
mayoria de los pacientes,también pueden producir síntomas.El
diagnósticode EH sebasaen la historia familiar,loshallazgoshematológicosylos resultadosde variosestudiosde laboratorio.En
las dos terceraspartesde los pacientes,los hematíessemuestran
anormalmente sensiblesala lisis osmóticacuandoson incubados
en solucionessalinashipotónicas,lo que induce entradade agua
en los esferocitosque tienen poco margen parala expansión.[.os
esferocitosretienen la mayor parte del citoplasmacon el que <nacen>,y pierdensodioy aguadurantesu condicionamientoen la circulación, lo que conduce a tn aumento de la concentración
de hemoglobinaerítrocitaria media enla mayoría de los pacientes.
Como ya seha mencionado,la esplenectomíasueleserbeneficiosa.
Enfermedad hemolítica debida a defectos
enzimáticos de los hematíes: deficiencia
deshidrogenasa
de glucosa-6-fosfato
El hematíeesvulnerablea la lesiónpor oxidantesexógenosy endógenos.Lasanomalíasen la vía ile la hexosamonofosfutoo en eI
metabolismodelglutatión sonoríginadaspor unafunción enzimática deficienteo aberada,y conducena enfermedadhemolítica.El
más importante de esostrastornos enzimáticosesla deficiencia
hereditariade la actividadde la glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa (G6PD).Como seapreciaen la Figura l3-7,Ia G6PD reduce
el NADP a NADPH, mientras que oxida la glucosa-6-fosfato.El
NADPH proporcionadespuésequivalentesreductoresnecesarios
parala conversióndel glutatión oxidado a glutatión reducido,lo
que protegecontra la lesión oxidanfeal cafalízarla descomposición de sustanciascomo el H,O'.
Glucosa-6-fosfato
6-fosfogluconato
HzOz
HzO
F¡GUM 13-7 Papelde la glucosa-G-fosfato
deshidrogenasa(G6PD)
en la defensacontra la lesiónpor oxidación.La eliminación deHrO2,
un oxídantepotencial,dependede la adecuaciónde glutatión reducido (GSH),generado por la acción de la NADPH.La síntesisde
NADPHdependede la activídadG6PD.GSSG:glutatión oxidado.
i:
632
l l @ E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s
UNIDAD
de la G6PD,pero la
Seconocencientosde variantesgenéticas
mayoríasoninocuas.Só1odosvariantes,designadas
como G6PD
A- y G6PDmediterránea,causanla mayoríade lasanemiashemoLa G6PDA seencuentraen
líticasclínicamentesignificativast'.
alrededordel 10%de los negrosnorteamericanos;la
G6PDmediterránea,como implica su nombre,esprevalenteen Oriente
Medio. Se creeque la frecuenciaalta de estasvariantesen las
poblacionesrespectivasprocedede un efectoprotector contra el
paludismopor Plasmodium
falciparumt3.
Lasvariantesde la G6PDasociadas
con hemólisisdesestabilizanla erzima.Comparadacon la variantenormal máscomún,la
G6PD B, la semividade la G6PDA- estámoderadamentereducida,mientrasquela de la G6PDmediterráneaestámásalterada.El
aclaramientode la estructuracristalinade la G6PDha revelado
que ambasmutacionesasociadas
con enfermedadoriginan un
plegamientoerróneode la proteína,lo que la convierteen más
a la degradación
proteolíticara.
Puestoquelos hemasusceptible
lasactividades
enzitíesmadurosno sintetizannuevasproteínas,
máticasG6PDA- o G6PDmediterráneacaencon rapidezcuando
hastanivelesinadecuadosparaproteger
lascélulasrojasenvejecen
contrael estrésoxidante.
La deficienciade G6PDesun rasgorecesivoligadoal cromosoma X,lo queimponea losvaronesun riesgomásaltode enfermedad sintomática.La deficienciade G6PDsemanifiestaen forma
de variospatronesclínicosdistintos.La hemólisisdespuésde la
exposiciónal estrésoxidanteesel máscomún.Estasituaciónse
puededebera ingestiónde ciertosfármacoso alimentos,o (más
libresoxidantesgenerados
comúnmente)a exposicióna radicales
Los fármacos
oor los leucocitosen el curso delas infecciones.
oxidantesimplicadosson numerosor,Átr. ellosantipalúdicos
(p. ej.,primaquinay cloroquina),sulfamidas,
nitrofurantoínasy
otros.Algunosfármacossólo producenhemólisisen pacientes
con la variantemediterráneamásgrave.Muchasinfeccionespuehemólisis;la hepatitisvírica,la neumoníay la
den desencadenar
fiebretifoideasonalgunasde lasque lo hacencon másfrecuencia.
Tambiénsepuedeproducir hemólisistras la ingestiónde habas
(favismo),que
generanoxidantesal sermetabolizadas.
El favismo
tienecarácterendémicoen el Mediterráneo,
OrienteMedio y algunaszonasde África,dondeel consumode habasesfrecuente.
la deficiencia
de G6PDsepresentacomoicCon pocafrecuencia,
tericianeonatalo una anemiahemolíticacrónicade bajo grado
en ausenciade infeccióno desencadenantes
medioambientales.
La deficienciade G6PDcausahemólisisepisódicaintravascular
y extravascular,
que parececonllevarla secuenciasiguiente.Cuando los hematíesdeficientesen G6PDson expuestosa nivelesaltos
de oxidantes,seproduceoxidaciónde grupossulfhidrilo reactivos
y forman precipien lascadenasde globina,que sedesnaturalizan
tadosunidosa la membrana,conocidoscomocuerposdeHeinz.
Estosprecipitadosseobservandentro de los hematíesteñidoscon
violetade cristalen forma de inclusionesoscuras(Fig.l3-8). Los
cuerposde Heinz puedendañarla membranalo suficientepara
El dañomenosgravede la memcausarhemólisisintravascular.
branaconducea disminuciónde la capacidadde deformaciónde
los hematíes.Cuandoun eritrocito con cuerposde inclusiónpasa
los macrófagoslesarrancanlos
a travésde los cordonesesplénicos,
cuerposde Heinz.Debidoal dañodela membrana,algunasde esas
célulasparcialmentedevoradasconservanuna forma anormal,y
parececomo si lesfaltaseun mordiscodel citoplasma(ucélulas
mordidas>)(verFig.13-8).Otrascélulasconmenordañorecuperan la forma de esferocitosdebido a la pérdidade áreade superficiede la membrana.Lascélulasmordidasy los esferocitosexhiben
una alta tendenciaal atrapamientoen los cordonesesplénicosy a
su eliminaciónrápidamedianteeritrofagocitosis.
:;
#
@ff€
ry wffi
#q
13-8 Deficiencia
FIGURA
de G6PD:efectosde la exposición
a un
Detalle'.hemafármacooxidante(extensión
de sangreperiférica):
t í e s c o n p r e c i p i t a d odse g l o b i n ad e s n a t u r a l i z a (dcau e r p o sd e
H e i n z ) r, e v e l a d o sm e d i a n t et i n c i ó ns u p r a v i t a lC. o n f o r m el o s
m a c r ó f a g oess p l é n i c oasr r a n c aens t a si n c l u s i o n esse p r o d u c e n
< c é l u l acso nm o r d i s c o s cDo, m ol a o b s e r v a dean e s t ae x t e n s ¡ ó n .
(Cortesía
Department
del Dr.RobertW. McKenna,
of Pathology,
of TexasSouthwestern
MedicalSchool,Dallas,
TX.)
University
por anemia,heLa hemólisisintravascularaguda,caracterizada
y hemoglobinuria,
suelecomenzar2 a 3 díasdesmoglobinemia
puésde la exposiciónde los individuos con deficienciade G6PDa
oxidantes.La hemólisistiende a ser mayor en los sujetoscon
altamenteinestable.
Puestoque sólolos heG6PDmediterránea
matíesmásantiguosexperimentanriesgode lisis,el episodioes
autolimitado,yaque la hemólisissedetienecuandoúnicamente
quedanlas célulasmás jóvenes(a pesarde la administración
mantenidadel fármaco).La fasede recuperaciónesanunciada
por reticulocitosis.
Puestoque algunosepisodioshemolíticosrelacionadoscon deficiencia
de G6PDsóloocurrende forma intermitente, faltan la mayoríade las manifestacionesde las anemias
hemolíticascrónicas(p. ej.,esplenomegalia,
colelitiasis).
Anemia drepanocítica
La enfermedaddrepanocíticaesuna hemoglobinopatía
hereditqria
por producciónde
importante,un tipo deenfermedad
caracterizada
hemoglobinas
defectuosas.
Como el lector recordará,la hemoglobina esuna proteínatetraméricacompuestapor dosparejassimilaresde cadenasde globina,cadauna con su propio grupo hemo.
Los hematíesadultosnormalescontienenprincipalmenteHbA
(crrB2),
junto con pequeñascantidadesde HbA, (arñr) y hemoglobina fetal (atyt). Lashemoglobinopatíasclínicamentesignificativassedebena mutacionesen el gende la globinaB.La anemia
drepanocíticaestácausadapor una mutación puntual en la sexta
posición de la cadenade globina p, que conducea sustituciónde
un residuovalina por un residuoácido glutámico.Laspropiedadesfisicoquímicasanormalesde la hemoglobinadrepanocítica
resultante(HbS) son responsables
de la enfermedaddrepanocít
tica. Sehan identificadootros varios cientosde hemoglobinas
anormalesque contienenmutacionespuntualeso delecionesen
una de lascadenasde globina.
Alrededordel 80/ode los negrosnorteamericanossonheterocigotosparala HbS.Si un individuo eshomocigotoparala mutación drepanocítica,casitoda la hemoglobinapresenteen sushematíesesHbS (crrp'r).Enlos heterocigotos,sólo alrededordel
40o/o
de la hemoglobinaesHbS,y el restocorrespondea hemoglobinasnormales.En laszonasde África con paludismoendé-
13 €¡ E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t í evst r a s t o r n ohse m o r r á q i c o s 633
cAPTTUL0
eI rasgodrepanocítico,
un estadode portador asintomático.En
para la IIbS tienenanemia
contraste,Iosindiyiduoshomocigotos
drepanocíticacompleta.Lashemoglobinasdistintasde la HbA
normal también influyen en la agregacióny polimerizaciónde
ia HbS ¡ por tanto, en Ia gravedadde la anemiadrepanocítica.
La hemoglobina
fetal (HbF) inhibela polimerizacióndela HbSy,
por tanto,losreciénnacidosno manifiestan
la enfermedad
hasta quellegana los 5 o 6 mesesde edad,cuandola cantidadde
HbF en lascélulascaehastacercade los nivelesdel adulto.Otra
hemoglobinamodificadoradel efectode la HbS esla HbC, que
tieneuna mutaciónpuntual en la cadenade globinaB,con sustitución de una lisinapor glutamatoen la posición6. La HbC
exhibemayortendenciaa formar agregados
con la HbS desoxigenadaquela HbA. En consecuencia,
los individuos con HbS y
HbC tienenun trastornodrepanocíticosintomático(conocido
HhSC),en generalmásleveque la anemia
como enfermedad
drepanocítica.
AlrededordeI2aI30lode losnegrosnorteameriHbC/HbA asintomáticos,
canossonheterocigotos
y alrededor
presentaenfermedad
de 1 de cada1.250
HbSC.
a La tasadepolimerimcióndela HbSdepende
significativamenpor célula,esdecir,de la
de hemoglobina
te de lq concentración
concentraciónde hemoglobinacorpuscularmedia(MCHC).
Lasconcentraciones
másaltasde HbS aumentanla probabilidad de agregacióny polimerizacióndurantecualquierperíodo
Así pves,Ia deshidratación
de desoxigenación.
intracelular,que
y la oclusiónyascuaumentala MCHC, facilita la drepanocitosis
Iar (vermásadelante).
A la inversa,lascondiciones
que disminuyen la MCHC reducenla gravedadde la enfermedad.La
situaciónseilustracon másclaridadcuandola anemiadreoanocíticahomocigotacoexistecon o,-talasemia.
Esospacientes
tienenenfermedadmásleve,debidoa quela talasemiareducela
síntesis
de globinay limita la concentración
total de hemoglobinapor célula.
u Una disminucióndelpH reducela afinidad de la hemoglobina por el oxígeno,conIo queaumentala fracciónde HbSdesoxigenadapara cualquierpresiónde oxígenodaday favorecela
tendenciaa Ia drepanocitosis.
e La duracióndelperíododuranteel que loshematíesestánexpuestosa unapresiónbaja de oxígenoesuna yariableimportanre.El tiempo de tránsitonormal paraloshematíesquepasana
travésde los capilaresno essuficientemente
prolongadopara
que seproduzcaagregaciónsignificativade la HbS desoxigena-
mico,hastael 30% de la poblaciónnativaesheterocigotaparala
HbS.Seconsideraprobableque estaaltafrecuenciaestérelacionadacon la proteccióncontrael paiudismo/alciparumproporcionadapor la HbS,sobretodoen loslactantesr5.
Patogenia.Cuandopierdeoxígeno,la moléculadeHbS experiy polimerización.lnicialmente,
mentaagregación
el citoplasmadel
hematíepasade serdesdeun líquido muy fluido a un gelviscoso
conformela HbS se agrega.Si continúa la pérdidade oigeno, Ias
moléculasde HbS agregadas
seensamblanen ñbraslargas,como
1oqueproduceuna forma de hoz
agujas,dentrode los hematíes,
o semiluna(Fig.l3-9).
La transformacióndrepanocíticade los hematíesesun fenómeno inicialmentereversible;
con la oxigenación,
la HbS sedespolimerizay la forma de la célulasenormaliza.Sin embargo,al
repetirselos episodiosde drepanocitosis,
seproducedaño de la
membranay lascélulasseconviertenirreversiblementeen drepanocitos,con persistencia
de la forma anormalinclusocuandolos
hematíesestáncompletamenteoxigenados.
La precipitaciónde
lasfibras de HbS también causadañopor oxidación,no sóIoen las
céIulas
convertidas
irreversiblemente
en drepanocitos
sinotambién
conaspecto
normal.Con la lesiónde la membrana,
en loshematíes
loseritrocitossecargande calcio,queen condiciones
normaleses
expulsadocon vigor. Losionesde calcioactivanun canalde iones
potasio,lo queconducea salidadepotasioy agua,deshidratación
intracelulary aumentode la concentración
dehemoglobinacelular media'6.Además,laslesiones
producidaspor episodiosrepetidosde desoxigenación
conviertena los hematíesdrepanocíticos
en anormalménteadhesivoslT.
Los cambiosde la membranason
importantesen Ia patogeniade lasoclusionesmicrovasculares,
descritasmásadelante.
Variosfactoresinfluyenen la cantidady el gradode la deformacióndrepanocítica:
m EI másimportantequizáseala cantidaddeHbSy su interacpresentes
ciónconotrascadenas
de hemoglobina
en la célula.En
losheterocigotos,
aproximadamente
el 400/o
de la hemoglobina
esHbS,y el restoesHbA, quesólo interactúadébilmentecon la
HbS cuandopierdeoxígeno.La concentraciónrelativamente
bajade HbSy la presenciade HbA tiendena prevenirIa agregación y polimerizaciónde la HbS,y por tanto los hematíesde los
individuosheterocigotos
no experimentandrepanocitosis
exceptobajo condiciones
de hipoxiaintensa.Talessujetostienen
t,rHye=.
_t-.!.qry-
sW@
$ffiffi
;-ffffiffi
ffiffi
#m
W.%ffiffiMwá.nnuo
F¡GURA13-9 Anemia drepanocítica(extensiónde sangreperiférica).
A, a poco aumentose apreciandrepanocitos.anisocitosisy poiquil o c i t o s i sB. , a m a y o ra u m e n t o s e o b s e r v a u n d r e p a n o c i t o i r r e v e r s i b l eceennet lr o . ( C o r t e s í a dDerl. R o b e r t W . M c K e n n a , D e p a r t m e n t o f
Pathology,Universityof TexasSouthwesternMedicalSchool,Dallas,TX.)
634
UNIDAD
l l @ E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s
da.Por tanto,la drepanocitosis
de los hematíesestálimitadaa
los lechosmicrovasculares
dondela sangrefluyeientamente.
Asísucedenormaimenteen ei bazoy la médulaósea,queestán
por la enfermedad
especialmente
afectados
drepanocítica.
Dos
factorestienenun papelpatogénicocon importanciaespecial
en los episodiosoclusivosque afectana otroslechosvasculares:
aumentadade loshematíes.
la inflamacióny ia adherencia
Como ya hemosdicho,el éxodode la sangredesdelos tejidosinflamadosesmáslentode 1onormal,debidoa la adherencia
de
losleucocitosy de loshematíesal endotelioactivado,y a la trasudacióndelíquidoa travésdelosvasosquehan perdidosuesloslechosvasculares
tanqueidad.En consecuencia,
inflamados
tienentiemposde tránsitode los hematíesmáslargos,y están
predispuestos
al desarrollode drepanocitosis
clínicasignificativa.Por razonesno claras,lascélulasdrepanocíticas
también
expresannivelesaumentadosde moléculasde adhesiónsobre
De hecho,la adherencia
sussuperficies.
de 1ascélulasdrepanocíticasa lascélulasendoteliales
cultivadasin vitro guardareladebidoa quela
ción con Ia gravedadclínica,probablemente
<adherencia>
influyeen el tiempode tránsitoin vivorT.
clínicasde la enfermedaddrepanocítica
Lasmanifestaciones
por la hemólisiscrónicay el dañotisularisquémiestándominadas
(Fig.I 3-I 0).
pequeños
co debidoa oclusióndelosvasossanguíneos
Lascélulasirreversiblemente
drepanocíticas
tienenmembraqueprovocandificultadparaatranasrígidas,pocodeformables,
vesarlossinusoides
esplénicos,
y tendenciaal secuestro
y a la fagocitosisrápida.Tambiénse puedeproducir algunahemólisis
a causade la mayorfragilidadmecánicade iascéluintravascular
dañadas.La supervivencia
lasgravemente
de loshematíes
guarda
relaciónconelporcentajededrepanocitos
irreversibles
en la circulación,loqueapoyael conceptode quela anemiahemolíticasedebe
principalmentea la eliminaciónprematurade los hematíesque
irreversible.
han experimentado
drepanocitosis
microvasculares,
La patogeniade lasoclusiones
un componente clínicamente
importantede la anemiadrepanocítica,
esmenos
cierta.No existecorrelaciónentreel número de drepanocitosirreyla frecuencia
o gravedad
delosepisodiosisquémicos,lo
versibles
que sugiereque ia oclusiónmicrovascular
esiniciadapor los hematíescon drepanocitosisreversible.Como ya seha dicho,los
reversibles
expresan
niveiessuperiores
a losnormadrepanocitos
y semuestrananormalmenteadhelesde molécu1as
de adhesión,
rentesen ciertosanálisis.In vivo,seha sugeridoque,la adhesividad aumentadaelevala probabilidadde que los drepanocitos
reversibles
quedenatrapadosduranteel tránsitopor la microvasculatura,sobretodo en lasáreascon flujo lento.Estatendencia
espotenciadaprobablementepor la inflamación,que causaun
aumentode 1aexpresiónde lasmoléculasde adhesiónsobrelas
(Capítulo2), con mayorprobabilidadde adcélulasendoteliales
herenciade los granulocitos,
los monocitosy los hematíesque
han experimentado
drepanocitosis
reversible.
El papelimportante de 1osgranulocitosproinflamatoriosestáapoyadopor la
demostraciónde quela leucocitosis
guardarelacióncon1agraveEl apresamiento
dadde la enfermedad''.
de losdrepanocitos
deninflamadoshipóxicosconducea una
tro de los lechosvasculares
exposiciónprolongadaa unapresiónbajade oxígeno,quetiende
a producirdrepanocitosis
y obstrucciónvascular.
De hecho,parepuedeninducir por ellosmiscequelos hematíesdrepanocíticos
mos la expresiónde moléculasde adhesiónsobreel endotelio'e.
Una vezqueseiniciaesteproceso,esfácilimaginarcómosepone
viciosode drepanocitosis,
en marchael círcu1o
obstrucción,
hipoEn añoi recientes
xiay másdrepanocitosisr".
seha dedicado
cada
vezmásatenciónal papeldelóxidonítrico (ON) en la oclusiónde
la microcirculación.
Secreequeen lospacientes
con anemiadre-
Hematíesnormales
Drepanoc¡to
Mutación
^ n^^.44^^^
rvraur urdvu
puntual
Cordónesplénico
Infarto(p
Trasudación
DreDanocitosis
reversible
Los cambios
Prolongación
del tiempo
de la membrana
de tránsitode los hematíes
aumentanla adhesividad en los tejidosinflamados
Oclusiónmicrovascular
por célulasdrepanocíticas
Oclusiónmicrovascular
por célulasdrepanocíticas
F I G U R A1 3 - 1 0 F i s i o p a t o l o g ídae l a a n e m i ad r e p a n o c í t i c a
C A P í T U L103f f i i E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t í eyst r a s t o r n ohse m o r r á g i c o s 635
panocíticala hemoglobinaplasmática(procedente
de los hematíeslisados)seune al ON y lo inactiva.Convienerecordarque el
potentee inhibela agregación
ON esun vasodilatador
de lasplaquetas.
TalreduccióndelON biodisponiblepredisponeal aumeny a la agregación
to deltono vascular(estenosis)
de lasplaquetas.
Estasobservaciones
proporcionanla baseracionalparae1tratamientoconON en la enfermedad
dreoanocitica2r.
Morfología.Lasalteraciones
anatómicasestáncausadas
por hemólisis
y
crónica,formaciónaumentada
de bilirrubina
estasisy trombosisen losvasospequeños.
Lasconsecuencias
y la anemiase han
de la destrucción
aumentada
de hematíes
generalde todaslasanemiashedetallado
en la descripción
molíticas.
La médulaóseaes hiperplásica
debidoa hiperplasia
compensadora
de losprogenitores
eritroides.
La expansión
de
la médulaoriginareabsorción
óseay neoformación
secundaria
de hueso,lo queconducea prominencia
de loshuesosmalaresy cambiosen el cráneoque recuerdan
en lasradiografías
a
un cortede peloen cepillo(.,cráneo
en cepillo").Tambiénpuede aparecerhematopoyesis
extramedular.
Enlosniños,durantela fasetemprana
de la enfermedad,
el
bazosueleestaragrandado
hasta500g. Elexamenhistológico
revelaunamarcadacongestión
de la pulparoja,debidaprincipalmente
y
al atrapamiento
de drepanocitos
en loscordones
(Fig.13-11).Estaeritroestasis
lossenosesplénicos
en el bazo
conducea hipoxiatisularmarcada,
trombosls,
infadoy fibrosis.
progresivo
Lacicatrización
continuada
causaun encogimiento
delbazo,de formaquehaciala adolescencia
o la primerapafte
de lavidaadultasóloquedaun pequeñorestode tejidofibroso;
(Fig.13-12).El
el procesose conocecomoautoesplenectomía
y la anoxiapueinfartosecundario
a lasoclusiones
vasculares
den ocurrirtambiénen otrosmuchostejidos,comohuesos,
encéfalo,riñones,hÍgado,retinay vasospulmonares.
La afecpuedellegara producircor
taciónde los vasospulmonares
pulmonale.
Elestancamiento
de la sangreen lostejidossubcutáneosconduceconfrecuencia
a úlcerasen laspiernasde los
pacientesadultos;esta complicación
es poco habitualen
los niños,Comoen otrasanemiashemolÍticas,
el catabolismo
puedecausarlitiasisbiliarcon
aumentado
de la hemoglobina
y todoslospacientes
hipercálculospigmentados,
desarrollan
bilirrubinemia
durantelosoeríodos
de hemólisis
activa.
FIGURA
1 3 - 1 2 R e s t oes s p l é n i c oesn l a a n e m i ad r e p a n o c í t i c a .
( C o r t e s ídae l o sD r e s D
. e n n i sB u r n sy D a r r e nW i r t h w e i nD, e p a r t m e n to f P a t h o l o g yU, n i v e r s i t oy f T e x a sS o u t h w e s t e rM
nedical
S c h o o lD, a l l a sT,X ) .
Cursoclínico. De acuerdoconlo descritodela enfermedadhasta
proceden
de lospacientes
ahora,estáclaroquelosproblemas
de (1)
la anemiagrave,(2) Iasclmplicac¡lnesde lasoclusiones
vasculares,
y (3) la bilirrubinemiacrónici). La susceptibilidad
aumentadaa la
infecciónpor microorganismos
encapsulados,
otra amenaza,
tieEn primer luga¡ la funciónesplénica
ne por lo menosdoscausas.
afectada,
en losniñospor congestión
y flujo sanestágravemente
guíneodeficiente,y en los adultospor infarto y autoesplenectomía.En segundolugar,los defectosen la vía alternativadel compiementoalteranla opsonización
de lasbacterias
encapsuladas,
como los neumococos
y Haemophilus
influenzae.
La septicemia
y
máscomunes
la meningitispor esosdosgérmenessonlascausas
de muerteen los niñoscon anemiadrepanocítica.
La hemólisiscrónicainduceanemiamoderadamente
intensa
(hematocritoentreel l8 y el 30%) asociadacon reticulocitosis
e
hiperbilirrubinemiaimportantes.Losdrepanocitosirreversibles
periféricas
aparecen
en lasextensiones
con frecuencia
variable
entreel 5 y el 15%.
Ei cursoprolongadoseveexacerbado
confrecuencia
por diverLascrislsoclusivas
vasculares,llamadas
sostipos de ocrisisu.
tamrepresentan
bién crisisdoloroids,
episodiosdelesiónhipóxicae infarto asociados
con dolor intensoen la regiónafecta.Aunquela
infección,la deshidratación
y la acidosis(quefavorecen
1adrepa-
ffiffi.*'¿lir
F.'iiforJffi
- ,d*;;F*ffi
.* *lx
tb
I
t;.
" ¡ * tro
c€
:k
*q¡;-r-'*.
lf#
;*ilE"ii;"r*
F f G U R A1 3 - 1 1 A , b a z o e n l a a n e m i ad r e p a n o c í t i c(aa b a j o a u m e n t o ) L
. o s c o r d o n e sd e p u l p ar o j ay l o s s i n u s o i d e se s t á nm u y c o n g e s t i o n a d o s ;e n t r el a sá r e a sc o n g e s t i o n a d asse a p r e c i a nz o n a sp á l i d a sd e f i b r o s i sd e b i d a sa d a ñ o i s q u é m i c oB
. , a g r a n a u m e n t o ,l o s s i n u s o i d e s
(Cortesíadel Dr. DarrenWirthwein, Departmentof Pathology,Univeresplénicosaparecendilatadosy llenosde célulasdrepanocíticas.
sitv of TexasSouthwesternMedicalSchool,Dallas,TX.)
636
l l @ E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s
UNIDAD
nocitosis)actúana vecescomo desencadenantes,
en la mayoría
de los casosno seidentificancausas
predisponentes.
Loslugares
afectados
con mayorfrecuenciason los huesos,los pulmones,el
hígado,el encéfalo,el bazoy el pene.En losniños,las crisisóseas
sonextremadamente
y muchasveces
dolorosas
difícilesde
frecuentes
diferenciardela osteomielitis
aguda.Semanifiestancon frecuencia
comosíndromedela manoy el pie,una dactilitisdeloshuesosde
lasmanos,de lospieso de ambostt.Sonparticularmente
peligrovasculares
que afectana los pulmones,que
saslascrisisoclusivas
en los casostípicossepresentancon fiebre,tos,dolor torácicoy
un infiltrado pulmonar. Conocidotambién como síndrometorácicoagudo,el cuadroesiniciado a vecespor una simpleinfección
pulmonartn.
Debidoa la inflamación,el flujo sanguíneo
selentifi<espleniforme>,
ca,haciéndose
lo queconducea drepanocitosis
y
pulmonares.
oclusiónvasculardentrode 1osIechosvasculares
Estasituacióncomprometeaún másla funciónpulmonar,y crea
el escenarioparaun ciclo fatalde empeoramientodela hipoxemia
pulmonar y sistémica,drepanocitosis
y oclusiónvascular.Entre
por lascrisisoclusivasvasculares
los demásórganosafectados
se
incluyenel sistemanerviosocentral,dondela hipoxiapuedeproo ictus,y los teiidoscutáneosde laspiernas,
vocarconvulsiones
conapariciónde úlceras.
Aunquelascrisisdolorosasson1acausamáscomúnde morbilidad y mortalidaden los pacientescon anemiadrepanocítica,
el
cursode la enfermedadpuedeversecomplicadopor otroseventos agudos.Las crisisdesecuestrlocrfirenen los niños con un bazo
masivode hematíesdrepanocíticos
intacto.El secuestro
conduce
rápida,hipovolemia¡ en oiasiones,
a esplenomegalia
shock.Tanto lascrisisdesecuestro
comoel síndrometorácicoagudopueden
requerirtratamientocon exsanguinotransfusión
para que el
pacientesobreviva.Durante las risis aplásicas
existeuna interrupción transitoriade la eritropoyesismedulara causade una
infecciónagudade lascélulasprogenitoraseritroidespor parvovirus Bl9. Losreticulocitosdesaparecen
de la sangreperiférica,Io
quecausaun empeoramiento
bruscode la anemia.
Ademásde esascrisisespectaculares,
la hipoxiatisularcrónica
tambiénimponeuna cargasutil peroimportante.La hipoxiacrónica esresponsablede la afectacióngeneralizada
del crecimiento
asícomodel dañode órganos,con afectacióndel
y del desarrollo,
bazo,el corazón,losriñonesy lospulmones.El dañode la médula renalconducea hipostenuria(incapacidadparaconcentrarla
orina),lo queaumentala tendenciaa la deshidratación
y los riesgosconsiguientes.
Convieneresaltarqueexisteunagranvariación
clínicasde Ia anemiadrepanocítica.
en lasmanifestaciones
Alqupor lascrisiioclusivas
nosindividuosquedaninvalidados
vasiumientrasqueotrossólosufrensíntomasleves.No
laresrepetidas,
seconocela basede estaampliavariedaden la expresiónde la enfermedad,pero pareceprobableque intervengala variaciónde
genesmodificadores
aún no identificados.
El diagnósticoessugeridopor loshallazgosclínicosy la presenciade drepanocitosirreversiblesen lasextensiones
de sangreperiférica,yseconfirmamediantevariaspruebasparahemoglobina
En general,estaspruebasconllevanmezclade la
drepanocítica.
muestrade sangreconun reactivoqueconsumeoúgeno,comoel
metabisulfito,que induce drepanocitosisde los hematíessi existe
HbS.La electroforesis
de la hemoglobinaseusatambiénparademostraria presenciade HbS y excluirotros síndromesdrepanocíticos,como la enfermedadHbSC.Es posibleel diagnóstico
Drenatalbasadoen el análisisdel DNA fetalobtenidomediante
o biopsiacorial.El pronósticodeIospacientes
ámniocentesis
con
anemiadrepanocítica
ha mejoradodeforma considerable
gracias
a una mejor atenciónde soporte.Aproximadamenteel 900/o
de los
pacientessuperanlos 20 añosde edad,y cercadel 50%sobreviven
más allá de la quinta década.Un avancerecientee importante
paralospacientes
con anemiadrepanocítica
esel tratamientocon
el fármacoantineoplásicohidroxiurea,que tienevariosefectos
A travésde mecanismosinciertos,la hidroxiurea
beneficiosos2s.
causaun aumentosignificativode la concentraciónde HbF en los
hematíesque,como ya seha dicho,interfierecon la polimerización de la HbS.Sin embargo,la respuesta
terapéuticaa la hidroxiureaprecedecon frecuenciaal aumentode lasconcentraciones
de HbR lo que implica la importanciade otros mecanismos,
de
los que sehan propuestovarios.En primer lugar,la hidroxiurea
actúacomo fármacoantiinflamato¡io al inhibir la producciónde
Ieucocitos,
1oque puedereducir la estasisy la drepanocitosis
de los hematíesrelacionadas
con la inflamación.En segundo
Iuga¡ la hidroxiureaaumentael volumen eritrocitariomedio ¡
por tanto,disminuyela concentración
de HbS.En tercerlugar,la
hidroxiureapuedeseroxidadapor gruposhemo paraproducir
ON. Seha sugeridoque todasestasaccionescontribuyena la
capacidad
dela hidroxiureaparareducirlascrisisdolorosas
en los
niñosy los adultosto'tt.
Síndromes talasémicos
Lossíndromes
talasémicos
formanun grupoheterogéneo
detraspor lesionesgenéticas,
tornoshereditarioscausados
que conducena síntesisdisminuidade lascadenas
de globinacro p de la
HbA (orp,). La talasemiaB estácausada
por síntesisdeficientedela
cadenaB, mientrasquela tqlasemias sedebea defectos
en la síntesisdeIa cadenaa. Lasconsecuencias
hematológicas
dela síntesis
disminuidadeuna cadenadeglobinaproceden
no sóIodela escasez
de
hemoglobina
intracelular(hipocromía),
sinotambiénde un exceso
relatiyode la cadenadesapareada.
Por ejemplo,en la talasemiaB,
lascadenas
a libresseagreganparaformarinclusionesinsolubles
dentrode loshematíes
y susprecursores,
lo queconducea destrucciónprematurade los eritroblastos
queestánmadurandoen
la médula(eritropoyesis
ineficaz)y lisisde los hematíesmaduros
en el bazo(hemóIisis).
B-talasemias
La anomalíacomúnen todaslastalasemias
dismi13esIa síntesis
junto con
nuidadecadenas
deglobinaB estructuralmente
normales,
rx desapareadas.
la síntesis
decadenas
La gravedadclínicade la anemia varía,dado el carácIerheterogéneode lasmutacionescausales.Comenzamos
nuestraexposiciónconlaslesionesmoleculares
de la talasemiap, y despuésrelacionamoslasvariantesclínicas
con los defectosmoleculares
subvacentes
esoecíficos.
Patogeniamolecular.La hemoglobinadál adulto (HbA) esun
tetrámerocompuestopor doscadenas
o,y doscadenasB, codificadaspor una parejade genesde la globinac, funcionalesen el
cromosoma16y un sologende la globinaB en el cromosomaI I .
(1)
Los síndromesde B-talasemia
seclasificanen dos categorías:
por
caracterizada
ausencia
total
de
cadenas
de
gloBu-talasemia,
bina B en el estadohomocigoto,y (2) B*-talasemia,caracterízada
por síntesisreducida(perodetectable)de globinap en el estado
homocigoto.La secuenciación
de los genesde la talasemiaB há
reveladoaproximadamenteI 00 mutacionescausalesdiferentes2s.
Lamayoria de las mutacionesson puntuales;a diferenciade la
talasemiaq,, las delecionesgénicasson poco frecuentesen
la B-talasemia.
Lostextosespecializados
describenlos detallesde
estasmutacionesy susefectossobrela síntesisde globina B.Aquí
citamosunospocosejemplosilustrativos(Fig.13-13):
ry Múacionesde la regiónpromltora. Mutacionespuntuales
promotorasimpidenla unión normal
dentrode lassecuencias
C A P I T U L103 @ E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t í eyst r a s t o r n ohse m o r r á g i c o s 6 3 7
lii
Secuencia
promotora
I
B+Thal
Exón-1
!r IlIl¡:r !r !r r! !
rt
tf
ttt
I I I
t
Exón-2
BoThal
BoThal
B+Thal
Exón-3
*
--->
*
Defectode transcrioción
Defectoen el emoalmedel RNA
Defectode traducción
FIGURA13-13 Representación
esquemáticadel gen de la p-globina.Lasflechasindicansitiosdonde se han identificadomutacionespunt u a l e sc a u s a n t e d
setalasemia.
dela RNA polimerasay reducenla transcripciónen un 75 a80o/o.
Sesintetizaalgode globinaB normal,queproducetalasemiaBt.
* Mutaciones
del terminadorde cadena.
Dos tipos de mutacionescausanterminaciónDrematurade la traduccióndel
RNAm. Una de ellascreaun nu.uo codón de oaradadentro de
u n e x ó n ;e l s e g u n d o
t i p o c o n s i s teen p . q u . n u ri n s e r c i o n eos
delecionesquecambianlaspautasde lecturadel RNAm e introducencodonesde paradadistales,que terminanla síntesisde
proteínas(nframeshiftmutations>;
ver Capítulo5). En ambos
la síntesis
casos,
de globinaB funcionanteesevitadapor terminaciónprematurade la cadena,lo queconducea talasemiap0.
m Mutaciones
queafectanal proceso
de cortey empalme(nsplicing>).Lasmutaciones
queproducenempalmes
desecuencia
aberrantesonIa causamásfrecuentedep-talasemia.
La mayoríaafectan a los intrones;otrasestánlocalizadas
dentrode los exones.
Algunasde esasmutacionesalteranlos puntosnormalesde
unión, de forma queel procesode cortey empalmadono ocurre
en absoluto.El RNAm no cortadoy empalmadoexperimenta
degradacióndentro del núcleoy seorigina una talasemiaB').
Otrasmutacionesocurridasen intronescreannuevossitiosde
empalme(ectópicos)enlugaresanormales-dentro deun intrón,
por ejemplo-.PuestoquepersistenlossitiosdeempalmenormaIes,seproducenempalmesnormalesy anormales,que dan lugar
a RNAm de la globinaB normal y anormal.Estasmutaciones
causantalasemiaB*.
La síntesis
alteradadeglobinap provocaanemiapor dosmecanismos(Fig.13-la). EI defectode la síntesisde HbA producehematíesmicrocíticoshipocrómicos<subhemoglobinizados)r,
con
capacidad
de transportede oxígenopor debajode Io normal.Un
factor másimportanteesla disminuciónde la supervivencia
de
loshematíesy susprecursores,
debidaal desequilibrioen la síntesisde cadenas
a y p. Lascadenas
a libresprecipitandentrode los
y forman inclusionesinsolubles.
normoblastos,
Estasinclusiones
causanuna variedadde efectosindeseables,
pero el daño de la
membranacelularconstituyela causapróxima dela mayorparte de
Ia patologíaeritrocitaria.Muchos normoblastosen desarrollo
dentrode Ia médulasucumbena esaslesionesde la membrana,y
experimentanapoptosis.En la p-talasemiagrave,seestimaque
del 70 al 85%delosnormoblastos
sufrenestedestino,lo queconducea eritropoyesisineficaz28.
Los hematíesportadoresde inclusiones,derivadosde precursores
que escapana la muerteintramedular,estánpredispuestos
al secuestroy la destrucciónen el
bazo,a causadel daño de la membranacelulary la disminución
de la capacidadde deformación.
En la talasemiap grave,la anemiaintensaproducidapor eritropoyesisineficazy hemólisisconducea problemasadicionales.
La secreciónde eritropoyetinaen el contextode anemiadescom-
pensadagraveconducea hiperplasiaeritroidemasivaen la médula y en los sitiosde hematopoyesis
extramedular.
La masaexpansivade médulaeritropoyética
invadela corfezaósea,alterael
crecimientode loshuesosy produceotrasanomalías
esqueléticas,
descritasmásadelante.La hematopoyesis
extramedularafectaal
hígado,albazoy a los ganglioslinfáticos,y en los casosextremos
producemasasextraóseas
en el tórax,el abdomeny la pelvis.Los
progenitores
eritroidesmetabólicamente
activosrobannutrientes
a otrostejidos,queya recibenoxígenoinsuficiente,lo que causa
graveen lospacientes
caquexia
no tratados.Otra complicación
desastrosa
observada
enIaP-talasemia
grave(asícomoenotrosprocepor eritropoyesis
soscaracterizados
ineficaz)esla absorciónexcesiya
de hierrode la dieta.Estaanomalía,junto con la acumulaciónde
hierro a causade lastransfusiones
de sangrerepetidasnecesarias
paraestospacientes,
conducea una estadode sobrecarga
de hierro grave.La lesiónsecundaria
de órganosparenquimatosos,
en
particularel hígadocargadode hierro,esfrecuentey en ocasiones
(Capítulo18).
provocahemocromatosis
secundaria
Síndromesclínicos.La clasificación
clínicade lastalasemias
B
sebasaen la gravedadde Ia anemia,quea suvezdependedeltipo
de defectogenético(0t o 0n)y Ia dosisgenetica(homocigotoo heterocigoto)2e.
En general,los individuoshomocigotosparalos
genesde p-talasemia(13*/13.
o p"/p") sufrenanemiagravecon
necesidad
de transfusiones,
lo que se conocecomo talasemia
mayor.Losheferocigotos
con un gende p-talasemia
y un gennormal (pt/p o P'/P)tienenusualmente
una anemiamicrocíticaleve
que no causasíntomas.Estacondiciónesconocidacomo B-talasemiamenoro rasgo13-talasémico.
Una terceravarianteclínicacon
gravedad
intermediaseconocecomop-talasemia
intermedia.F,sta
forma esgenéticamente
heterogénea.
Incluyevariantesmásleves
de talasemia$t/13.o f3*/0",y variantesinusualmentegravesde
heterocigota(p"/?o B*/?).De forma irónica,la preB-talasemia
senciade un defectoen el gende la talasemiacr,disminuyecon frecuenciala gravedaddela p-talasemia
mayor,puestoqueatenúael
desequilibrioentreIa síntesisde lascadenas
o y B; estacombinación tambiénpuedeconducira un fenotipoclínicoque recuerda
a la B-talasemiaintermedia.Lascaracterísticas
clínicasy morfológicasde la talasemiaintermediano sedescribenpor separado,
perosepuedendeducirde lo dichoa continuaciónsobrelastalasemiasmayory menor (Tabla13-3).
Talasemiamayor.
La talasemiap esmáscomún en los países
mediterráneosy en zonasde África y el sudesteasiático.En EstadosUnidos,la incidenciaesmásaltaentreIosinmigrantesprocedentesde esasáreas.
Como indicala Thblal3-3, el genotipode los
pacientes
afectospuedeserPt/P-,l3u/0u
o 0o/F-.Contodosesos
genotipos,la anemiasemanifiesta6 a 9 mesesdespuésdel nacimiento, cuandola síntesisde hemoglobinacambiadesdeHbF
hastaHbA. En los pacientesno transfundidos,lasconcentracio-
638
UNIDAD
ll fdl E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr o á n i c o s
NORMAL
B-TALASEMIA
-r,ffiH
Síntesisdisminuidade globinap,
Agregadosde o-globinainsoluble
con exceso relativo
de globinao
HbA
Eritroblastonormal
Eritroblastoanormal
I
-- M
v
!w
Quedanpocos
hematíesañormales-
Hematíesnormales
La mayor parte
de los eritroblastos
muerenen la médulaósea
(eritropoyesis
ineficaz)
G;,
''il-¡^
fr
E'
1-
TÉJ
üÉry-HbA
-
Aqreqados
^r^ai-^
uE qtgul¡d
^.
U
normal
Hematíe
hioocrómico
I
*
Destrucciónen el bazo
de los hematÍes
que contienenagregados
rffi
Transfusiones
oe sangre
*".1"".4
I
Anoxiatisular
tu%
Aumentode
eritropoyetina
t
Sobrecarga sistémica de hierro
(hemocromatosis
secundaria)
Expansiónmedular
e,
Deformidades esqueléticas
a a y o r .N ó t e s eq u e l o s a g r e g a d o sd e c a d e n a sd e c r - g l o b i ndae s a p a r e a d anso s o n v i s i b l e se n
F I G U R A1 3 - 1 4 P a t o g e n i a
d e l a p - t a l a s e m im
l a se x t e n s i o n eds e s a n g r et,e ñ i d a sc o n t é c n i c a sh a b i t u a l e sL.a st r a n s f u s i o n edse s a n g r er e p r e s e n t aunn a e s p a d ad e d o b l ef i l o :c o r r i g e nl a
a n e m i ay p o r t a n t o r e d u c e ne l e s t í m u l op a r al a e x p a n s i ó nm e d u l a r p, e r ot a m b i é na u m e n t a nl a s o b r e c a r g sa i s t é m i c ad e h i e r r o .
nesde hemoglobinaoscilanentre3 y 6 gldl.La extensiónde sangreperíféricamuestraanomalíasmorfológicasgravesde los hematíes,entreellasmarcadasanisocitosis
y poiquilocitosis(variacióndel tamañoy la forma,respectivamente),
microcitosis
(tamañopequeño)e hipocromía(hemoglobinización
deficiente).
Losdianocitos(asíllamadosporquela hemoglobinasecolecciona en el centrode la célula,queadoptael aspectodeuna diana),el
punteadobasófilo y los hematíesfragmentadostambién son
comunes.Lasinclusionesde cadenas
cragregadas
soneficazmente eliminadaspor el bazo,y no seencuentrancon facilidaden las
extensiones
de sangreperiféricas.EI recuentode reticulocitosestá
aumentado,pero debido a la eritropoyesisineficazesinferior a io
esperadopor la gravedadde la anemia.En sangreperiféricase
observannúmerosvariablesdenormoblastos
pocohemoglobiniy liberaciónanormalde
zados,debidosa eritropoyesis
de <estrés>
progenitoresdesdelugaresde hematopoyesis
extramedular.
Los
hematíespuedencarecerpor completode HbA (genotipop0/80)
o contienencantidadespequeñas(genotipos0*/0n o Fo/F*).La
HbF estámuy aumentaday de hechoconstituyela principal
hemoglobinaeritrocitaria.Losnivelesde HbA, puedensernormales,bajoso altos.
Morfología.Lasprincipales
alteraciones
morfológicas,
ademásde laspresentesen todaslasanemiashemolíticas,
afectan a la médulaóseay al bazo.Enel pacienteno transfundido
existeunaexpansión
notablede la médulahematopoyética
activa,sobretodoen loshuesosfaciales.Estaexpansión
erosiona el huesocort¡calexistente
e inducela neoformación
de hueso, lo que da lugaral aspectode ncráneoen cepíllouen las
y trastornos
hemorrágicos 639
de loshematíes
13 @j:Enfermedades
CAPíTULO
TABLA13-3 Clasificación
clínicay genéticade lastalasemias
Nomenclaturaclíníca
Genétícamolecular
Enfermedad
Genotipo
13-talasemias
Talasemia
mayor
Talasemia
intermedia
menor
Talasemia
(Bo/Bo)
gohomocigota
Talasemia
(B-/8.)
Talasemia
B- homocigota
F'/p
pYf3.
ltolp
pYf3
de sangre
Grave;
requiere
transfusiones
perono requiere
transfusiones
Grave,
perióoicas
de sangre
ligerao ausente;
Asintomár
caconanemia
oe roshemates
sevenano.nalías
I
t
(
I
.l
genéticas
Deleciones
rarasen B0/80
Defectosen latranscripción,
el
procesamiento
o latraducción
del
RNAmde laglobina
B
a-talasemías
l-lrrirnnocia
foiel
Enfermedad
HbH
Rasgo
a
talasemia
-/--/a
Portador
silente
-lcl
-/- crio(asiáticos)
-/r-r-/n (negrosafrlcanos)
qcl
sintranstusiones
Letaintraútero
Grave;
recuerda
a talasemia
B intermedia
Asintomática,
comotalasemia
[3menor
génicas
Principalmente,
deleciones
de loshematíes
Asintomático;
sinanomalías
debidaa hematopoyesis
extraSueleexistirhepatoesplenomegalia
de hierro promedular.La enfermedadcardíacapor sobrecarga
secundaria(Capítulo18)esuna causa
gresivay hemocromatosis
quereciben
de muerteimportante,sobretodo entrelospacientes
La administraciónde quelantesdel hierro
muchastransfusiones.
Con transfusiones
puederetrasaro prevenirestacomplicación.
o
hastala tercera
quelacióndel hierro esposiblela supervivencia
El trasel pronósticoglobalsiguesiendoreservado.
década,pero
plantede médulaóseade un hermanoHLA idénticoes en la
actualidadla únicaterapiaque ofreceuna posibilidadde curación.Esposibleel diagnósticoprenatalmedianteanálisismolecular del DNA.
Talasemiamenor.La talasemiamenor esmucho máscomún
que la mayory, como erade esperar,afectaa los mismosgrupos
mayoresbreve,a menosque
El cursoclínicode la B-talasemia
sonportadoresheterocigotos
de sangre.Losniños no tratados étnicos.La mayoriade lospacientes
seadministrentransfusiones
de un gen13*o 0".EI rasgode talasemiapuedeofrecerresistencia
sufrenretrasodel crecimientoy fallecena edadtempranapor los
contrael paiudismo/a/ciparum,loque explicasu prevalenciaen
de sangreno
efectosde la anemiaprofunda.Lastransfusiones
sólo mejoranIa anemia,sino que tambiénsuprimenmanifesta- partesdel mundo dondeel paludismoesendémico.Estospacieny la anemia,si existe,esleve.
asintomáticos
tessuelenpermanecer
En
relacionadas
con la eritropoyesis
excesiva.
cionessecundarias
La extensiónde sangreperiféricamuestraen los casostípicos
1oshuesosmalaresy
lossujetosquesobreviven
tiemposuficiente,
deloshematíes,
entreellashipocromía,microagrandados
y distorsionados. algunasanomalías
otrasprominenciasóseasaparecen
citosis,punteadobasófiloy dianocitos.Seobservahiperplasiaeridela hemoglobina
troideleveen la médulaósea.La electroforesis
un aumentodela HbAr,hastaentre
revelade forma característica
Losniel 4 y el 8% de la hemoglobinatotal (normal,2,5 -r 0,3o/o).
altos.El reconovelesde HbF puedensernormaleso ligeramente
esimportanteen dosaspectos:
cimientodel rasgode p-talasemia
( 1) diferenciación
respectoa la anemiamicrocíticahipocrómica
por deficienciade hierro,y (2) consejogenético.En general,la
deficienciade hierro sepuedeexcluircomo causade anemiamitotalpara
crocítica,conla medicióndelhierrosérico,la capacidad
La
unir hierroy la ferritinasérica(ver <Anemiaferropénica>).
electroforesis
en Ia hemoglobinaes una pruebaconfirmadora muy útil parael rasgoB-talasémico,
sobretodo en individuos
(como lasmujeresen edadfértil) con probabilidadde rasgode
y de ferropenia.
talasemia
(Fig.13-15).Tantola hiperplasia
de célulasfagocíradiografias
ticasmononucleares
comoIa hematopoyesis
extramedular,
que puedealcanzarun peso
contribuyen
a la esplenomegalia,
d e 1 . 5 0 0g .
y la hemocromatosis
lasdos
secundaria,
La hemosiderosis
18),ocumanifestaciones
de la sobrecarga
de hierro(Capítulo
transrrenen casitodoslosoacientes
debidoa lasnumerosas
del hierrode la
fusionesde sangrey a la absorciónaumentada
dañode vadieta.El deoósitode hierrocausacon frecuencia
riosórganos,en particular
delcorazón,el hígadoy el páncreas
(Capítulo
18).
a-talasemias
FIGURA13-15 Talasemia:la radiografíade cráneo muestraneoformación ósea en la tabla externa,que produce radiacionesperpendicularesy recuerdaa un cortede pelo en cepillo.(Cortesíadel
Dr. Jack Reynolds,Departmentof Radiology,Universityof Texas
MedicaS
l c h o o l ,D a l l a sT, X . )
Southwestern
Lasq,-talasemias
secaracterizanporsíntesisreducidao ausente
de cadenasde globinaa. Normalmenteexistencuatrogenesde
globina cr.La gravedadde la q,-talasemia
varía mucho dependiendodel númerode genesde Ia globinacrafectos.Como en las
la anemiaprocedede la faltade hemoglobinaadeB-talasemias,
cuaday de los efectosdel excesode cadenasno cr (8, y, ó) desa-
640
UNIDAD
l l @ ) E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s
pareadas.
Sinembargo,la situaciónsecomplicaalgopor la síntesisde diferentescadenasno cx,en momentosdistintosdel desarrollo. Así,en el reciénnacidocon talasemiac, el excesode globina y forma tetrámerosya,conocidoscomohemoglobinaBarts,
mientrasque en los adultosel excesode cadenasde globinaB
forma tetrámerosBaconocidoscomoHbH. Puestoquelascadenaslibres p y y son más solublesque las cadenascrlibresy forman homotetrámeros
bastanteestables,
Ia hemólisisy la eritropoyesisinefícazson menosgravesque en lastalasemiasp. Una
variedadde lesionesmoleculares
conducena talasemiacr,perola
causamáscomúnde síntesisreducidade cadenas
a esla deleción
de genesde la globinacr'n.
Síndromesclínicos.Los síndromesclínicosson determinados
por el númeroy la posiciónde losgenesde la globiy clasificados
na a,eliminados.Cadauno de los cuatrogenesde globinaa,,que
ocurrenen lasdosparejasde cadacopiadelcromosoma16,aporta normalmentealrededorde w 250/o
de las cadenasde a-elobina.Los síndromesde talasemiao,procedende combinacio=nes
de delecionesque eliminan entre una y cuatro copiasde genes
de globinaa. Así,la gravedaddel síndromeclínicoesproporcional al número de genesde globinao,ausentes.
Lascategorías
de
o,semuestranen la Tabla13-3,cue enumeralostértalasemias
minosclínicos,junto con susequivalentes
genéticos
y lascaracterísticasclínicasprincipales.
Estadodeportador silente.Eseestadoocurresi seelimina un
sologende globinao..Seasociacon reducciónapenasdetectable
de la síntesisde cadenas
de o,-globina,insuficienteparaproducir
anemia.Lossujetoscon estadoportadorpermanecen
por completoasintomáticos.
Rasgode a-talasemia.Se debea deleciónde dos genesde
c-globina.Los dosgenesafectospuedenpertenecer
al mismo
cromosoma(crlo'-l-),o sepuededelecionarun gende globinac
(o/- c/-) (verTábla13-3).El
de cadauno delosdoscromosomas
primergenotipoesmáscomúnen laspoblaciones
y el seasiáticas
gundoen diversas
regionesdeÁfrica.Ambosgenotiposproducen
deficiencias
cuantitativas
similaresde lascadenas
de globinao,,y
idénticos,perosólolasparejasen lasquepartisonclínicamente
cipanindividuoscon el genotipocrlc -/- experimentan
riesgode
tenerdescendientes
con talasemiao, grave(enfermedadHbH o
hidropesíafetal).Como seevidenciaen la Tabla13-3,el rasgode
talasemias seasociacon un genotipoctl-ctl- en laspoblaciones
de negrosafricanos,y el emparejamiento
de dos de talesindividuosno puedeconducira progeniecon enfermedadHbH o hidropesíafetal.
El cuadroclínicoen el rasgode a-talasemiaesidénticoal descrito parala B-talasemia
menor,esdeci¡ hematíes
pequeños(microcitosis),
anemiamínimao inexistente
y ausencia
de signosfísicosanormales.
EnfermedaddelahemoglobinaH.Esfá causada
por deleciónde
tres genesde la globinac,. Como ya seha dicho,Ia enfermedad
y esrara
HbH seobservamásfrecuenteen poblacionesasiáticas
en lasdeorigenafricano.
Consóloün g.n norrulde la globinac,
la síntesis
de cadenas
crdisminuyede forma marcaday seforman
tetrámeroscon el excesode globinaB, llamadosHbH. La HbH
tiene afinidadextremadamente
alta por el oxígenoy, en consecuencia,no esútil parael intercambiode oxígeno,Io que conduce a hipoxiatisulardesproporcionada
respectoal nivel de la hemoglobina.Además,laHbH tiendea la oxidación,loqueconduce
a la formación de inclusionesintracelulares>
que sepuedendemostrarmediantetinción con colorantes
vitales.La inestabilidad
de la HbH esuna causaimportantede anemia,como cuandose
formanprecipitadosde HbH oxidadaen loshematíesmásviejos,
que despuésson eliminadospor los macrófagosesplénicos.
Esto
produceuna anemiamoderadamente
intensaque recuerdaa la
intermedia.
B-talasemia
Hidropesíafetal.Estaforma másgravede talasemiaq estácausadapor deleciónde los cuatrogenesde la globinap. En el feto,el
excesode cadenasde globinay forma tetrámeros(hemoglobina
Barts)con una afinidadtan altapor el oxígenoque no suministran casiningún oxígenoa los tejidos.La supervivenciaduranteel
desarrolloprecozsedebea la expresiónde cadenas
f, una globina
y paraformarun teembrionariaqueseemparejaconlascadenas
trámero Hb funcional ((rr¡r).Los signosde sufrimientofetal se
suelenhacerevidenteshaciael tercertrimestredel embarazo.
En
el pasado,la anoxiatisulargraveconducíainvariablemente
a
muertefetalintrauterina;con 1atransfusiónintrauterinasepuedensalvarmuchoslactantes.
El fetomuestrapalidez
intensa,edey hepatoesplenomegalia
ma generalizado
masivasimilara la observadaen la eritroblastosis
fetal(Capítulo10).
Hemoglobinur¡a paroxística nocturna
A pesarde su rareza,la hemoglobinuriaparoxísticanocturna
(HPN) ha fascinadoa los hematólogosdebidoa que esla única
anemiahemolíticacausadapor un defectointrínsecoadcuirido
en la membranacelular.
Antesde describirsu basemolecular,
es
instructivorecordarquelasproteínasestánancladas
en la bicapa
lipídicade dosformas.La mayoríade ellastienenuna secuencia
hidrofóbicaque selocalizaen la membranacelular(Fig.13-16);
estasproteínasseconocencomo proteínastransmembrana.
Las
restantes
estánconectadas
a la membranacelularmedianteenlacecovalentea un fosfolípidoespecializado,
llamadoglucosilfosfatidil inositol (GPI).Ia HPN sedebea mutaciones
adquiridasen
elfosfatidilinositolglucanoA (PIGA), queesesencialpara Ia síntePuestoqueel PIGAestáunido al cromosomaX
sisdelanclaGP-Fo.
y sometidoa lionización(verCapítulo5), sóloel genPIGAactivo
necesitasermutadoparaproduciruna deficienciafuncional.Las
mutacionessomáticas
causales
ocurrenen célulasmadrepluripotenciales;
por tanto,todasuprogeniaclonal(hematíes,
leucocitos
y plaquetas)esdeficienteen cuantoa lasproteínasadheridasa la
membranacelulara travésdelGPI.Variasproteínasunidasal GPI
inactivanei complemento.
Su ausenciaen la HPN conviertea las
en inusualmente
célulassanguíneas
sensibles
a la lisispor el complemento.Ño todaslascélulassanguíneas
estánafecádasen los
pacientescon HPN, lo que indica que el clon mutantecoexiste
con la progeniede célulasmadrenormales.
Proteína
Proteínalioadaal GPI
F I G U R A1 3 - 1 6 D o s c l a s e sd e o r o t e í n a sd e m e m b r a n a :t r a n s . asegunda
m e m b r a n ay u n i d aa g l u c o s i fl o s f a t i d i il n o s i t o l( G P l ) L
e s t áa n c l a d aa l a s m e m b r a n a sc e l u l a r e sa t r a v é sd e l a u n i ó nc o v a l e n t ea u n a m i t a d g l u c o s i fl o s f a t i d i il n o s i t o l E
. n l a H P N( h e m o g l o b i n u r i ap a r o x í s t i c an o c t u r n a )n o s e p u e d es i n t e t i z a rG P l ,l o q u e
c o n d u c ea u n a d e f i c i e n c i g
a l o b a ld e p r o t e í n a sd e m e m b r a n au n i d a sa l G P l .
r3 @ E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t í eyst r a s t o r n ohse m o r r á g i c o s 6 4 1
CAPíTULo
En la HPN sondeñcientes
tresproteínasligadasal GPI,queregulanla actividaddel complemento:factor aceleradorde la degradacióno CD55;inhibidor de membranade la lisisreactivao
CD59,y una proteínade unión al C8. Entre ellas,la CD59 esla
másimportante.Setratade un inhibidorpotentedela C3 convertasay, por tanto,previenela activaciónespontánea
de la víaalternativadel complementoin vivo. Estosdefectosno selimitan a los
hematíes,
ya quelasplaquetas
y los granulocitosdeficientes
tama la lisispor el complemento.
biénsonmássensibles
y nocturna
La hemólisisintravascular
esrealmenteparoxística
en sóloel25o/ode los casos.Resultamáscomúnla hemólisiscrónica sin hemoglobinuriaimportante.Duranteel cursode Ia enfermedad,la hemosiderinuria
acabaconduciendoa deficiencia
de
hierro.Una manifestaciónclínicainconstante,pero grave,esla
queafectacon frecuenciaa lasvenas
trombosisvenosaepisódica,
hepáticas,
portaleso cerebrales;
estatrombosisesfatalen e1500/o
La disfunciónde lasplaquetas
por ausencia
deloscasos.
de ciertas
proteínasrelacionadas
con el GPI contribuyeal estadoprotrombótico.Los pacientescon HPN tambiénexperimentanriesgo
aumentadode leucemiamieloideaguda.No estáclarala basede
tal asociación.
De forma notable,ahorasabemos
quelosindividuosnormales
alberganun pequeñonúmerode célulasmedularescon mutacionesPIGA idénticasa lascausantes
de HPN30.Seasumecue esas
célulasaumentande número(y producenHPN clinica)ióloen
casosmuy raros,cuandotienenuna ventajaselectiva.
De acuerdo
con esteconcepto,ia HPN aparececon frecuenciaen el contexto
de la insuficienciaprimariade la médulaósea(anemiaaplásica),
quepuedesercausada
por destruccióninmunológicao supresión
delascélulasmedulares,
Sobrela basedeesasobservaciones,
la inmunosupresión
estásiendoevaluada
comoun métodoterapéutico,quepuedepermitirla reconstitución
de la médulaóseaconlos
descendientes
de lascélulasmadrenormalesrestantes.
Anemia hemolítica auto¡nmune
Lasanemiashemolíticasde estacategoría
estáncausadas
por mecanismosextracorpusculares.
Aunqueseconocencomúnmente
como anemiashemolíticasautoinmunes,seprefierela designaciónanemiasinmunohemolíticasya
que en algunoscasosIa
reaccióninmune esiniciadapor la ingestiónde tármacos3r.
Los
trastornosinmunohemolíticosseclasificande variasformas,la
mayoríade ellascentradas
en lascaracterísticas
deIosanticuerpos
(Tabla13-a).
responsables
El diagnósticode lasanemiasinmunohemolíticas
requieredetecciónde losanticuerpos
y/o el complementoen loshematíes
de1
paciente.
Con esefin seusala pruebaantiglobulina
de Coombs.
Paraestaprueba,loshematíesdelpacientesonmezclados
con antisuerosheterólogosespecíficos
paralasinmunoglobulinaso el
complementohumanos.Si los hematíestieneninmunoglobulinas,son unidospor anticuerposmultivalentes,que causanformaciónde grumoso aglutinación.
La pruebaantiglobulinade
Coombsindirecta,en la queel suerodelpacienteesanalizadopor
paraaglutinarhematíesdefinidos,sepuedeusar
su capacidad
despuésparacaracterizarladianadel autoanticuerpo.
Estareacción dependede la temperatura,
lo quetambiéncontribuyea deñnir el tipo de anticuerposresponsables.
Tambiénsedisponede
pruebasinmunológicascuantitativaspara medir directamente
talesanticuerpos.
Anemiainmunohemolíticapor anticuerposcalientes.Éstaes
Ia forma máscomún (48 al70o/ode los casos)de anemiahemolíticainmune.Alrededordei 50% de los casosson idiopáticos
(primarios);los restantes
aparecen
de forma secundarii,en el
TABLA13-4 Clasificación
de las anemiashemolíticas
autornmunes
Tipopor anticuerpos
calíentes
y semuestra
fijarelcomplemento
Elanticuerpo
esdeltipolgG,nosuele
activo
a 37oC
Prímaria
{idiopática)
Secundaria
I in{nm¡c
r¡ lo, rnamiac
Otrasenfermedades
neoplásicas
(enparticular
lupuseritematoso
Trastorno
autoinmune
sistémico)
Fármacos
fipo por aglutininasfrías (crioaglutininas)
Losanticuerpos
máxima
actividad
in vitroentre0
sonlgMy muestran
y 4 q C ,S ed i s o c i aan3 0q Co p o re n c i m aa; a g l u t i n a c rdóenl a sc é l u l a s
porfijación
de lgMy complemento
sóloocurreen laspartesperiféricas
frÍasdelcuerpo(p.el.,dedosde lasmanosy lospies,orejas)
Aguda\infecciónpormicoplasmas,
mononucleosis
infecciosa)
Crónica
ldiooática
Asociada
conlinfoma
Hemolisinas frías (hemoglobinuria paroxística a frigore)
Losanticuerpos
lgGse unena loshematÍes
a temperatura
baja,fijan
y causan
hemólisis
latemperatura
el complemento
cuando
sube
qC
porencimade30
(verTabla13-4)o de
contextode una condiciónpredisponente
exposicióna fármacos.La mayoríade los anticuerposcausantes
pertenecen
a la clasede inmunoglobulinas
G (IgG);sóloa veces
sonculpablesanticuerposIgA. La destrucciónde loshematíesen
hemolíticaseproducesobretodo en el
estaforma de enfermedad
Loshematíesrecubiertos
compartimentoextravascular.
de IgG se
unen a receptores
Fc en los monocitosy los macrófagos
esplénicos,lo queconducea la pérdidadela membranaeritrocitariadu<parcial>.
rante1afagocitosis
Comoen la esferocitosis
hereditaria,
Iapérdídade membranacelularconyierteloshematíes
en esferociy eliminadosen el bazo,el sitio dondese
tls, quesln secuestrodos
producela mayorparte de la destrucción
celularen estetrastlrno.
Asípues,la esplenomegalia
moderadaesuna característica
de esta
de
anemia.
forma
Comoen otrasformasde autoinmunidad,
la causade la formaciónde autoanticuerpos
esen granpartedesconocida.
En muchoscasos,los anticuerposestándirigidoscontralos antígenos
del gruposanguíneo
Rh.Losmecanismos
de la hemólisisinducida por fármacosseconocenmejor.Sehan implicadodosmeca|:
nismosinmunológicos
predominantes'
* Modelohapteno.
Losfármacos-ejemplificados
por Ia penicilina y las cefalosporinasactúancomo haptenosmediante
unión a la membranaeritrocitaria.Los anticuerposdirigidos
contralos fármacosunidos a célulasconducena la secuencia
destructoracitadaantes.Estaforma de anemiahemolíticasuepor grandesdosisintravenosas
le sercausada
del antibiótico,y
ocurre 1 a 2 semanasdespuésdel comienzode la terapia.
A veces,
los anticuerpos
seunen sóloal fármaco,como en la
anemiahemolíticainducidapor la penicilina.En otroi casos,
como la hemólisisinducidapor quinidina,los anticuerpos
reconocen
un complejodelfármacoy unaproteínadeIa membrana.En lasanemiashemolíticasinducidaspor fármacos,la
destruccióndeloshematíespuedeocurrir en el compartimento intravasculardespuésde la fijación dei complemento,o en el
extravascuia¡en el sistemafagocíticomononuclear.
x Modelodeautoanticuerpos.
Estosfármacos,
delosqueel prototipo esel hipotensora-metildopa,inician de algúnmodo la
642
UNIDAD
l l @ E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s
producciónde anticuerposdirigidoscontraantígenosintrínsecosde los hematíes,en particularantígenosdel grupo sanguíneoRh. Alrededordel l0% de los pacientestratadoscon
o,-metildopadesarrollanautoanticuerpos,a juzgarpor laprueba de Coombsdirecta.Sinembargo,sóloel 1% de esospacientesexperimentanhemólisisclínicamentesignificativa.
Anemia inmunohemolítica por aglutininas frías. Estaforma
de anemiainmunohemolíticaestácausadapor lasllamadasaglutininasfrías,anticuerposIgM que seunen con avideza los hematíesy los aglutinana temperaturas
bajas(0 a 4"C)32.Es
menos
frecuenteque la anemiainmunohemolíticapor anticuerposcaIientes,
y representa
entreel 16y el 32o/o
de loscasosde anemiainmunohemolítica.Talesanticuerposaparecende forma aguda
durantela fasede recuperaciónde ciertosprocesosinfecciosos,
comola neumoníapor micoplasmas
y la mononucleosis
infecciosa.En esoscontextos,el cursoesautolimitado y raravezllegana
aparecermanifestaciones
clínicasde hemólisis.Otros gérmenes
relacionados
con estaforma de anemiacomprendenel citomegalovirus,el virus influenzay el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH). Lasanemiasinmunohemolíticaspor crioaglutininascrónicasocurrenen asociacióncon ciertasneoplasiaslinfoides
o como un cuadroidiopático.Los síntomasclínicosprocedende
la unión de la IgM a los hematíesen zonascorporalesexpuestas,
comolos dedosde lasmanosy lospies,y lasorejas,dondela temperaturapuedeserinferior a 30'C. La unión de IgM aglutina
los hematíesy fija con rapidezel complementoen su superñcie.
Cuandola sangresiguecirculandoy secalienta,la IgM esliberada
conrapidez,en generalantesde que puedaocurrir la hemólisis
mediadapor el complemento.
Sinembargo,la interaccióntransitoria con la IgM essuficienteparadepositarcantidades
sublíticas
de C3b,una opsoninaexcelente,
lo queconducea eliminaciónrápida de los hematíesafectadospor los fagocitosmononucleares
en el hígadoy elbazo.La hemólisisesde gravedadvariable.La
obstrucciónvascularcausada
por los hematíesaglutinadosconducea palidez,cianosisde laspartesdel cuerpoexpuestas
a temperaturasfríasy fenómenode Ral,naud(Capítulol l).
Anemiahemolíticapor hemolisinasfrías.Lashemolisinasfrías
sonautoanticuerpos
responsables
deuna entidadinusualconocida como hemoglobinuriaparoxísticaa frigore,y caracterizadapor
hemólisisintravascular
masivaintermitenteaquda,muchasveces
con hemoglobinuria,despuésde la exposicidnal frío. Éstaesla
forma menoscomún de anemiainmunohemolítica.La lisisesclaramentedependiente
del complemento.
Losautoanticuerpos
son
IgG y seunen al antígenodel grupo sanguíneoP en Ia superficie
del hematíea temperaturas
bajas.La lisisintravascularmediada
por el complementono ocurrehastaquelascélulassiguencirculando y llegana regionescentralescalientes,ya quelasenzimasde
la cascadadel complementofuncionan con mayor eficienciaa
37 'C.Los anticuerpos,
conocidostambiéncomo de DonathLandsteiner,sedescribieronprimero en relacióncon la sífilis.Hoy
dia,la mayoriade los casosde hemoglobinuria paroxísticaa frigoresiguena infeccionescomo la neumoníapor micoplasmas,
sarampión, parotiditis y síndromesvíricosy gripalesmal definidos.
los mecanismos
Sedesconocen
responsables
de la producciónde
talesautoanticuerpos.
Anemia hemolítica por traumatismo
de los hematíes
Loshematíespuedenseralteradospor traumatismoffsicoen una
variedadde circunstancias.
Entre eIlas,lasanemiashemolíticas
por prótesisvalvularescardíacas,
causadas
o por estenosis
u obstruc-
ción de Ia microvasculatura,
sonlasmásimDortantes
desdeeIDunto
de vistaclinico.Laanemiahemolíticatraumáticasraveseásocia
másfrecuentemente
con válvulasmecánicasartificialesque con
lasválvulasporcinasbioprotésicas.
La hemólisisprocedeen ambos casosdelasfuerzasde arrastreproducidaspor el flujo sanguíneo turbulento y los gradientesde presiónanormales.La anemia
hemolíticamicroangiopática,
por otra parte,ocurrecuandolos
hematíesson forzadosa travésde vasospequeñosanormalmente
estenosados.
La estenosis
estácausada
la mayoríade lasvecespor
depósitode frbrinaen asociacióncon coagulaciónintravascular
diseminada(descritamásadelanteen estecapítulo).Otrascausas
de anemiahemolíticamicroangiopáticacomprendenla hipertensiónmaligna,el lupuseritematoso
sistémico,
la púrpuratrombótica trombocitopénica(PTT), el síndromehemolítico-urémico
(SHU) v el cáncerdiseminado,
la mayoríade lascualessedescriben en otroslugaresde estelibro.La característica
comúna todos
quecausalesiónmeestostrastornosesuna lesiónmicrovascular
cánicade los hematíescirculantes.
Esedanó esevidenteen las
extensiones
de sangreperiféricaen forma de fragmentoseritrocitarios(esquistocitos),
crenocitos,
célulasen cascoy célulastriangulares(Fig.13-17).Exceptoen la PTT y el SHU,la hemólisisno
representa
un problemaclínicograveen la mayoríade los casos.
ü
)r
|¡p
rt
$
@tr
3#%
4^ tt
FIGURA
1 3 - 1 7 A n e m i ah e m o l í t i cm
a i c r o a n g i o p á t i cLaa.e x t e n siónde sangreperiférica
de un paciente
consíndromehemolítico(Cortesía
urémicomuestravarioshematíes
fragmentados.
del Dr.
RobertW. McKenna,
Department
of Pathology.
University
of Texas
Southwestern
MedicalSchool,Dallas,
TX.)
EÉ1,:,1,i
i*f;}Íljlf:¡gfrl"':i:;"r" . i,t":i
"4h.F'l#:lf
* fli 8".'{:,"
[i ffiEY *, ¡1.:i
fi¡{-¡"'ii"i: *! i iil
Lasanemiassedebencon frecuenciaa deficienciasde nutrientes
vitalesnecesarios
parala formaciónde loshematíes.
En estegrupo seincluyenlasanemiaspor deficienciade vitamina B,, y de folato,caracterizadas
por síntesisdefectuosade DNA (anemiasmegaloblásticas),
y lasanemiaspor deficienciade hierro,en lasque
estáalteradala síntesisde hemo.Entre lasdemáscausasde eritropoyesisdisminuidaseincluyenla anemiade la enfermedadcróni-
13 €$ E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t í eyst r a s t o r n 0hse m o r r á g i c o s 643
CAPíTULo
de células
renaly la <insuficiencia
ca,laanemiadela insuficiencia
que abarcaprocesoscomola anemiaaplásica
madremedulares>,
y la aplasiapura de célulasrojas.
Anemias megaloblásticas
La siguienteexposiciónintenta caracterizarprimero lasmanifesy después
describirlos dos
tacionesprincipalesde estasanemias,
(1) anemiaperniciotiposprincipalesde anemiamegaloblástica:
devitaminaB't, y
sa,la formaprincipalde anemiapor deficiencia
(2) anemiapor deficienciade folato.
constituyenun grupo de entidaLasanemiasmegaloblásticas
desdiversas,que tienen en común el trastornode la síntesisde
DNA y cambiosmorfológicosdistintivosen la sangrey la médula
eritroidesy losheósea.Comoimplicael nombre,losprecursores
matíessonanormalmentegrandesdebidoa defectosde la maduNo seconocebien la baseexactade
racióny la divisióncelulares.
estoscambios.
de la
algunasfuncionesmetabólicas
Más adelantedescribimos
vitamina B12y el folato,pero por ahorabastadecirque esassustanparala síntesisdetimidina, una deIas
necesarias
ciassoncoenzimas
en el DNA. La deficienciade estasvitaminas
cuatrobasespresentes
o el trastornode su metabolismoconducena una maduración
por síntesisalteradao inadecuadade DNA, con
nucleardefectuosa
retrasoo bloqueoconsiguientede la división celular.Sin embargo,
la síntesisde RNA y proteínaspermanecerelativamentenormal,de
precede
a la nuclear,unasimodo quela maduracióncitoplásmica
tuacióndescritacomo asincroníanuclear/citoplásmica.
morfológicas
soncomuMorfología.Ciertascaracterísticas
El examen
nesa todaslasformasde anemiamegaloblástica.
ya queestán
suelerevelarpancitopenia,
de la sangreperiférica
Existeunamarcadavaafectadostodoslos linajesmieloides.
riaciónen el tamañoy la formade los hematíes(anisocitosis),
que a pesarde todo son normocrómicos.
Muchoshematíes
con volúmeson macrocíticosy ovales(macroovalocitos),
mediossuperioresa 100fl
nes corpusculares(celulares)
(normal,82a 98).Puestoqueson másgruesosde lo normaly
la mayoríade los macrocitos
estánbienhemoglobinizados,
e inclunormales,
carecende la palidezcentralde loshematíes
*hipercrómicos,,
pero
no
está
la
MCHC
pueden
aparecer
so
es bajo,y a vecesapareelevada.El recuentode reticulocitos
cen célulasrojasnucleadasen la sangrecirculantede los
pacientescon anemiagrave.Los neutrófilostambiénson
e himás grandesde lo normal(macropolimorfonucleares)
persegmentados;
es decir,tienencinco,seis o más lóbulos
nucleares(Fig.13-18).La médulasuelesermuyhipercelular
mieloidebidoa un aumentode todoslostiposde precursores
des,que puedensustituirpor completoa la médulagrasa.El
es detectadoen todaslasfasesdeldecambiomegaloblástico
(promegaloLascélulasmásprimitivas
sarrolloeritrocitario.
basófilo,
intensamente
con citoplasma
songrandes,
blastos)
prominentes
y un patrónde cromatina
nuclearfino
nucléolos
distintivo(Fig.13-19,célulaA).Cuandoesascélulasse diferenel núcleoretienesu
a acumularhemoglobina,
ciany comienzan
y portantono exper¡menta
el
cromatinafinamentedistribuida,
Por
de la cromatinatípicode los normoblastos.
agrupamiento
tienenunagran
ortocromáticos
ejemplo,los megaloblastos
rosado,peroel
cantidadde citoplasmabienhemoglobinizado
relativamente
núcleo,en lugarde ser picnótico,permanece
grandee inmaduro.Puestoque la síntesisde DNAestáalteragranulolos precursores
da en todaslascélulasproliferantes,
w
@
!t
d
F
ffiffiffi
ffiffi
*
%
*=.of
F I G U R A1 3 - 1 8 A n e m i a m e g a l o b l á s t i c aL.a e x t e n s i ó nd e s a n g r e
p e r i f é r i c am u e s t r au n n e u t r ó f i l oh i p e r s e g m e n t a d oq,u e t i e n e u n
núcleocon seis lóbulos.(Cortesíadel Dr. RobertW. McKenna,Departmentof Pathology.Universityof TexasSouthwesternMedical
S c h o o l .D a l l a sT, X . )
FIGURA
1 3 - 1 9 A n e m i am e g a l o b l á s t i(caas p i r a ddoe m é d u l a
Nóen variasfasesde diferenciación.
ósea).A a C,megaloblastos
(8)estáhemoglobinizado
ortocromático
tesequeel megaloblasto
{ c o m os e d e m u e s t rpao r e l c o l o rd e l c i t o p l a s m ap) ,e r o .e n c o n oo
s r m a l e se,l n ú c l e o
t r a s t ec o nl o sn o r m o b l a s t oosr t o c r o m á t i c n
granulocíticos
tambiénsongranLosprecursores
no es picnótico.
d e sy t i e n e nc r o m a t i naan o r m a l m e n<t ei n m a d u r a(>C. o r t e s ídae l
University
of Texas
of Pathology,
Department
Dr.JoséHernández,
TX.)
MedicalSchool,Dallas,
Southwestern
nuclear-citoplásmica
en
cíticostambiénexhibenasincronía
gigantesy formasen banda.Losmeformade metamielocitos
grandesy pregacariocitos
tambiénpuedenseranormalmente
multilobulados.
irregulares
núcleos
sentar
medularquese sueleobservaren lasanemias
La hiperplasia
a losnivelesaumentados
de
es unarespuesta
megaloblásticas
Sinembargo,
como la eritropoyetina.
factoresde crecimiento,
de lospredebidoaltrastornoen la síntesisde DNA,la mayoría
apoptosisen la médula(otro
experimentan
cursoresmieloides
644
UNIDAD
l l S r E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s
dadesde B12.
Los microorganismos
representan
el origenúltimo
de la cobalaminaen la cadenaalimentaria.Losvegetales
contienen pocacobalamina,
salvola aportadapor la contaminaciónmicrobiana;lasdietasvegetarianas
estrictaso macrobióticas,por
tanto,no proporcionancantidadesadecuadas
de estenutriente
esencial.
El requerimientodiario esde 2 a 3 mg. Una dietaequilibradacontienencantidadessignificativamente
mayores,y en condicionesnormalespermite1aacumulaciónde vitaminaB,, en
cantidades
suficientes
parapor lo menosvariosaños.
La absorciónde vitaminaB,, requierefactorintrínseco,segregadopor lascélulasparietalesde la mucosafúndica(Fig.13-20).
En primer lugar,la vitaminaB,2esseparada
de lasproteínasa las
Anemias por deficiencia de vitamina 8.,2:
que seencuentraunida en los alimentos,a travésde la acciónde
anemia pern¡ciosa
la pepsinaen el estómago.
La vitaminaB,, libre seune despuésa
unasproteínasde la saliva,llamadascobalofilinaso ligadoresR.
Las principales causasde anemia megaloblásticase enumeran en
En el duodeno,los complejoscobalofilina-vitamina
B,, son desla Tabla 13-5. Como se dijo al principio, Ia anemia perniciosa es
compuestos
por la acciónde lasproteasas
pancreáticas,
y la vitauna causa importante de deficiencia de vitamina Brr. La anemia
mina B12liberadaseasociadespuéscon el factorintrínseco.Este
perniciosa esuna forma específicade anemia megaloblástica,c(rusanuevocomplejoestransportadohastael íleon,dondeexperimenda por gastritis atrófica y fracaso consiguiente de la producción de
ta endocitosis
por los enterocitosileales,que expresanen sussufactor intrínsecoque conducea deficienciade vitamina B,r.
perficiesreceptores
específicos
parael factorintrínseco.
Dentrode
Ias
ileales,
células
la
vitamina
B,,
se
asocia
con
una
proteína
por'Causas
TABLA13.5
de anemia megaloblástica
tadoraimportante,Ia transcobalamina
II, y essegregada
haciael
Deficiencia de vitamina Bp
plasma.La transcobalamina
II suministravitaminaB,, al hígado
y a otrascélulasdel cuerpo,en particulara lascélulasconprolifeDisminución
de la ingesta
Dietainadecuada,
vegetarianos
raciónrápidade la médulaóseay la mucosadel tracto gastroinAbsorción
alterada
testinal.Ademásde la vía dependiente
del factorintrínseco,alguDeficiencia
de factorintrínseco
nos datosapoyanla existencia
de un mecanismoalternativoque
Anemiaperniciosa
no dependede la disponibilidadde factorintrínseconi del Íleon
Gastrectomía
de malabsorción
Síndromes
terminalintacto.El mecanismoparticipanteno estápor compleEnfermedad
intestinal
difusa(p.ej.,linfoma,
esclerodermia)
to claro,perohastael 1%deuna dosisoralgrandesepuedeabsorResección
ileal,ileitis
por estavía,io que haceposibleel tratamientode Ia anemia
ber
parasitaria
Captación
competitiva
perniciosa
convitaminaB¡2oralis.
porteniadel pescado(Diphvllobothrium
lnfestación
latum)
Etiologíade la deficienciade vitamina 8,2.Sobreestefondo
Sobrecrecimiento
bacteriano
en asasciegasy divertículos
delintestino
Requerimiento
aumentado
ahorapodemosconsiderarlasdistintascausasde deficienciade
Embarazo,
hipertiroidismo,
cáncer
diseminado
vitaminaB', (verTabla13-5).La dietainadecuada
esuna causa
Deficiencia de ácido fólico
obvia,pero debepersistirdurantemuchosañospara agotarlas
reservas.
La absorciónde vitaminaB,, puedesermodificadapor
Disminución
de la ingesta
Dietainadecuada:
la alteraciónde cualquierade los pasosdescritosanteriormente.
alcoholismo,
lactancia
Trastorno
de laabsorción
En casode aclorhidriay pérdidadela secreción
depepsina(como
Estados
de malabsorción
ocurre en algunosancianos),la vitamina B,, no esliberadacon
Enfermedad
intestinal
intrínseca
facilidaddesdelasproteínasde la dieta.La gastrectomíaylaaneAnticonvulsivantes,
anticonceptivos
orales
mia perniciosaimpidenla disponibilidadde factorintrínseco
Aurnento
de laspérdidas
Hemodiálisis
parael transportehastael íleon.Cuandosepierdela funciónpanAumentode lasnecesidades
ceáficaexocrina,la vitaminaB12no puedeserliberadadesdelos
lactancia,
Embarazo,
cáncer
diseminado,
marcado
aumento
complejos
ligadorR-B,r.La resección
ilealo Ia enfermedad
difusa
de la hematooovesis
del íleonpuedeneliminaro dañarel sitio de absorcióndel comAlteración
deluso
Antagonistas
plejofactorintrínseco-vitamina
delácidofólico
B12.
La infestaciónpor tenias,debido
que
los
parásitos
a
compiten
por
los nutrientesingeridos,
Falta de respuestaal tratamiento con vitamina Bn o ácido fólico
puedeinducir un estadode deficiencia.Bajo determinadascirlnhibidores
metabólicos
de lasíntesis
de DNAy/oel metabolismo
cunstancias,
por ejernploel embarazo,
el hipertiroidismo,el cándelfolato(p.ej.,metotrexato)
cer diseminadoe infecciones
crónicas,la demandade vitamiModif
icado
deBeckWS:Megaloblastic
anemias.
EnWyngaarden
JB,Smith na B,, puedesertan grandequellegaa producir una deficiencia
LH(eds):
CeciTextbook
of Medicine,
l Bthed.Philadelphia,
WBSaunders, relativa,inclusocon absorciónnormal.
p.900.
19BB,
'
Funcionesbioquímicasdela vitamina B,r.Seconocendosreaccionesen loshumanosquenecesitanvitamina B,r.La metilcobalaprimero el metabolismode la vitaminaB12,
Revisamos
ya que
mina esun cofactoresencialparalametioninasintasa,una enzicontribuyea situar la anemiaperniciosaen perspectivarespectoa
ma participanteen la conversiónde homocisteínaen metionina
lasdemáscausas
de anemiapor deficiencia
(Fig.13-21).En el proceso,Ia metilcobalamina
de B,r.
entregaun grupo
Metabolismonormal de la vitamina B,r. La vitamina Br2esuna
metilo y esregeneradaa partir del ácidoN-metiltetrahidrofólico
sustanciaorganometálica
complejaconocidacomo cobalamina. (N-metil FHn),laformaprincipalde ácidofólicoen el plasma.En
Bajo circunstancias
normales,el serhumano dependepor comla mismareacción,el AF-metilFHnesconvertidoen ácidotetrahipletodelosproductosanimalesde la dietaparacubrir susnecesi- drofólico (FH4).El FHntieneimportanciacrucial,puestoque es
ejemplode hematopoyesisineficaz),lo que conduce a pancitopenia. La anemia es agravada aún más por la destrucción hemolíticaaumentadade los hematíesen la periferia.La base de
la hemólisisno está por completo clara; se ha sugerido la contribución tanto de un defecto intracorpuscularadquirido como
de un factor plasmáticopoco caracterizado.Al igual que en
otros estados asociados con eritropoyesisineficaz,si la deficiencia persistela captación aumentadade hierroen el intestino puede conducir a signos anatómicosde sobrecargade hierro entre leve y moderadaal cabo de varios años (Capítulo18).
0APÍTUL0
13@: E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t í eyst r a s t o r n 0hse m o r r á g i c o s 645
--ar+
Proteínas
LigadorR
Metionina s¡ntasa
Células
parietales
gástricas
Ns-metirFH4 r'
\
-'/\-*
".
Metionina
FIGURA
1 3 - 2 1 R e l a c i óenn t r eM - m e t i lF H om
, e t i o n i nsai n t a s a
v
t i m i d i l a t so i n t e t a s aE.n l a d e f i c i e n c d
i ae c o b a l a m i n e
a l,f o l a t oe s
s e c u e s t r a cdo m oM - m e t iFl H 4E. s t aa n o m a l ípar i v aa l at i m i d i l a t o
s i n t e t a sdae s u c o e n z i mfao l a t o( M , 1 0 - m e t i l eFnHo¿a) ,l t e r a n daos í
l as í n t e s idse D N A .
Factorintrínseco
Páncreas
L* ;:V.4
Proteasas
Divisiónde los
complejosR-B,,
Fl-812
Vena
pona
Célula
ileal Receptorde Fl
FIGURA
1 3 - 2 0 l l u s t r a c i óens q u e m á t i cdae l a a b s o r c i ódne v i t a m i n a8 1 2 .
(atravésde suderivadoM'r0-metileno
necesario
FHn)parala conversiónde desoxiuridinamonofosfato(dUMP) desoxitimidina
monofosfato(dUTP), un precursorinmediato del DNA. Seha
postuiadoquela causafundamentaldeltrastornode la síntesis
de
DNA en la deficiencia
de B,, esla disponibilidadreducidade FHo,
la mayorpartedel cuales<atrapado>
como M-metil FH434.
Además,el defectode FHopuedeseragravadopor una deficiencia
de
folato<internon,causada
por faltade síntesis
de formaspoliglutámicasmetabólicamente
activas'5.
Estaanomaliapuedeproceder
del requerimiento
de vitaminaB12parala síntesis
de metionina,
queaportaun grupocarbononecesario
paralasreacciones
metabólicascreadoras
de poliglutamatos
de folato (verFig. 13-21).
Cualquieraqueseael mecanismode la deficiencia
de foiatointerno, la faltade folatoesla causapróximade anemiaen la defrcienciadevitaminaBr, ya quela anemiasiempremejoraconla administraciónde ácidofólico
Lascomplicaciones
neurológicas
relacionadas
conla deficiencia
devitaminaB,2sonun enigma'",
puestoqueeltratamiento
confolato no mejoralos defectos
neurológicos.
Ademásde la reacciónde
transmetilacióndiscutidapreviamente,
la segundareaccióndependientedela cobalaminaesla isomerización
deIa metilmalonilcoenzimaA en succinilcoenzima
A, cluerequiere
adenosil-cobalamina
comogrupoprostéticode la enzimqmetil-malonil-coenzima
A
mutasa.Así pues,la deñciencia
de vitaminaB,, conducea niveles
plasmáticos
y urinarioselevados
de ácidometilmalónico.La interrupción de la vía del succinilo,y la consiguiente
acumulaciónde
metilmalonatoy propionato(un precursor),puedeconducira la
formacióny la incorporaciónde ácidosgrasosanormalesen los
iípidosneuronales.
Seha sugeridoqueestaanomalíabioquímica
predisponea la destrucciónde la mielina,y que por tanto esla
responsable
de lascomplicaciones
neurológicas
de 1adeficiencia
de vitaminaB,, (Capítulo28).Sinembargo,ciertosindividuos
raroscon deficiencias
hereditarias
de metil-malonil-coenzi¡na
A
mutasa,aunquepresentan
complicaciones
relacionadas
con la
acidemiametilmalónica,
no sufrenlasanomalías
neurológicas
observadas
en la deficienciade vitamina B,rtt,lo que plantea
dudassobreestaexplicación.
Despuésde revisarel metabolismode la vitaminaB,r,ahora
nosocupamosde 1aanemiaperniciosa.
Incidencia.Aunquealgomásprevalenteen Escandinavia
y las
poblaciones<anglófonas>,
1aanemiaperniciosaocurreen todos
losgruposraciales,
entreellos,dentrode EstadosUnidos,los ne-
646
l l $ E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s
UNIDAD
grosy los hispanos.La enfermedadafectaa personasmayores,y
en generalsediagnosticaentrelasdécadasquinta a octavade la
perono
genética,
confuerzaunapredisposición
vida.Sesospecha
seha identificadoningúnpatróngenéticode transmisiónhereditaria.Comoveremosa continuación,esprobablequelospacientesafectostengantendenciaa Ia formaciónde anticuerposcontra
múltiplesautoantígenos.
Secreequela anemiaperniciosasedebea destrucPatogenia.
ción dela mucosagástricapor un mecanismoinmunológico,posiblementeautoinmune.La gastritisatróficatónica resultantese
caracterizaporpérdidade célulasparietales,un infiltrado promiy cambiosmeganentea basede linfocitosy célulasplasmáticas,
en los
enlascélulasmucosassimiiaresa losobservados
loblásticos
precursoreseritroides.Variasreacciones
inmunológicasseasopacientes
conaneEn muchos
.iun conesoscambiosmorfológicos.
perl no en todos,existentrestiposde anticuerpos.
miaperniciosa,
tipo I,
delossujetosafectostienenanticuerpos
Alrededordel75o/o
quebloqueanla unión de la vitaminaB12al factorintrínseco.Los
anticuerpostipo I seencuentrantanto en el plasmacomo en el
jugo gástrico.Losanticuerpostipo II evitanla unión del complejo factorintrínseco-vitamina
B12a su receptorileal.Estasinmunoglobulinasseencuentrantambiénen una granproporciónde
El tercertipo de anticuerpos,
con anemiaperniciosa.
lospacientes
presenteen el 85 aI90o/o
reconocelassubunidade los pacientes,
quenormalmente
d.r o y B de la bombade protonesgástricars,
delsistemacanalicularde
estálocalizadaen iasmicrovellosidades
la célulaparietalgástrica.Losanticuerpostipo III no son especíautoinficosde la anemiaperniciosani de otrasenfermedades
de los ancianoscon
munes,yaqueseencuentranen hastael 50o/o
a anemiaperniciosa.Cogastritiscrónicaidiopáticano asociada
mo veremosa continuación,lo másprobableesque representen
y no una causa,de la lesióngástrica.
una consecuencia,
no estáclaro
de estosautoanticuerpos,
A pesarde la presencia
gástricas.
Secreeque
queseanla causaprimariadelasalteraciones
inicia la lesiónde Ia
de célulasT autorreactivas
una respuesta
que
mucosagástricay provocala formaciónde autoanticuerpos'
puedenagravarla lesiónepitelial.Cuandola masadecélulassecretorasde factorintrínsecocaepor debajode un determinadoumseprodevitaminaB'2almacenada),
bral (y seagotanlasreservas
duce anemia.En un modelo animal de gastritisautoinmune
un patrónde autoantimediadapor célulasT CD4+,sedesarrolla
lo que
enla anemiaperniciosa,
cuerposquerecuerdaal observado
apoyala primacíadela autoinmunidadmediadapor célulasTtt. La
baseautoinmunedela enfermedadtambiénesapoyadapor la asoautoinmunes,
ciaciónde la anemiaperniciosacon otrosprocesos
en particularcon la tiroiditis y la adrenalitisautoinmunes.A la inversa,los pacientesque se presentancon otrasenfermedades
autoinmunesestánpredispuestosal desarrollode anticuerpos
contrael factor intrínseco.
de la anecambiosespecíficos
Morfología.Losprincipales
en la médulaósea,el tubodigesse encuentran
miaperniciosa
de la médutivoy el sistemanerviosocentral.Lasalteraciones
la óseay la sangreson similaresa lasya descritasparatodas
lasanemiasmegaloblásticas.
Porlo que respectaal sistemadigestivo,se encuentran
La
en la lenguay en el estómago.
anomalías
con regularidad
(glositisatrófica).Las
lustrosay (carnosa>
lenguaes brillante,
a unagastritiscródel estómagocorresponden
alteraciones
máscaracnicadifusa(Capítulo17).La alteraciónhistológica
fúndicas,queafectatanto
terísticaes laatrofiade lasglándulas
estasúltimas
comoa lasparietales,
a lascélulasprincipales
prácticamente
ausentes.El epiteliodel tapizadoglandulares
secretoras
de mocoqueresustituidoporcélulascaliciformes
cuerdana lasdel tapizadodel intestinogrueso,unaformade
Eltamañode alconocidacomointestinalización.
metaplasia
gunasde estascélulasy el de sus núcleospuedeaumentar
hastael dobledelnormal,unaformade cambio"megaloblástien la médula.Comose
análogoal observado
co" exactamente
lospacientes
con anemiaperniciosa
másadelante,
explicará
elevadade cáncergástrico.Loscambios
sufrenunaincidencia
delestómagose debena laautoinmuatróficosy metaplásicos
B'z;portanto,la admide vitamina
nidady no a la deficiencia
de vitamina812corrigelos cambiosde la
nistraciónparenteral
médulaósea,peropersistenla atrofiagástricay la aclorhidria.
Se encuentranlesionesdel sistemanerviosocentral en
lastrescuartaspartesde loscasosde aneaproximadamente
fulminante,peroa vecesse encuentraafectamia perniciosa
franca.
de anemiamegaloblástica
en ausencia
ciónneuronal
Las principalesalteracionesafectana la médulaespinal,
donde existedegeneraciónde la mielinaen los fascículos
seguidapor pérdidade axones.
dorsaly lateral,en ocasiones
espástica,ataxiasenEstaslesionesdan lugara paraparesia
gravesen losmiembrosinferiores.
Conmesorialy parestesias
en losgandegenerativas
ocurrenalteraciones
nosfrecuencia
y en los nerviosperiféricos
gliosde las raícesposteriores
(Capítulo
28).Puestoque se afectanlasvÍastantomotoras
se utilizael términoudegeneen ocasiones
comosensoriales,
(enfermedad
para
combinada"
o
subaguda>
racióncombinada
con
la
defirelacionadas
lesiones
neurológicas
las
describir
Brz.
cienciade vitamina
Curso clínico.La anemiaperniciosatiene un comienzoinsidioso,por 1oquela anemiasueleserya bastanteintensacuandoel
pacientesolicitaatenciónmédica.El cursotienecarácterProgresivo,a menosqueseadetenidopor el tratamiento.
incluyen( 1) anemiamegaloblástidiagnósticas
Lascaracterísticas
congranulocitoshiperca entremoderadae intensa,(2) leucopenia
(3) trombocitopenia
entreletey moderada,(4) icsegmentados,
ineficazy hemólisisperifericade los
tericia ligerapor eritropoyesis
(5) alteraciones
conla afectación
relacionadas
neurológicas
hematíes,
(6) aclorhidriainclusodesplsterolaterales,
espinales
de losfascículos
puésde la estimulaciónconhistamina,(7) incapacidaddeabsorber
una dosisoral decobalqmina(evaluadapor Ia excreciónurinaria de
administradapor vía oral,quese
radiomarcada
cianocobalamina
conoceclmo pruebadeSchilling),(8) nivelesséricosbajosdevitamiácidometilmalóaltasdehomocisteínay
naBu, (9) concentraciones
quelosnivelesséricos
nicoen eIsuero(esteparámetroesmássensible
reticulocíticallamativay mejoría
de yitamina B,t), y (10) respuesta
dela
delascifrasdehematocrito,quecomienzanunos5 díasdespués
séricos
parenteraldevitamina Btt.Losanticuerpos
administración
dela anemiapercontraeIfactorintrínsecosonaltamenteespecíficos
devitamiexplicalacausadela deficiencia
niciosa.Supresencia
na 8,2,y no Iapresenciao ausenciadecobalamina.
séricasde homocisComo ya seha dicho,lasconcentraciones
en los pacientescoir
teínay ácidometilmalónicoestánelevadas
deficienciade vitamina Brr,y los nivelesaltosde homocisteína
y trombosis.
constituyenun factor de riesgopara aterosclerosis
Todavíano seha aclaradosi tal elevaciónen los pacientescon deficiencia de folato o de vitamina B12aumentael riesgode encitológicasen la mucosa
fermedadvascular.Lasaberraciones
gástricaseasociancon un riesgoaumentadode cáncergástrico
(CapítuloI 7). Con dosisparenterales,
o dosisoralesaltasdevitaneusepuedecurarla anemiay corregirlasalteraciones
mina B12,
C A P I T U L1O
y trastornos
3 rSi Enfermedades
de loshematíes
hemorrágicos
rológicasperiféricas,o al menosdetenersu progresión,pero las
alteraciones
de la mucosagástricano seafectan.La longevidad
globalsepuederestaurarhastaprácticamentela normal.
647
talesverdes,como lechuga,espinaca,espárragoy brócoli.Algunas
frutas (p. ej.,limones,plátanos,melones)y productosanimales
(p. ej.,hígado)contienencantidades
menores.El ácidofólico de
esosalimentosseencuentraen granparte como folilpoliglutamatos.A pesardesu abundanciaen losalimentoscrudos,lospoliglutaAnemia de la deficiencia de fotato
matos(dependiendo
de laforma específica)
sonsensibles
aI calor;el
La deficienciadeácidofólico,o másexactamente
deácidopteroilmococinadode losalimentosmediantehervido,al vaporofritura duprovocauna anemiamegaloblástica
noglutámico,
conlasmismas rante5 a l0 minutosdestruyehastael 950/odel contenidodefolato.
características
quela causada
por Ia deficienciade vitamina Brr.Sin
Lasconjugasas
intestinales
dividenlos poliglutamatosen monoembargo,no seproducenlasanomalíasneurológicas
obseryadas
en eI
glutamatos,que son absorbidoscon facilidaden el yeyunoprodéficitdeB,r.El ácidofólico (o, másespecífrcamente,
los derivados
ximal.Durantela absorciónintestinal,son modificadoshasta
del tetrahidrofolatoIFHn]) actúacomo un intermediarioen la
5-metiltetrahidrofolato,la forma de transportenormal del folato.
transferenciade unidadesmonocarbono,tal como los gruposforLasreservascorporalesde folato son relativamentemodestas,y se
(Fig. 13-22).Enel proceso,el FHn
milo y metilo,a variassustancias
puedeproducir una deficienciatras mesesde balancenegatitambién sirvecomo aceptorde fragmentosmonocarbonoprocevo. Existentrescausasprincipalesde deficienciade ácidofólico:
dentesde sustancias
(1) ingestadisminuida;(2) aumentode los requisitos,
como la serinay el ácidoformiminoglutámiy (3) alteco (FIGlu). Losderivadosdel FH, asígeneradosceden,a suvezlos
racionesdel uso (Tabla13-5).
fragmentosmonocarbonoadquiridospara la síntesisde varios
La disminuciónde la ingestapuedeproducirsepor una dieta
metabolitos.El FHnpuedeconsiderarse,
por tanto,el (intermediainadecuadadesdeel punto <levistanutricional o por alteraciónde
rio> biológicoen una seriede truequescon participaciónde uniIa absorciónintestinal.Una dietadiarianormal contienefolatopor
dadesmonocarbono.Losprocesos
metabólicos
másimportantes encimadel requerimientomínimo diario de losadultos.La ingésta
dependientes
de talestransferencias
monocarbonoson It ) la síndietéticainsuficienteguardarelaciónde forma casiinvariablecon
tesisde purina; (2) la conversiónde homocisteínaen metionina,
dietasmuy deficientes,
en particularcon dietascarentesdevitamiunareacciónquetambiénrequierevitaminaB1r,y(3) la síntesis
de
nasdel <grupoB>.Talesinadecuaciones
dietéticas
seencuentrancln
desoxitimidilmonofosfato.En lasdosprimerasreacciones,
el FH,,
másfrecuenciaen alcohóIicos
crónicos,indigentes
y sujetosmuy anesregeneradodesdesusderivadosportadoresmonocarbono,y
cianos,Enlos alcohólicos
con cirrosissehan implicadootrascauquedadisponiblepara aceptarotro fragmento monocarbono
sasdedeficienciade folatocomo atrapamientode folatodentrodel
yvolvera entraren el compartimentodonante.En la síntesis
detihígado,pérdidaurinariaexcesiva
y alteraciones
del metabolismo
midilato seproduceun dihidrofolato,que debeserreducidopor la
del folato.Bajoestascircunstancias,
la anemiamegaloblástica
se
dihidrofolato reductasaparavolvera entrar en el compartimento
acompañacon frecuencia
de desnutricióngeneraly manifestaciode FHa.El pasode la reductasa
esimportante,puestoqueIa enzinesde otrasavitaminosis,incluyendoqueilitis,glositisy dermatima essusceptiblea la inhibición por variosfármacos.Entre las
tis. Lossíndromesde malabsorcióntalescomo el esprúetropical y
moléculasbiológicamenteactivascuyasíntesisdependede los fono tropical,puedenconducira la absorcióninadecuadade este
latos,el timidilato quizá seael más importante.Como ya seha
nutriente,y lo mismo sucedecon lasenfermedades
infiltrativasdidicho al hablarde la anemiaperniciosa,el desoxitimidilmonofosfusasdelintestinodelgado(p. ej.,linfoma).Además,ciertosmedifato esnecesariopara la síntesisde DNA. Por lo expuestodebe
camentos,
en particularel anticonvulsivante
fenitoínay los antiquedarclaroquela supresiónde la síntesisde DNA, denominador
conceptivosorales,interfierencon la absorción.
comúnde la deficiencia
de ácidofólicoy vitaminaB12,
esla causa
A pesarde la ingestaadecuada
de ácidofólico,sepuedeenconinmediatade la megaloblastosis.
trar una defcienciarelativaen estadosde aumentode lasnecesidades,como embarazo,lactancia,alteraciones
hematológicas
asociadascon hematopoyesis
hiperactiva(anemiashemolíticas)y cáncer
diseminado.En todosesoscasos,las
demandasde síntesisactivade
DNA puedenconvertiren insuficienteuna ingestanormal.
(Compartimento Fragmentosmonocarbonos
Los antagonistasde ácidofólico, como el metotrexato,inhiben
usadosen la síntes¡sde
de donantes
I
I
la dihidrofolato reductasay conducena deficienciade tetrahidromonocarbono)
dTMP
folato.La inhibición del metabolismodel folato afectaa todaslas
Purinas,
I|
metionina*
célulascon crecimientorápido,1oque conducea lesionesulceraV
-1/
dasdentrodeltractogastrointestinal,
ademásde anemiamegalo}\
blástica.Otrosmuchosfármacosquimioterápicos
dañanel DNA
Fragmentos
(aceptor
o inhibenla síntesisde DNA a travésde otrosmecanismos;
tammonocaroonos monocarbono)
bién puedencausaralteraciones
megaloblásticas
de lascélulasen
derivados
división rápida.Debido a susaccionesinhibidorasdel crecimiende serina,FlGlu
to, los antimetabolitosseempleanen el tratamientodel cáncer.
FIGURA
13-22 Papelde losderivados
delfolatoen latransferencia
Como secomentóal principio, la anemiamegaloblásticq
origiparala síntesis
de fragmentos
monocarbonos
de macromoléculas
deácidofóIicoesidénticaala encontrada
b i o l ó g i c a sF.H oá: c i d ot e t r a h i d r o f ó l i cFoH; 2á: c i d od i h i d r o f ó l i c o ; nadapor una deficiencia
FlGlu:
formiminoglutamato;
dTMP:monofosfato
devitaminaB,r.Asípues,el diagnósticodela defide desoxiti
midila- enla deficiencia
to. *Lasíntesis
de metionina
tambiénrequiere
vitamina8.,.
cienciade folato sólo sepuedeestablecermediantedemostración
de concentraciones
de folato disminuidasen el sueroo en los hematíes.Como en la deficiencia
devitaminaB,r,estánaumentados
Etiología.Loshumanosdependenpor completode lasfuentes
losnivelesséricosde homocisteína.
dietéticaspara cubrir susnecesidades
de ácidofólico, que oscilan
Aunquela administraciónde ácidofólico,produceun respuesentre 50 y 200 mg diarios.La mayoríade lasdietasnormalesconta hematológica
rápida,precedidapor reticulocitosis,
sedebe
tienencantidades
abundantes.
Lasfuentesmásricassonlosvegeteneren cuentaquelos síntomashematológicos
de la anemiapor
r
l'
'--*l€
648
l l $ , E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s
UNIDAD
deficienciade vitamina Bp tambiénrespondena la administración de folato.Sin embargo,el folato no evita (e inclusopuede
típicosde los
agravar)la progresiónde los defectosneurológicos
excluirel defecde B1r.Asípues,esesencial
estadosde deficiencia
antesde iniciar el
to de vitaminaB12en la anemiamegaloblástica
tratamientocon folato.
Anemia ferropénica
seael trastornonutriciode hierroprobablemente
La deficiencia
nal másfrecuenteen el mundo. Aunque la prevalenciade la aneesta
mia ferropénicaesmásalta en los paísessubdesarrollados,
forma de anemiatambiénescomún en EstadosUnidos,sobre
y lasmujeresen
laschicasadolescentes
todo entrelos preescolares,
de hierro
que
a
la
deficiencia
Los
factores
subyacen
fértil3e.
edad
sonalgodistintosen losvariosgruposdepoblación,y espreferible
en el contextodelmetabolismonormaldelhierro,
considerarlos
dadala preMetabolismodel hierro. Como podríaesperarse
huvalenciamuy altade deficienciade hierro en laspoblaciones
evolutivashan proporcionadovíasde metamanas,laspresiones
del
haciala conservación
sesgadas
bolismodelhierrofuertemente
hierro.No existeunavíareguladaparala excrecióndelhierro,que
de
selimita a la pérdidade I a2 mg diariospor desprendimiento
célulasepitelialesmucosasy cutáneas.EI balancedel hierro,por
de Ia absor'
tanto,esmantenidoengranpartemedianteregulación
cióndelhierrode Ia dieta.La dietaoccidentaldiarianormal conde 10 a 20 mg de hierro,Ia mayorparte
tieneaproximadamente
en forma de hemo en los productosanimales,y el restocorresAlrededordel200lo
del
pondeal hierroinorgánicoenlosvegetales.
hierro hemo (en contrastecon el I al2o/odeIhierro no hemo) es
absorbible,de modo que la dietaoccidentalmediacontienehierro suficienteparasustituirlaspérdidasdiariasfijas.El contenido
de hierro corporaltotal oscilanormalmentealrededorde 2 g en
lasmujeres,y llegahastalos 6 g en los hombres.Como indicaIa
Tabla13-6,estacantidadtotal estádivididaen un compartimendel
Alrededordel 800/o
to funcionaly otro de almacenamiento.
la mioglobinay
hierrofuncionalseencuentraen la hemoglobina;
y el citocromo,contienen
lasenzimasconhierro,comola catalasa
por
representado
el resto.El compartimentode almacenamiento,
la hemosiderinay la ferritina,contienealrededordel 15 aI20o/o
del hierro corporaltotal.Lasmujeresjóvenessanastienenresermenoresque los hombres,sobre
vasde hierro sustancialmente
Este
todo debidoa la pérdidade sangredurantela menstruación.
balancede hierroprecarioseinclinacon facilidada la deficiencia,
con el aumentode laspérdidaso con el de lasdemandasimpuesrespectivamente.
tosDorla menstruacióny el embarazo,
sobretodo en el hígado,el bazo,la médulaóseay losmúsculosesqueléticos.
En el hígado,la mayorpartede la ferritinaestáalmaen otros tejidos,
cenadadentro de lascélulasparenquimatosas;
en las
comoelbazoy la médulaósea,seencuentraprincipalmente
procede
EI hierrohepatocítico
mononucleares.
célulasfagocíticas
dela transferrinadelplasma,mientrasqueel hierro de almacena(células
mononucleares
mientopresenteen lascélulasfagocíticas
de Kupffer)procedede la destrucciónde loshematíes(Fig. 13-23).
La ferritinaintracelularestálocalizadaen el citosoly en los lisosomas,dondela cubiertade proteínasparcialmentedegradadas
Conunatindela ferritinaseagregaen gránulosde hemosiderina.
apareceen lascéción de hematoxilinay eosina,la hemosiderina
lulascomo gránulosde coloramarillodorado.El hierro de la hemosiderinaesquímicamentereactivoy sevuelvenegroazuladoal
contactocon el ferrocianurode potasio,queproporcionala base
de hierro son
paralatinción con azulde Prusia.Si iasreservas
mínimasdehemosiderinormales,sóloseencuentrancantidades
monona en el cuerpo,principalmenteen lascélulasfagocíticas
de la médulaósea,el bazoy el hígado.En lascélulas
nucleares
de hierro,la mayorpartede él seencuentraalmasobrecargadas
cenadoen forma de hemosiderina.
Normalmentecirculancantidadesmuy pequeñasde ferritina
en el plasma.Puestoque la ferritina plasmáticaprocedeen gran
sus
delhierrocorporal,
dealmacenamiento
partedelcompartimento
dehierrocorporales.
nivelesguardanbuenarelaciónconlasreservas
En la deficienciade hierro,la ferritinaséricasiempreesinferior a
de hierrosepuedenencon12 pgll,mientrasqueen la sobrecarga
trar valoresaltos,próximosa los 5.000pg/I.Lo quetieneimporde
tanciafisiológicaesqueel compartimentode almacenamiento
hierropuedesermovilizadocon facilidadsi aumentanlos requede Ia pérdidade sangre.
rimientosde hierro,por ejemplodespués
de
El hierroestransportadoen el plasmapor unaglucoproteína
unión al hierro llamadatransferrina(ver Fig. 13-23)'que essintetizadaen el hígado.En losindividuosnormales,el 33%dela transferrinaestásaturadade hierro,lo queproporcionaconcentraciodehierrode 120¡rg/dlen loshombresy 100pg/dlen las
nesséricas
TABLA13-6 Distribucióndel hierroen los adultos
jóvenessanos{mg}
Hombres
Muieres
Total
3,450
2.450
I
Funciona
Hemoglobina
Mioglobina
Enzimas
2.100
300
50
1.750
250
50
Almacenam¡ento
hemosiderina
Ferritina,
1.000
400
Compartimento
El hierro libre esaltamentetóxico,y el hierro almacenadoestá
Laferritina
unido a la ferritinao a la hemosiderinaa0.
fuertemente
presenteen todoslos tejidos,pero
esun c\mplejoproteína-hierro
FIGURA13-23 Ciclointernode hierro.El hierroplasmáticounido a
l a t r a n s f e r r i n ae s t r a n s p o r t a d oa l a m é d u l a ,d o n d e e s t r a n s f e r i d o
a los hematíesen desarrolloe incorporadoen la hemoglobina.Los
h e m a t í e sm a d u r o sp a s a na l a c i r c u l a c i ó ny, d e s p u é sd e 1 2 0d í a s
s o n f a g o c i t a d o sp o r m a c r ó f a g o se n e l s i s t e m ar e t i c u l o e n d o t e l i a l
( S R E )A. l l í e l h i e r r oe s e x t r a í d od e l a h e m o g l o b i n ya d e v u e l t oa l
p l a s m a ,c o n l o q u e s e c o m p l e t ae l c i c l o .( D eW y n g a a r d e nJ B , e t
, 9 t hP h i l a d e l p h i aW, B S a u n a l [ e d s ] :C e c i lT e x t b o o ko f M e d i c i n e 1
d e r s , 1 9 9 2p.. 8 4 1 . )
CAPÍTUL0
13 €i E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t i evst r a s t o r n ohse m o r r á o i c o s 6 4 9
mujeres.
Asípues,Ia capacidad
totalparaunir hierro delsuerooscila entre300y 350 ¡rg/dl.La principalfunción de la transferrina
plasmáticaessuministrarhierro a lascélulas,entreellaslos precursoreseritroides,dondeel hierro esnecesario
parala síntesis
de
hemoglobina.Las céiuiasrojasinmadurasposeenreceptores
de alta afinidadparaIa transferrina,y el hierro estransportadoen
por endocitosis
loseritroblastos
mediadapor receptor.
La absorciónde hierro y su regulaciónsehan conocidomejor
a lo largo de los últimos añosao.
La mayorpartedel hierro seabsorbeen el duodeno,dondela captacióndel hierro hemoy la del
no hemoocurrena travésde dosvíasdistintas(Fig.13-2a).EI hierro no hemo atraviesalasmembranasapicaly basolateralde los
enterocitosde lasvellosidades
a travésde la acciónde dostransportadoresdistintos.Despuésde la reduccióna hierro ferroso
(Fenn)por un citocromoB asociadoa la membrana,el transportador 1 de metalesdivalentes(DMTI) mueveprimero el hierro
no hemo a travésde la membranaapical.Despuéssenecesitan
por Io menosdosproteínasparala transferencia
basolateraldel
hierro a la transferrinaen el plasma:ferroportina,un transportador,y hefaestina,
una oxidasadel hierro.Tantoel DMTt como la
ferroportinaseencuentranampliamentedistribuidosen el cuerpo,1oquesugieresu participación
en el transportede hierroen
otrostejidos.Por ejemplo,el DMTI tambiénpareceserimportanteparala captaciónde hierro en los eritroblastos.
EI hierro
hemo de la dietaesabsorbidoa travésde un transportadordiferentetodavíano bien caracterizado.
La eficaciade la captaciónpor los enterocitosdel hierro hemo
y delno hemodifierede formaespectacular.
Aproximadamente
el
25o/odelhierro hemo derivadode la hemoglobina,la mioglobina
y otrasproteínasanimalesesabsorbido.La absorcióndel hierro
no hemo esmásvariable,y estáinfluenciadapor sustancias
presentesen la dietaqueinhiben(fitatos,tanatosy fosfatos)o potencian (ácidoascórbicoy aminoácidos)la captación,pero con frecuenciaesinferioral 5o/odelconsumido.
Después
dela absorción,
tantoel hierrohemocomoel no hemoDarecen
entraren un compartimentocomún en la célulamucos;.En condicrones
normales,partedel hierro queentraen la célulaessuministradocon rapideza la transferrinadelplasma.La mayorpa¡te,sin embargo,es
depositadacomo ferritina,una parteestransferidacon máslentitud a Ia transferrinadel plasma,y parte sepierdecon la exfoliaciónde lascélulasmucosas.
La extensiónen la oue el hierro
mucosoesdistribuidoa 1olargode estasdistintasvíai dependede
los requerimientosde hierro del cuerpo.Cuandoel cuerpoestá
repletode hierro.la formaciónde ferritina dentro de lascélulas
mucosasesmáxima,mientrasqueel transportehaciael plasmase
potenciaen casode deficiencia
de hierro.
Puestoque laspérdidascorporalesde hierro sonlimitadas,e1
balancede hierro esmantenidomedianteregulaciónde la ingesta
por absorción.Losmecanismos
queregulanla absorcióndel hierro disponibleen la célulamucosaseconocentodavíamalat.La demostraciónde quela velocidady la intensidadde la absorción
dependendel contenidode hierro corporaltotal y la actividaderitropoyética,o más específicamente
de lasnecesidades
de hierro
delosprecursores
proporcionaindiciosimportantes.
eritroides,
Al
aumentarlasreservas
corporalesdisminuyela absorcióndehierro,
y viceversa.En presenciade eritropoyesisineficaz,por ejemploen
la B-talasemia,
la absorciónde hierroaumentaa pesarde un exceso de hierro corporalalmacenado.
La celula-uioru deberecibir
algunaseñal,quemodificasu captacióny transferencia
de hierro.
para <hormonareguladoradelmetabolismo
Un candidatoexcelente
del hierro>negativaesla hepcidina,un pequeñopéptidoplasmático
procedente
delhígado.La hepcidinainhibela captaciónde hierro
en el duodenoy la liberaciónde hierro desdelos macrófagosn2.
La
concentración
de hepcidinacaecuandoseagotanlasreservas
del
hierro,y los ratones<knockout>
sin hepcidinadesarrollanhemocromatosis.
A la inversa,
la sobreexpresión
dehepcidinaen ratones
transgénicos
causaanemiapor deficienciade hierro.Estosdatos
sugierenla existencia
de un receptorde hepcidinaen los enterocitosduodenales.
El genHF\ quecodificaunaproteínatransmembranasimilaral HLA, tambiénparticipaconclaridaden la regulación dela absorcióndehierroar
. Comosediscuteen el Capítulo18,
la mutaciónde estegenconducea una absorciónexcesiva
delhierro dietéticoy eventualhemocromatosis,
unaenfermedad
caracterizadapor sobrecarga
sistémica
de hierro.
Etiología.Paraconservarun equilibrio de hierro normal, se
debeabsorberaproximadamente
I mg de hierro de la dietacada
día.Puestoquesóloseabsorbedel 10al l.5o/o
delhierroingerido,
ei requerimientode hierro diario esde 7 a 10mg en el hombre
adulto,y de 7 a20 mgen la mujer adulta.Dadoquela ingestadietéticadiariamediade hierro en el mundo occidentaloscilaalrededorde t5 a 20 mg,la mayoríade loshombresingierenuna cantidad de hierro superiora la adecuada,
mientrasque muchas
mujeresconsumencantidades
de hierro estrictamente
necesarias
o en el límite.
La biodisponibilidadde hierro dietéticoestan importante
comoei contenidototal.El hierrohemoesmuchomásabsorbible
queel hierro inorgánico.La absorciónde esteúltimo estáinfluenciadapor otroscomponentes
de la dieta.El ácidoascórbico,
el
Ferropodina1
no nemo
e
Sangrepodal
Fer+
-+Q-
Hefestina
plasmática
Médula
eritroide
FIGURA13-24 Representación
esq u e m á t i c ad e l a a b s o r c i ó nd e l h i e r r o . S e m u e s t r al a c a p t a c i ó ne n l a
m u c o s ad e l h i e r r oh e m oy d e l n o h e m o . C u a n d ol o s l u g a r e sd e a l m a c e namientodel cuerpo están repletos
de hierroy la actividaderitropoyética es normal,la mayor partedel hierro absorbidose pierdeen el intestin o p o r d e s c a m a c i ó nd e l a s c é l u l a s
e p i t e l i a l e sP. o r e l c o n t r a r i oc, u a n d o
aumentanlas necesidades
coroorales de hierroo la eritropoyes¡s
es est i m u l a d a ,u n a f r a c c i ó n m a y o r d e l
hierroabsorbidopasaa la transferrin a p l a s m á t i c ac, o n l a c o n s i g u i e n t e
d i s m i n u c i ó nd e l a p é r d i d ad e h i e r r o
a travésde la ferritinade la mucosa.
650
ll ffii Enfermedades
de sistemas
orgánicos
UNIDAD
y los azúcares
de la dietapotencian
ácidocítrico,los aminoácidos
la absorcióndehierroinorgánico,mientrasquelostanatos(como
los oxalatosy los fosfatos
en el té), los carbonatos,
los presentes
inhibensu absorción.
La deficienciade hierrosepuededebera (1) bajoaporteen la
(3) aumentodelasnecesidades
dieta,(2) trostlrnl dela absorción,
o (4) pérdidadesangrecrónica.
La deficiencia
dietéticaesuna causarara de deficienciade hiequecuentancon abundanciade
rro en lospaísesindustrializados
alimentos(entreelloscarne),y dondealrededorde lasdosterceraspartesdel hierro dietéticoseencuentranen forma hemo asimilible con facilidad.La situaciónesdiferenteen los paísessubdondelos alimentosabundanmenosy lasdietas
desarrollados,
vegetarianas,
con pocohierro inorgánisonpredominantemente
A pesarde la disponibilidaddehierro,1adietapueco absorbible.
privilegiadas,
de seguirsiendoinadecuadadentrode sociedades
en los grupossiguientes:
m Los lactantes
experimentanun alto riesgode ferropenia,
puestoque la dietalácteacontienecantidadesmuy pequeñas
de hierro.La lechehumana,por ejemplo,sóloproporciona
alrededorde 0,3mg/l de hierro.La lechede vacacontieneunas
dosvecesmáshíerroque la humana,pero el hierro de la ieche
biodisponibilidad.
de vacatieneescasa
ffi Los niñls, en especialdurantelos primerosañosde vida,
aumentadas
de hierro paracubrir
experimentannecesidades
el desarrolloy 1aexpansión
del crecimiento,
lasnecesidades
delvolumensanguíneo.
acompañante
m Laspoblaciones
pobres,de
cualquieredad,puedenconsumir
dietassubóptimaspor razonessocioeconómicasm Los ancianos
con
recibencon frecuenciadietasrestringidas,
pocacarne,a causade los ingresoslimitadosy la denticióndeficiente.
alteradaseencuentraen el esprúe,en otrascausas
La absorción
intestinaly en la diarreacrónica.La gastrectomía
de esteatorrea
alterala absorciónde hierro al disminuirel ácidoclorhídricoy el
espetiempo de tránsitoa travésdel duodeno.Los componentes
cíficosde la dieta,segúnseevidenciaen 1aexposiciónprevia,también puedenafectara la absorción.
esuna causapotencialimportanEl aumentodelasnecesidades
losadoy losniñosen crecimiento,
te de ferropenia.Loslactantes
(en particularlasemy lasmujerespremenopáusicas
lescentes
mucho mayoresde hierro que las
barazadas)tienen necesidades
Experimentan
un riesgopartimujeresadultassin menstruación.
numecularlasmujeresde niveleconómicobajo,con embarazos
rososy frecuentes.
La pérdidacrónicadesangreesla causamáscomún de ferropenia en el mundo occidental.Si Ia hemorragiaocurreen tejidoso
del cuerpo,el hierro hemopuedeserpor completorecavidades
cuperadoy reciclado.Sin embargo,la hemorragiaexterna,por
ejemploa travésdel tracto gastrointestinal(p. ej.,úlceraspépticas,
gastritishemorrágica,carcinomagástrico,carcinomade colon,
hemorroideso parasitosispor uncinariasu oxiuros),el tracto urinario (p. ej.,tumoresrenales,de la pelvisrenal o vesicales)o el
tractogenital(p.ej.,menorragia,cáncerde útero),agotalasreservasde hierro.
Mientras seevalúantodaslas causaspotencialesde deficiencia
de hierro, laferropeniaen hombresadultosy mujeresmenopáusicas
en el mundooccidentalsedebeatribuir a pérdidade sangregasqueno sedemuestrelo
contrario.EI atribuirpretrointestinalhasta
maturamenteIa deficienciadehierrode talesindividuosa cualc1uier
ltra causaconllevael riesgodepasarpor alto un cáncergastrointestinal ocuhou otra lesióncausantede hemorragia.
Cualquieraqueseasu causa,la deficienciade hierro induceaneAl mismo tiempo,la depleciónde
mia microcíticahipocrómica.
con hierro en lascélulasde todo el cuerpopueenzimasesenciales
como coiloniquia,alopecia,lesiones
de causarotrasalteraciones,
atróficasen la lenguay en Ia mucosagástrica,y malabsorciónincon deficiencia
testinal.Estasanomalíasseobservanen pacientes
de hierro intensay prolongada.Raravezaparecenmembranas
que completanla tríadade los signosimportantesen el
esofágicas,
( 1) anemiahipocrómicamicrocítidePlummer-Vinson:
síndrome
(3)
(Capítulo17).
(2)
membranas
esofágicas
glositis
atrófica
y
ca,
Al principio de la hemorragiacrónicao de otros estadoscon
en forma de ferritinay
equiiibriode hierro negativo,lasreservas
paraconservarconcentrahemosiderinapuedenseradecuadas
cionesnormalesde hemoglobinay hematocrito,asícomohierro
séricoy saturaciónde transferrinadentrode límitesnormales.El
disminuyeprimero los
agotamientoprogresivode estasreservas
nivelesde hierro séricoy la saturaciónde transferrinasin producir anemia.En estafasetemprana,existeactividaderitroide
aumentadaen la médulaósea.La anemiasóloaparececuandolas
por completo,acompañada
de
reservas
de hierro estánagotadas
caídadel hierro,de la ferritinay de la saturaciónde transferrina
séricos.
Morfología.La médulaósearevelaun aumentoentrelevey
(normoblastos).
eritroides
Un
moderadode los progenitores
es la desaparición
del hieno
diagnóstico
signocon significado
mononucleares
de la médula
teñibleen lascélulasfagocíticas
ósea,que se puedeevaluarmediantetincióncon azulde PruEn lasextensiosia en la médulaóseaaspiradao seccionada.
(microloshematíes
son pequeños
nesde sangreperiférica,
Los hematíesnormalesbien
cíticos)ypálidos(hipocrómicos).
tienenunazonade palidezcentralquemide
hemoglobinizados
de
alrededor
de un terciodeldiámetrocelular.En la deficiencia
la hela zonade palidezestáaumentada;
hierroestablecida,
estrecho
moglobina
sólose puedeveren un rebordeperiférico
(Fig.13-25).También
es característica
la poiquilocitos¡s,
enforpequeñosy alargados
(células
en lápiz).
ma de hematíes
yya
Lasmanifestaciones
clínicasde la anemiasoninespecíficas
sehan descrito.Los signosy síntomasdominantesguardanrelade la anemia,por
ción muchasvecescon la causasubyacente
la malnuo ginecológica,
ejemplola enfermedadgastrointestinal
trición, el embarazoy la malabsorción.
En último término,el diagnósticode anemiaferropénicasebasaen estudiosde laboratorio.La hemoglobinay el hematocrito
estándisminuidos,de modo generalhastanivelesmoderados,
junto con hipocromía,microcitosisy algunapoiquilocitosis.El
hierroy Iaferritina séricossonbajos,y Ia capacidadtotalplasmátide transferrina)es
capara unir hierro (quereJlejala concentración
para
alta.Lq caídadelhierroséricoconaumentl dela capacidad
unir hierro conducea una reducciónde la saturaciónde transferrina hastapor debajodel l5o/o.Ladisminución de las reservasde
hierro inhibe la síntesisde hepcidina,y caensusnivelesséricoq.
Como ya seha dicho, el receptorde transferrina,expresadoen la
parael transportecelusuperficiede muchascélulas,esnecesario
lar del hierro. El nivel de receptoresde transferrinasolubles,en su
de progenitoreseritroidesmedulares,
mayor parteprocedentes
estáelevadoen la deficienciade hierro,debidoa una exoansión
ligerade los progenitoreseritroidesy a una tasaaumentadade
de transferrina.La síntesisreducidade hesiembrade receptores
mo conducea una elevaciónde la protoporfirina eritrocitaria libre. El clínico avezadoque investigauna anemiaferropénicain-
r¡ .é
cnpÍruLo
Hffi
1+.t ''",1#
-"=.¡tt1i"t+
u,sniY.,ffi
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l-
'i*
"1
Anemia aplásica
o"&
qqw
tt
i
Estascitocinas
inflamatoriacrónicao neoplásicaan.
subyacente,
estimulantambiénla síntesisde hepcidinaen el hígado,1oque a
su vezinhibe la liberaciónde hierro desdeel compartimentode
La anemiasueleserleve,y ios síntomasdomialmacenamiento4z.
subyacente.
Loshematíes
pueden
nantessonlosdela enfermedad
sernormocíticosy normocrómicos,o hipocrómicosy microcítide
cos,como en la anemiaferropénica.La presenciade reservas
en losmacrófagos
medulares,
un nivelaltodefehierroaumentadas
para unir el hierro total reducida,
rritina séricay una capacidad
descartanconfacilidad Ia deficienciade hierrocomocausade la
anemia.Só1oel tratamientocon éxitode la condiciónsubyacente
corrigede modo fiablela anemia.Sinembargo,muchospacientes
sebeneficiande 1aadministraciónde eritropoyetina.
%
s".!
MTI
E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t í eyst r a s t o r n ohse m o r r á g i c o s 6 5 1
W,¡
€r'
,|r-r5 nn"*¡u rn¡.rocítich
a i p o c r ó m i c af e r r o p é n i c a( e x ,,OU*O
) . ó t e n s el o s h e m a t í e sp e q u e ñ o sq u e
t e n s i ó nd e s a n g r ep e r i f é r i c a N
. onc o n t i e n e nu n r e b o r d ee s t r e c h od e h e m o g l o b i n ap e r i f é r i c aC
t r a s t a nl a sc é l u l a st o t a l m e n t eh e m o g l o b i n i z a d aasi s l a d a sd, e b i d a s
d e l D r .R o b e r tW .
a u n a t r a n s f u s i ó nd e s a n g r er e c i e n t e(. C o r t e s í a
, n i v e r s i t yo f T e x a sS o u t h M c K e n n a ,D e p a r t m e n to f P a t h o l o g y U
w e s t e r nM e d i c a S
l c h o o l ,D a l l a sT, X . )
esun términohastaciertopunto erróneoaplicaAnemiaaplásica
medularque cursacon pando a un síndromede insuficiencia
y trombocitopenia).
El fracaso
citopenia(anemia,neutropenia
o la desaparición
de células
medularprocedede la insuficiencia
multipotentes.
madren-rieloides
Etiología.Lasprincipalescircunstancias
bajolasque puede
en la Tablal3-7.
la anemiaaplásica
seenumeran
aDarecer
TABLA13-7 Principales causas de anemia aplásica
Adquirida
ldiopática
f)cfc¡tn nrinarin dc las nÁl¡l¿5 n¿f¡g
D em e c a n i s mi nom u n e
S u s t a n c iqausí m r c a s
ñncic
explicadadescubriráen ocasionesuna hemorragia o un cáncer
ocultos,y de esemodo salvaráuna vida.
dononrlionlo
Agentes
alquilante
Antimetabol¡tos
Benceno
C oranfenrco
Arconi¡elo<
Anemia de la enfermedad crónica
relacionada
con enferLa alteracióndela produccióndehematíes
rnedades
crónicasquizáseala causamáscomún de anemiaentre
hospitalizados
de EstadosUnidos.Estaanemiase
los pacientes
asociacon proliferacióneritroidereduciday alteraciónde la utiIizaciónde hierro,y por tanto puedeimitar a la ferropeniat'.Las
con estaforma de anemiapueenfermedades
crónicasasociadas
en trescategorías:
den agruparse
' Infecciones
endomicrobianas
crónicas,
comoosteomielitis,
pulmonar.
y absceso
carditisbacteriana
¡, Trastornos
inmunescrónicos,como artritisreumatoidey
enteritisregional.
. Neoplasias,
de
comoel linfomadeHodgkiny loscarcinomas
pulmón y mama.
la anemiaen estosdiverLosrasgoscomunesquecaracterizan
soscontextosclínicosson hierroséricobajoy capacidadde unir
abunconhierroalmacenado
hierrototal reducida,en asociación
Esta
mononucleares.
combinación
danteen lascéIulas
fagocíticas
de hierro desdeel
sugierealgúnimpedimentoen la transferencia
a los precursores
eritroides.
compartimentode almacenamiento
Además,los progenitoreseritroidesmedularesno proliferande
forma adecuadadebido a que los nivelesde eritropoyetinason
bajosparael gradode anemia.La reducciónde
inapropiadamente
Ia generaciónrenalde eritropoyetinaestácausadapor la acción
dela interleucina1,el factorde necrosistumoral (TNF) y el interpor la enfermedad
feróny, cuyassecreciones
sonpotenciadas
nnrninienc
ldiosincrásica
C l o r a en nf i c o l
Fenlbutazona
Arsenrcales
orgánicos
Metilfenletiihidantoína
Estreptomicina
Clorpromazina
(p.el.,DDT,paratrón)
Insecticidas
Agentes
f ísicos(p ej.,irradiación
corporaltotal)
Infeccrones
víricas
-epatrtis
(vi'usdescorocido)
l- [p^einnes n
nr n
| ' vcy n
v e l \g y j ¡ ¡ 5
v | Li vr |n m
vv|
porel virrsde Epste,r-Ba'r
lrfecciones
f.lornoc
rieri¡ol¡-zÁcf
or
Miscelánea
químicas
y sustancias
fármacos
Rara
vez,otrosmuchos
Hereditaria
Anemia
deFanconi
\conoLa mayoríade loscasos
deanemiaaplásicacon etiología
a sustancias
r¡uímicas
y
cida>guardanrelaciónconIa exposición
el dañomedularespredecible,
Con algunassustancias,
fármacos.
guardarelacióncon la dosis¡ en ia mayoríade los casos,
tiene
carácterreversiblesi se interrumpe el contacto con el agente
de dosismejor
agresor.Entre las mielotoxinasdependientes
conocidas,seincluyenel benceno,el cloranfenicol,los agentes
vincrisalquilantesy antimetabolitos(p. ej.,6-mercaptopurina,
sin embargo,Ia pancitopenia
tina y busulfano).En otroscasos,
652
l l @ E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s
UNIDAD
idiosincrásica
frente
aparececomo una reacciónaparentemente
a dosismuy pequeñasde mielotoxinasconocidas(p. ej.,cloranmecomofenilbutazona,
fenicol)o de fármacosno mielotóxicos>
tilfeniletilhidantoína,estreptomicinay clorpromazina.En tales
idiosincrásicas,
la aplasiapuedeserintensa,irreversireacciones
ble y letal.
La irradiacióncorporaitotal esotra lesiónquepuededestruir
de una forma dependientede la
célulasmadrehematopoyéticas
o que son
dosis.Laspersonasquerecibenirradiaciónterapéutica
nucleares(p. ej.,Chera la radiaciónen accidentes
expuestas
esteriesgo.
nobyl)experimentan
puedeaparecer
después
de unavariedadde
La anemiaaplásica
infeccionesvíricas,muchasveceshepatitisvíricasde los tipos
no A, no B, no C y no G. No seconocela causade queciertosindividuos desarrollenestacomplicación,pero no guardarelación
con la gravedadde la infección.
La anemiadeFanconies
un raro trastornoautosómicorecesivo
causadopor defectosen un componentede un complejomultiproteíniconecesarioparala reparacióndel DNAas(Capítulo7).
La hipofunciónmedularen la anemiade Fanconiseponede manifiestoen fasestempranasdela vida,y seacompañade múltiples
congénitas,
comohipoplasiadelriñón y el bazoy lesioanomalías
de los huesos,que muchasvecesafectana los
neshipoplásicas
pulgareso los radios.
no sepuedeidentificar
A pesarde todasesasposiblescausas,
de los casosde anemiaapláningún factorprovocadoren el 650/o
sica,quesonagrupadosen la categoríaidiopática.
La patogeniadela anemiaaplásica
no seconocepor
Patogenia.
completo.De hecho,no esprobablequetodosioscasostenganun
Sehan invocadodos etiologías
mismo mecanismosubyacente.
una supresiónmediadainmunológicamente
y una
principales:
anomalíaintrínsecade lascélulasmadre(Fig.13-26).
Estudiosrecientessugierenque la anemiaaplásicasedebela
mayoríade lasvecesa supresiónde la función de lascélulasmadre
por célulasT activadasno.
Seha postuladoque las célulasmadre
por Ia exposicióna fármasonprimero alteradasantigénicamente
no
infecciosos
u otraslesionesmedioambientales
cos,agentes
El cambioantigénicoprovocauna respuesta
inmuidentificadas.
producencitocine celular,durante1acuallascélulasT activadas
nas,como el interferóny y el TNF,que impiden el crecimientoy
desarrollonormalesde lascélulasmadre.Esterazonamientoestá
El tratamientoinmunosupreapoyadopor variasobservaciones.
sorcon globulinaantitimocitocombinadocon fármacoscomola
en el 60 al70o/ode los pacientes,
ciclosporinaproducerespuestas
y el éxito del trasplantede médulaósearequiere<acondicionamiento>con dosisaltasdefármacosmielotóxicoso radiación.En
amboscasos,seha sugeridoque estasterapiasactúanpor supreLosantísión o muertede los clonesde célulasT autorreactivas.
genosdianaparael ataquedelascélulasT no estánbiendefinidos.
En algunoscasos,lasproteínasunidasal GPI podríanserlasdialo queposiblemente
expiique
nasparalascélulasT sensibilizadas,
hacia
el hechode quela anemiaaplásicaevolucioneen ocasiones
nocturna.
la hemoglobinuriaparoxística
la noción de que la anemiaaplásicasedebe
Como alternativa,
a una anomalíafundamentalde lascélulasmadreestáapoyada
por 1apresencia
cariotípicas
en muchoscasosy la
de aberraciones
mieloide,
transformaciónocasionaldela aplasiaen una neoplasia
Posio a leucemiamieloideagudano.
típicamentea mielodisplasia
blemente,algunalesiónmedularcausaun daño genéticoque lide lascélulas
mita la capacidadde proliferacióny diferenciación
extenso,
seproduceanemia
madre.Si el daño essuficientemente
aplásica.Estosdos mecanismosno seexcluyenmutuamente,ya
genéticas
podríanexpresar
quelascélulasmadrecon alteraciones
<neoantígenos)
capaces
de actuarcomo dianasparael ataquede
lascélulasT.
hipocelular
Morfología.La médulaóseamarcadamente
muchasvecareceen granpartede célulashematopoyéticas;
estromafibrosay focosdispersos
cessóloquedanadipocitos,
y célulasplasmáticas.
El aspirado
de linfocitos
o agrupados
pocomaterial
(,,punción
confrecuencia
medularproporciona
seca").Portanto,la aplasiamedularse apreciamejoren una
biopsiade médulaósea(Fig.13-27).Un númerode alteracioque acompañan
con frecuencia
a la insufinespatológicas,
y la
con lagranulocitopenia
cienciamedularestánrelacionados
mucocucomoson infecciones
bacterianas
trombocitopenia,
anormal,respectivamente.
El fármacoo
táneasy hemorragia
otrostelidos.El
agentetóxicotambiénlesionaen ocasiones
en el hígadoy
benceno,por ejemplo,puedecausaresteatosis
transfusiones
múltiples.
losriñones.Si la anemiarequiere
es
posiblela apariciónde hemosiderosis
sistémica.
fficéruramadre
I lesiOn medioambiental
(virus,fármacos,etc.)
|
Célulasmadre
genét¡camentealteradas
ffi\ffi
qw
a
(|||G¡xn]l
¿
Expresaantígenosnuevos
Capacidadreducidapara
proliferary
\@
F I G U R A1 3 - 2 6 F i s i o p a t o l o g ídae l a a n e m i aa p l á s i c aL. a sc é l u l a s
m a d r e d a ñ a d a sp u e d e n p r o d u c i r d e s c e n d i e n t e sq u e e x p r e s a n
n e o a n t í g e n o sc,a p a c e sd e p r o v o c a ru n a r e a c c i ó na u t o i n m u n e o
,
d a r l u g a ra u n a p o b l a c i ó nc l o n a lc o n c a p a c i d a dp r o l i f e r a t i v rae d u c i d a .C u a l q u i e r d
a e l a sd o s v í a sp u e d ec o n d u c i ra a p l a s i am e d u l a r .
Curso clínico.La anemiaaplásicapuedeocurrir a cualquier
El comienzosueleserinsidioso.Lasmaniedady en ambossexos.
festacionesinicialesvaríandependiendode la líneacelularpredo-,
La anemiapuedecausardebilidadprominantementeafectada.
gresiva,palidezydisnea.Laspetequiasy las equimosispueden
procederde la trombocitopenia.La granulocitopeniasepuede
manifestarpor infeccionesbanales,frecuentesy persistentes,
o el
fiebreyprostración.
Escaracteríscomienzosúbitode escalofríos,
si existe,sedebecuestionarcon
tica la ausenciade esplenomegalia;
seriedadel diagnósticode anemiaaplásica.Los hematíesson típicamentenormocíticosy normocrómicos,aunqueen ocasiones
esla regla.
existeuna ligeramacrocitosis.La reticulocitopenia
C A P Í T U L103 @ , E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t í eyst r a s t o r n ohse m o r r á g i c o s 653
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F I G U R A1 3 - 2 7 A n e m i aa p l á s i c a( b i o p s i ad e m é d u l aó s e a ) L
aumento.B, a gran aumento.(Cortesíadel Dr.StevenKroft,Departmentof Pathology,Universityof TexasSouthwesternMedicalSchool,
Dallas,TX.)
El diagnósticosebasaen el examende la biopsiade la médula
óseao dela extensiónde sangreperiftrica.Esimportantedistinguir
entreanemiaaplásicay otrascausasde pancitopenia,como leu(Capítulol4),
y síndromesmielodisplásicos
cemia<aleucémica>
quesepuedenpresentarcon manifestaciones
clínicasidénticas.En
la anemiaaplásica,la médulaeshipocelular(y usualmentede formieloidesseasociancon
ma intensa),mientrasquelasneoplasias
médulahipercelular,Ilenade progenitoresmieloidesanormales.El
pronósticode la anemiaaplásicaesimpredecible.
Como ya seha
dicho,la supresiónde fármacostóxicospuedeconducira recuperaDesgraciadamente,
la remisiónespontánea
ción en algunoscasos.
espoco frecuenteen los casosidiopáticos.En los pacientesmásjóvenes,el trasplantede médulaóseaalogénicaofreceuna esperanza
de curación.Lospacientesmayoreso aquellossin donantesadecuadosrespondenbien muchasvecesa lasterapiasinmunosupresoras
(globulinaantitimocitoy ciclosporina).
Aplasia pura eritrocitaria
La aplasiapura eritrocitariaesuna forma rara de insuficienciamedular,caracterízadaporhipoplasiamarcadade los elementoseriy trombopoyetroidesmedularesen el contextode granulopoyesis
La aplasiaeritrocitariapura puedeserprimaria,sin
sisnormalesaT.
ningunaenfermedad
asociada,
o secundaria
a neoplasias,
en particular tumorestímicos (timomas)y leucemialinfocíticacon gránulos grandes(Capítulo14),exposiciones
a fármacoso trastornos
autoinmunes.
La asociación
con el timoma olanteaIa cuestiónde
inmunológicosrelacionados
con el timo; de
algunosmecanismos
hecho,en alrededorde Ia mitad de los pacientesla reseccióndel
tumor tímico sesiguede mejoríahematológica.
Con todaprobabilidad, la forma primaria estárelacionadatambién con autoinmunidad contralos precursoreseritroides,y el tratamientoinmunoLa plasmaféresis
supresorpuedeserbeneficiosoen talespacientes.
seha empleadocon algúnéxito en los casosrefractarios.
Otras formas de insuficiencia medular
Las lesionesocupantesde espacioque destruyencantidadessignificativasde médulaóseao alteranla arcuitecturamedular disminuyen su capacidadproductiva.Estaforma de insuficiencia
medular seconocecomoanemiamieloptísica.
Como eslógico suponer, se afectantodos los elementosformes de la sangre.De
los progenitoreseritroidesy mieloidesapaforma característica,
Lasenfermerecenen Ia sangreperiférica(leucoeritroblastosis).
dadesinfiltrativasde la médulacausantípicamentefibrosisreactiva y distorsiónde la arquitecturamedular;esprobableque esas
normalesque restringenla lianomalíasalterenlos mecanismos
beraciónde célulaseritroidesy mieloidesinmadurasa la sangre
oeriférica.La causamáscomún de anemiamieloptísicaesel cánla mayoríadelasvecescarcinomaide mama,pulcermetastásico,
món y próstata.Sin embargo,cualquierprocesotumoral o infilque afectea la médula
trante(p. ej.,enfermedadgranulomatosa)
puedeproducirsignosidénticos.La anemiamieloptísica
seobserva tambiénen la mielofibrosisy otrostrastornosmieloproliferativos(Capítulo14),todoslos cualescausancon frecuenciafibrosismedular.
La hepatopatía
difusa,seatóxica,infecciosao cirrótica,seasocia
con anemiaatribuidaa hipofuncióndela médula.La deficienciade
folato simultáneayla deficienciade hierro debidaa pérdida
(varices,
hemorroides),
puedencontride sangregastrointestinal
los progenitobuir tambiéna Ia anemia.La mayoríade lasveces,
la depresióndel rereseritroidesseafectande modo preferente;
cuentode leucocitosy de lasplaquetasesmenoscomún,pero se
ha descrito.La anemiaescon frecuencia
ligeramente
macrocítica
con la insufidebidoa lasanomalíasde los lípidosrelacionadas
cienciahepática,por lo quelasmembranaseritrocitariasadquieren en la periferiafosfolípidosy colesterol.
La insuficienciarenalcrónica,cualquieraque seasu causa,se
asociacasiinvariablementecon anemia,que tiendea sermás o
menosproporcionala Ia gravedaddela uremia.Labasede la anemia esmultifactorial. Existenindicios de un defectoextracorpuscularque inducehemólisiscrónica.Algunospacientes
tienen
una deficienciade hierro secundariaa la tendenciahemorrágica
que seencuentracon frecuenciaen la uremia.Al mismo tiempo,
eitá reducidala producciónde hematíes,
debidoa la destrucción
avartzada
de los riñonesy la síntesisinadecuadade la eritropoyetina,quepareceserla causadominantedela anemia.De modo no
por tanto,la administraciónde eritropoyetinaresorprendente,
combinanteproporcionauna mejoríasignificativade la anemia
aunquela respuesta
asociadacon la insuficienciarenalas,
óptima
puederequerir tratamientosustitutivointensivocon hierro.
Policitemia
La policitemia, o eritrocitosis,
denotauna concentraciónanormalmentealta de hematíes,en generalcon un aumentocorrespon-
654
UNIDAD
l l " $ E n f e r m e d a ddees i s t e m aosr g á n i c o s
dienteen la concentraciónde hemoglobina.El aumentode los
hematíespuedeserrelativo,cuandoexistehemoconcentración
debida a volumen plasmáticodisminuido,o absoluto,cuandoexiste
aumentode la masaeritrocitariatotal.La policitemiarelatiyase
comodeprivación
originapor cualquiercausade deshidratación,
diarreao abusode diuréticos.
Tamde agua,vómitosproiongados,
bién seasociacon un procesooscurode etiologíadesconocida,
llamadopolicitemiade estréso síndromede Gaisbóck.Losindiviobesosy ansiosos(<estresaduosafectossuelenserhipertensos,
esprimariacuandosedebea una
dos>).La policitemiaabsoluta
anomalíaintrínsecade lascélulasmadremieloides,ysecundaria
cuandolos progenitoreseritroidesestánrespondiendoa niveles
de eritropoyetina.
La policitemiaprimaria (policiteaumentados
procedentes
delascélulasmadre
mia vera)esunadelasneoplasias
en el Capítulo14).Otra forma mucho
mieloides(consideradas
menoscomúnde policitemia<primaria>sedebea mutacionesen
quecausanhiperrespuesta
a la eritroel receptorde eritropoyetina
poyetina.Los individuosafectostienenpolicitemiacongénitan'.
Uno de talesindividuosganóuna medallade oro olímpicaen esde ¡esaformade dopajenatural!'".Las
quí de fondoal beneficiarse
puedenestarcausadas
por un aumento
policitemiassecundarias
apropiado
de la secreciónde eritropoyetinafisiológicamente
(Tabla13-8).
(patológico)
(p. ej.,hipoxiacrónica)o inapropiado
13-8 Clasificación
fisiopatológica
de laspolicitemias
TABLA
(PFA-100),queproporcionanuna medidacuantitativadeiafunción de lasplaquetasbajo condicionesdefuerzadearrastrealta,
comosustitutosparala pruebadeltiempode hemorragias'.
deplaquetas.
Estaspruebassehacenen sangreanti" Recuento
coagulada
con un contadorde partículaselectrónico.El rango
Lascifrasalejadas
de referencia
esde 150a300 X 101/prl.
de ese
rangosedebenconfirmarmedianteinspecciónvisualde una
extensiónde sangreperiférica,puestoquela formaciónde grupuedecausar<trombocitopeniao
falsadumos de plaquetas
ranteel recuentoautomático,y lascifrasaltaspodríanindicar
un trastornomieloproliferativo.
* TiemPodeprotrombina(TP).Estapruebaevalúalasvíasde
y común.La coagulación
coagulación
extrínseca
del plasma
despuésde la adiciónde una fuenteexógenade tromboplastina tisular(p. ej.,extractode encéfalo)e ionesCar*semide en
La prolongacióndel TP sepuededebera deficiensegundos.
cia o disfunciónde los factoresV VII o X, la protrombinao el
fibrinógeno.
* Tiempodetromboplastina
parcial( TTP).Estapruebaevalúa
intrínsecay común.La coagulación
1asvíasde coagulación
del
plasmadespuésde la adiciónde caolín,cefalinae ionescalcio
El caolínsirveparaactivarel factorXII
semide en segundos.
dependiente
delcontacto,y la cefalinasustituyelosfosfolípidos
La prolongacióndel TTP sepuededebera
de 1asplaquetas.
deficienciao disfunciónde los factoresV VIII, IX, X, XI o XII,
la protrombinao el fibrinógeno.
paramedir los niveSedisponede pruebasmásespecializadas
Voiumenplasmáticoreducrdo(hemoconcentración)
lesde factoresde la coagulación
específicos,
el fibrinógeno,los
Absoluta
productosde degradación
dela fibrina,la presencia
de anticoaguPoliciter"ia
vera,muraciones
r¿ras
en eLreceptor
Primarla
lantescirculantesy la funciónplaquetaria.Trasestarevisiónnos
(eritropoyetina
de eritropoyetina
baja)
de trastornoshemorrágicos.
ocupamosde lasvariascategorías
alta
Secundana Eritropoyetina
Relativa
pulmonar,
Apropiada:
vidaa grana tura
enfermedad
cardiopatía
c¡anótrca
Inaprop'ada.
rumo'esseceto'esde e'itropoyetira
(p.ej.,carcinoma
renales,
decólulas
hepatocarcinoma,
hemangiobLastoma
cerebeloso)
hemorrág
lcos:
Trastornos
hemorrágicas
diátesis
sepuededebera (1) fragilidadaumenLa hemorragiaexcesiva
o disfunciónde lasplaquetas,
tadade los vasos,(2) deficiencia
(3) alteraciónde ia coagulación,
y (4) combinaciones
delosfactoresanteriores.
Antesde describiresasanomalíashemorrágicas
específicas,
es
normal (Capítulo4) y laspruebasde laútil revisarla hemostasia
de una diátesis
hemorrágica.
En
boratoriousadasen 1aevaluación
hemostásica
normal
el Capítulo4 secomentóque la respuesta
lasplaconllevaparticipacióndela pareddelosvasossanguíneos,
quetasy la cascada
de la coagulación.
Laspruebasutilizadaspara
aspectos
dela hemostasia
sonlassiguientes:
evaluarlosdiferentes
+, Tiempodehemorragia.
Estapruebamide el tiempo quetarda
Ia hemorragiade una puncióncutáneaestandarien detenerse
zada,yproporcionauna evaluaciónin vivo de la respuestaplaquetariaa 1alesiónvascularlimitada.El rangode referenciadeyvaríaentre2y 9 minutos.La
pendedelmétodorealempleado,
prolongación,en general,indica un defectodel número y
El tiempo de hemorragiatienelos
la función de lasplaquetas.
reproducibilidad.Por
inconvenientes
de variabilidady escasa
tanto,seestánevaluandonuevossistemasde análisisbasadosen
instrumentos,como el analizadordela función plaquetaria100
llamadosavecespúrLostrastornosincluidosen estacategoría,
purasn0 trombocitopénlcas,
sonrelativamente
frecuentes,
perono
graves.La mayoríade las
suelencausarproblemashemorrágicos
pequeñas(petequias
vecesinducenhemorragias
y púrpura)en Ia
piel o en lasmucosas,
sobretodo en lasencías.
En ocasiones,
sin
másimportantesen Ias
embargo,puedendarlugara hemorragias
los músculosy en localizaciones
subperiósticas,
articulaciones,
o
hemorragiagasadoptarla forma de menometrorragia,
epistaxis,
el tiempodehetrointestinalo hematuria.EI recuentodeplac¡uetas,
(TR TTP)
de laspruebasde coagulación
morragiay losresultados
suelensernormales.
pueLosdiversosprocesosclínicosen los quelashemorragias
de la paredvascularincluyen
denguardarrelacióncon anomalías
los siguientes:
. Muchasinfecciones
petequiales
inducenhemorragias
y purla meningococemia,
púricas,especialmente
otrasformasde
la endocarditisinfecciosay variasrickettsiosis.
El.
septicemia,
radiqueen el daño
mecanismoparticipantepresumibiemente
o Ia coagulación
microbianodela microcirculación(vasculitis)
intravascular
diseminada(CID). El no reconocerla meningoy púrpurapuede
cocemiacomouna posiblecausadepetequias
paraei paciente.
tenerconsecuencias
catastróficas
a fármacosinducena vecespetequiasy púrpu" Lasreacciones
ra cutáneassin causartrombocitopenia.En muchoscasos,la
lesiónvascularestámediadapor anticuerposinducidospor f,írmacosy depósitode complejosinmunesen lasparedesvascula-
13fg. E n f e r m e d a ddeesl o sh e m a t í eyst r a s t o r n ohse m o r r á g i c o s 655
cAPiTUL0
res,que conducena vasculitispor hipersensibilidad(leucocitoclástica)(Capítulo1l).
* EI escorbuto
seasociancon hey el síndromedeEhlers-Danlos
morragiamicrovascularpor anomalíasen la formación del coEl
lágenonecesariopara soportede lasparedesvasculares.
dela púrpuraesponmismomecanismopuedeserresponsable
La predisposición
táneafrecuenteen los sujetosmuy ancianos.
a lashemorragiascutáneasen el síndromedeCushingen el que
de cortide la producciónexcesiva
los efectosantiproteínicos
causanpérdidade tejido de soporteperivascular,
costeroides
tieneuna etiologíasimilar.
por hi* La púrpuradeHenoch-Schónlein
esuna enfermedad
persensibilidadsistémicade causadesconocida,caracterizada
por exantemapurpúrico,dolor cólicoabdominal(presumiblementedebidoa hemorragiasfocalesen el tracto gastrointestiaguda(Capítulo20).Tonal),poliartralgiay glomerulonefritis
depósito
de inmunocomplejos
dasestasanomalíassedebenal
circulantesdentrode los vasosde todo el organismoy dentro
glomerulares.
de lasregionesmesangiales
n La telangiectasia
hemorrágicahereditariaesun trastorno
por vasossanguíneosdiautosómicodominante caracterizado
latadosy tortuosos,con paredesfinas,que sangranfácilmente. La hemorragiapuedeocurrir en cualquierlugar del cuerpo, pero esmásfrecuentedebajode lasmucosasde la nariz
(epistaxis),
la lengua,la bocay los ojos,y a travésdel tracto
gastrointestinal.
n Infltración amiloidedelosvasos
La amiloidosississanguíneos.
de amiloidey Ia contémicaseasociacondepósitoperivascular
Se
siguientedebilidadde lasparedesde los vasossanguíneos.
de célulasplasmátiobservacon másfrecuenciaen lasdiscrasias
mucocutáneas.
cas(Capítulo14),y semanifiestacon petequias
Ia hemorragiararavezponeen peligrola
En estosprocesos,
vida del paciente,a excepciónde algunoscasosde telangiectasia
debe1lede lossíntomaspresentes
El reconocimiento
hereditaria.
un diagnósticoespecífico.
var a másestudiosparaestablecer
MEMOHMAGII\ RELACIONADA
CON DI$MINUCIÓN DEt NÚMERO
nF P[-l[0tJHTA$: TROM BOCITOPENIA
La reduccióndel número de plaquetasconstituyeuna causaimportante de hemorragiageneralizada.Lacifra normal de plaqueEn generalseconsideraque
tasoscilaentre150.000y 300.000/¡11.
trombocitopenia.
Sin
constituye
un recuentoinferiora 100.000/pl
no aparecehastaque el reembargo,Ia hemorragiaespontánea
Lascifrasde plaquetasentre
cuentocaepor debajode 20.000/¡-rl.
puedenagravarIa hemorragiapostraumática.
20.000y 50.000/¡rl
La hemorragiadebidasóloa trombocitopeniacursacon un tiempo de hemorragiaprolongadoy normalidaddelTP y el TTP.
sedescrien la hemostasis
El importantepapelde lasplaquetas
repetiraquíque estascélulas
be en el Capítulo4. No esnecesario
ya que formantaponestemporasoncríticasparalahemostasia,
lesque detienenla hemorragiacon rapidezy favorecenreacciones
fundamentalesen la cascadade la coagulación.La hemorragiaespontáneaasociadacon trombocitopeniaafectala mayoríade las
comunes
vecesa losvasosde pequeñocalibre.Laslocalizaciones
detal hemorragiasonla piely lasmucosasdelostractosgastrointestinaly genitourinario.La hemorragiaintracranealesuna ameíaza paracualquierpacientecon un recuentode plaquetasfuertementedisminuido.
Lasnumerosascausasde trombocitopeniasepuedenclasificar
en cuatro categoríasprincipales,enumeradasen la Tablal3-9.
: .,. , i:::iii:.: ,: TABfj4 ¡f3;g taüsAs .de tromboc¡topéfiia:
1: : . ,:-
Producción disminuida de plaquetas
generalizadas
de la médula
ósea
Enfermedades
(verTabla13-7)
y adquirida
Anemia
aplásica:
congénita
diseminado
medular:
leucemia,
cáncer
lnfiltración
de plaquetas
de laproducción
Afectación
selectiva
porfármacos:
fármacos
tiazidas,
citotóxicos
alcohol,
Inducida
(VlH)
humana
vrrusde la inmunodeficiencia
sarampión,
Infecciones:
inefectiva
Megacariopoyesis
Anemiamegaloblástica
mielodisplásicos
Síndromes
Disminuciónde Ia vida media de las plaquetas
inmunológica
Destrucción
púrpura
lupuseritematoso
idiopática,
trombocitopénica
Autornmune:
slstémico
y neonatal
postransfusiÓn
lsoinmune:
quinidina,
heparina,
sulfamidas
Relacionada
confármacos:
porVlH,
infección
infecciosa,
mononucleosis
Infecciones:
citomegalov¡rus
no inmunológica
Destrucción
rntravascular
drseminada
Coagulación
trombocitopénica
Púrpura
trombÓtica
g¡gantes
Hemangiomas
microangiopáticas
hemolíticas
Anemias
Secuestro
Hioeresolenlsmo
Dilucional
t Producción
Puedeacompañara las
disminuidadeplaquetas.
generalizadas
de la médulaósea,comola anemia
enfermedades
que afectan
o debersea enfermedades
aplásicay lasleucemias,
En
de modo hastaciertopunto selectivo.
a los megacariocitos
la deficiencia
devitaminaB,' o de ácidofólico,existenun desay una destrucciónacelerada
de megacariocitos
rrollo escaso
ineficaz),puesto
dentrode ia médulaósea(megacariopoyesis
cue la síntesisde DNA estáalterada.
Estacausa
t Disminuciónde la supervivencia
de lasplaquetas.
importantede trombocitopeniapuedeteneruna etiologíainlos procesosinmunes,Ia
o no inmunológica.En
munológica
destrucciónde plaquetasestácausadapor anticuerposcontra
por compleo' con menorfrecuencia,
lasplaquetascirculantes
jos inmunes.Losanticuerposantiplaquetarios
sepuedendiride lasplaquetas(autoanticuerpos)
gir contraun autoantígeno
plaquetarios
quedifierenentredistintosino contraantígenos
comunesde
Lasdianasantigénicas
dividuos(aloanticuerpos).
y los aloanticuerpos
son los complejosde
los autoanticuerpos
glucoproteínas
de membranaplaquetariaIIb-lIIa y Ib-IX. Las
trombocitopeniasautoinmunescomprendenpúrpura trombocitopénicaidiopática,ciertastrombocitopeniasinducidas
por fármacos,y la trombocitopeniarelacionadacon el VIH.
LastrombocitopeNos ocupamosde todasellasmásadelante.
niasaloinmunesaparecencuandoun individuo esexpuestoa
plaquetasde otra persona,como puedeocurrir despu(sde la
transfusiónde sangreo duranteel embarazo.En el segundo
caso,la trombocitopenianeonatalo inclusofetal seproduce
fetals2.
por un mecanismoanálogoal dela eritroblastosis
La destrucciónno inmunológicade las plaquetaspuede
análogaa la destrucciónde
estarcausadapor lesiónmecánica,
los hematíesen la anemiahemolíticamicroangiopática.Los
también son similares,e incluyenválvuprocesossubyacentes
lascardíacasprotésicasy estenosisdifusade la microvasculatura (p. ej.,hipertensiónmaligna).
:
656
l l @ E n f e r m e d a ddeess i s t e m aosr g á n i c o s
UNIDAD
x Secuestro.
La trombocitopenia,usualmentede gravedadmoderada,puedeapareceren cualquierpacientecon esplenomea vecescomohiperesgaliamarcada,una anomalíadesignada
normalmentedel
plenismo(Capítulo14).Elbazosecuestra
de lasplaquetascorporales,que permanecenen
30 al 40o/o
la
equilibriocon el compartimentocirculante.Si esnecesario,
sepuedemejorar mediante
trombocitopeniahiperesplénica
esplenectomía.
m Dilucional.Lastransfusiones
masivaspuedenproducir una
durante
trombocitopeniapor dilución.La sangrealmacenada
no contieneplaquetasviables;
másde 24horasprácticamente
asípues,e1volumenplasmáticoy Ia masaeritrocitariason reconstituidospor la transfusión,pero el número de plaquetas
disminuyerelativamente.
circulantes
Púrpura trombocitopénica inmune (PTl)
La PTI puedeocurrir en el contextode una variedadde procesos
(PTI secundaria)
o en ausencia
de cualquierfactor
y exposiciones
de riesgoconocido(PTI primariao idiopática).Existendossubtipos clínicosde PTI primaria,uno agudoy otro crónico;los dos
sontrastornosautoinmunesen los quela destrucciónde lasplaantiplaquetaquetassedebea la formaciónde autoanticuerpos
rios.Describimosprimero la forma crónica,máscomún,de PTI
primaria;la PTI aguda,una enfermedadautolimitadade los niños,sedescribemásadelante.
por mecanismoinmune(tromboLa destrucciónde plaquetas
entre
citopeniainmune) ocurreen muchoscontextosdiferentes,
elioslupus eritematososistémico,síndromede inmunodeficiencia adquirida(sida),despuésde infeccionesvíricas,y como una
Estasformassecuncomplicacióndel tratamientofarmacológico.
inmunepuedenimitar a veces
a Ia vadariasde trombocitopenia
riedadautoinmuneidiopática,ypor tanto el diagnósticode este
trasla exclusiónde otrascausas
trastornosólosedebeestablecer
A esterespectotieneuna imporconocidasde trombocitopenia.
sistémico,
una enfermedad
tanciaparticularel lupuseritematoso
autoinmunemultisistémica(Capítulo6) que sepuedepresentar
con trombocitopenia.
Patogenia.La PTI crónicaestácausadapor Ia formación de
contralasglucoproteínas
de la membranade las
autoanticuerpos
IIb-IIIa o Ib-IXs3.
Losanticuerpos
mayoríadelasveces
plaquetas,la
de la membranasepueden
reactivoscontraestasglucoproteínas
demostraren el plasmay unidos a la superficiede lasplaquetas
(inmunoglobulinasasociadas
a lasplaquetas)en aproximadamenEn la gran mayoríade los casos,los antide los pacientes.
te el 800/o
cuerposcontralasplaquetaspertenecena la claseIgG.
El mecanismode la destrucciónde plaquetasessimilar al observadoen lasanemiashemolíticasautoinmunes.Lasplaquetas
por las
seconviertenen susceptibles
a la fagocitosis
opsonizadas
célulasdel sistemafagocíticomononuclear.Alrededor deI75 aI
consiguenuna mejoríanotableconIa esple80%delospacientes
nectomía,lo que indicaque el bazoesel sitio principalde elimiPuestoqueel bazotambién
nación de lasplaquetassensibilizadas.
los
esun lugar importante parala síntesisde autoanticuerpos,
dela esplenectomía
puedenprocederen parefectosbeneficiosos
Aunquela
te de la eliminaciónde la fuentede autoanticuerpos.
esel principal mecadestrucciónde lasplaquetassensibilizadas
de la trombocitopenia,existenalgunosindinismo responsabie
puedenserdañadospor los autociosde que los megacariocitos
anticuerpos,lo que conducea trastornode la producciónde las
En la mayoríade los casos,sin embargo,la lesiónmeplaquetas.
gacariocíticano essuficientementesignificativapara disminuir el
númerode plaquetas.
lesionesmorfológicas
Morfología.Lasprincipales
de la púrpuratrombocitopénica
se encuentran
en el bazoy en la méduSe puedenhallarcambios
la ósea,perono sondiagnósticas.
relacionados
con la diátesishemorrágica
en cualsecundarios
quiertejidoo estructura
delorganismo.
El bazoes de tamañonormal.Enel examenhistológico
se
y agrande lossinusoides
e hiperactividad
observacongestión
quese manifiestan
por la
damientode losfolÍculosesplénicos,
prominentes.
En muchoscaformaciónde centrosgerminales
dispersosdentrode lossinusos se observanmegacariocitos
puederepresentar
una
soidesy susparedes.Estaobservación
extramedular,
impulsada
formamuylevede hematopoyesis
por lasconcentraciones
elevadas
de trombopoyetina.
Estas
para
no sonsuficientemente
distintivas
anomalías
esplénicas
d iagnósticas.
considerarlas
La médulaósearevelaun aumentomodestodel númerode
Algunossonaparentemente
inmaduros,
megacariocitos.
con
no son
núcleosúnicosgrandesno lobulados.Estoshallazgos
de la púrpuratrombocitopénica
autoinmune,
sino
específicos
que simplemente
y se
reflejanla trombopoyesis
acelerada,
en la mayoría
de lasformasde trombocitopenia
oriencuentran
ginadaspor aumentode la destrucción
La imde plaquetas.
las
oodanciadelexamende la médulaósearadicaen descartar
por insuficiencia
de la médula
trombocitopenias
originadas
excluyeel
ósea.Un númerodisminuidode megacariocitos
guardanrelación
de PTl.Laslesionessecundarias
diagnóstico
portodoel organismo.
dispersas
con lashemorragias
Manifestaciones
clínicas.La PTI crónicaocurrecon másfrecuenciaen mujeresadultasmenoresde 40 años.La relaciónmujer:hombreesde 3:1.Estetrastornoesconfrecuencia
de comienzo
insidiosoy se caracfeizaporhemorragiaen la piel y lassuperficies
mucosas.
La hemorragiacutáneaadoptala forma de hemorragias
(petequias),
puntiformes
sobretodo en lasáreaspendientes,
donde
puedenconfluirpara
esmásaltala presióncapilar.Laspetequias
Con frecuencia
existeunahistoriadehemadar lugara equimosis.
gingivorragia
y hemorragias
en lostejidos
tomasfáciles,epistaxis,
La enfermedad
banales.
blandospor traumatismosrelativamente
se puedJ manifestarprimero con melenas,hematuriaso flujo
La hemorragiasubaracnoidea
y la intraceremenstrualexcesivo.
gravesde Ia púrpura trombocitopénica,
bral son consecuencias
pero por fortuna resultanrarasen los pacientestratados.La esplenomegaliay la linfadenopatíason frecuentesen la PTI primaria,y
su presenciadebeconducira la consideraciónde otrosposibles
diagnósticos.
Los signosy síntomasclínicosrelacionados
con la PTI son
y másbien reflejanla trombocitopeinespecíficos
de esteproceso,
nia.La destrucciónde plaquetascomo causade trombocitopenia
esapoyadapor el hallazgode cifrasbajasde plaquetas,y megacariocitosnormaleso aumentadosen la médulaósea.La trombopoyesisaceleradaconducecon frecuenciaa la formación de plaquetasanormalmentegrandes(megatrombocitos),detectadas
con facilidad en una extensiónde sangre.El tiempo de hemorra-,
gia estáprolongado,mientrasque el TP y el TTP son normales.
Laspruebasparaautoanticuerpos
contralasplaquetasno seencuentrandisponiblescon facilidad.Asípues,el diagnósticode PTI
después
dehaberdescartado
otrascausas
de
sólosedebeestablecer
plaquetaria,comolasenumeradas
en Ia Tabla13-9.
deficiencia
Casitodoslos pacientesrespondena dosisinmunosupresoras
pero muchosacabanpor recidivary ser
de glucocorticoides,
mayoríade los pacientesconsersometidosa esplenectomia.La
de la esplenectomía
y no
van cifrasde plaquetassegurasdespués
y trastornos
hemorrágicos 657
de loshematíes
t3 €il Enfermedades
CAPiTUL0
requierenmásterapia.Una minoría significativa,sin embargo'
presentaformas refractariasde PTI, que puedensermuy difíciles de tratar. En talespacientescabeensayardiversasestrategias
inmunosupresoras.
Púrpura trombocitopénica inmune aguda
Como la PTI crónica,esteprocesoestácausadopor autoanticuerclínicasy su
pos contra lasplaquetas,pero susmanifestaciones
curso son distintos.La PTI agudaesuna enfermedadde la niñez
que ocurre con la misma frecuenciaen ambossexos.El comienzo
dela trombocitopeniaesbrusco,y en muchoscasosestáprecedido
por una enfermedadvírica.El intervalo entrela infeccióny el coA diferenciade la forma
mienzode la púrpura esde 2 semanas.
crónicaadultade PTI, la enfermedadinfantil esautolimitada,y
usualmenteseresuelvede modo espontáneoantesde 6 meses'El
tratamientoesteroideosóloestáindicadocuandola trombocitopenia esgrave.Alrededor del2}o/ode los niños,habitualmenteaquede
llos sin un pródromo vírico, muestrancifrasbajaspersistentes
plaquetasdespuésde los 6 meses'y parecensufrir una PTI crónica
a la enfermedaddelos adultos.
similaren la mayoríadeIosaspectos
Trombocitopen¡a ¡nducida por fármacos:
trombocitopen¡a inducida por heparina
Comola anemiahemolítica,la trombocitopeniasepuededebera
inmunodestrucciónde lasplaquetasmediadapor mecanismos
Losfármacospartidela ingestiónde fármacossn.
lógicosdespués
cipantescon másfrecuenciasonla quinina,la quinidina,lassulfamidasy la heparina.La trombocitopeniainducidapor heparina
(TIH) tieneuna importanciaparticula¡puestoque esteanticoagulanteseusamucho y la falta de un diagnósticocorrectopuede
graves.
Seproducetrombocitopeniaen alretenerconsecuencias
pacientes
tratadoscon heparina.La mayoría
de
los
dedor del 5%
de ellosdesarrollanla llamadatrombocitopeniatipo I, que aparececon rupidezdespuésdel comienzodel tratamiento,esde inimportancia clínica,y sepuede
tensidadmodesta,tiene escasa
resolveraunquesecontinúe el tratamiento con heparina.Probablementesedebea un efectodirecto agregantede lasplaquetasde
la heparina.
Litrombocitopeniatipo II esmásgrave.Ocurrede 5 a 14días
despuésde comenzarel tratamiento (o a vecesantes,si el pacienpreviamentea la heparina),¡ de forma
te ha sido sensibilizado
parudójica,puedeconducir a trombosisvenosay arterial potenLa TIH estácausadapor una reaccióninmune
cialmenteletal5a.
dirigida contra un complejode heparinay facror4 de lasplaquetas,un componentenormal de los gránulosplaquetariosque se
a la heparina.Al parecer,la unión a la heparina
une estrechamente
modifica la conformacióndel factor 4 de lasplaquetas,y lo con' La unión del
vierte en susceptibleal reconocimientoinmuness
anticuerpoal factorplaquetario4 produceclmplejosinmunesque
activqnlasplaquetasy favorecenla trombosis,inclusoenpresencia
marcada.No seconoceel mecanismode actide trombocitopenia
vación de las plaquetas.A menosque el tratamiento sesuspenda
inmediatamente,los coágulosdentro de arteriasgrandespueden
conducir a insuficienciavasculary pérdidadel miembro,y los
de la trombosisvenosaprofundapueden
émbolosprocedentes
causartromboemboliapulmonar fatal.
Trombocitopen¡a relacionada con el VIH
La trombocitopeniaquizáseala manifestaciónhematológicamás
tantola alteracomún de la infecciónporVIH. Sonresponsables
ción de la producciónde plaquetascomo el aumentode la destrucción. El CD4, el receptordel VIH en las célulasT, también se
y permite que estascélulas
ha demostradoen los megacariocitos,
seaninfectadaspor el VIH56.Los megacariocitosinfectadosestán
predispuestosa la apoptosisy alteradosen lo que respectaa la
producciónde plaquetas.La infecciónporVIH tambiéncausahiperplasiay disregulaciónde las célulasB, que predisponenal
desarrollode trombocitopeniade mecanismoinmune. En el suero de algunospacientessedetectananticuerposdirigidos contra
IIb-III de la membranade lasplacomplejosde glucoproteínas
que a vecesproducen
quetas,Secreeque estosautoanticuerpos,
con elVIH, actúancomo
reaccióncruzadaconla gp120asociada
opsoninas,y favorecenasíla fagocitosisde lasplaquetaspor los
Algunos estudiostambién implican depósifagocitosesplénicos.
como
de complejosinmunessobrelasplaquetas,
to inespecífico
un factor parasu destrucciónprematurapor el sistemafagocítico
mononucrear.
Microan giopatías trombóticas:
púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)
y síndrome hemolítico-urém¡co (SHU)
El término microangiopatíatrombóticaabarcaun espectrode
síndromesclínicos,entreellosla PTT y el SHU.De acuerdocon
por la péntadade frela definiciónoriginal,la PTT secaracteriza
bre, trombocitopenia,anemiahemolíticamicroangiopática,
defectosneurológicostransitoriose insuficienciarenal.EI SHU
y tromtambiéncursacon anemiahemolíticamicroangiopática
bocitopenia,pero sediferenciade la PTT por la ausenciade sínla prominenciade la insuficienciarenal
tomasneurológicos,
aguday la afectaciónfrecuentede niños.Estudiosrecientes,sin
clínicas.Muchos
embargo,han tendidoa borrar esasdistinciones
pacientes
adultoscon <PTT>carecende uno o variosde Ioscinco
criterios,y algunospacientescon <SHU>tienenfiebrey disfundamentalcomún en
función neurológica.La característica
de tromboshialiambosprocesosesla formacióngeneralizada
en
de plaquetas,
principalmentepor agregados
nos,compuestos
El consumodeplaquetasconducea trombola microcirculación.
proporcionanun mecacitopenia,ylos trombosintravasculares
Ia
nismo probableparala anemiahemolíticamicroangiopáticay
manifestacioque
las
generalizada.
Se
cree
orgánica
disfunción
nesclínicasvariadasde la PTT y el SHU guardanrelacióncon la
tendenciaa la formaciónde trombosen lechosmicrovasculares
específicos.
Durantemuchosañosla patogeniade la PTT fue un enigma,
aunqueel tratamientocon intercambiode plasma(iniciado al
principio de la décadade 1970)cambióun procesocasiuniformementefatal en otro que cedeal tratamientoen másdel 80o/ode
los casos.Recientementese ha aclaradola causasubyacente
de muchoscasos,aunqueno de todos,de PTT.En resumen,los
pacientessintomáticospresentanmuchasvecesdeficienciade
una enzimallamadaADAMTS 13.Estaenzimaseconocecomo
<metaloproteasa
FvW>,y normalmentedegradamultímeroscon
pesomolecularmuy alto de factorvon Willebrand(FvW)s7.(La
tisue¡AUfS 13" no estárelacionadacon otrasmetaloproteasas
laresque degradanlamafriz extracelular.)En ausenciade esta
enzima,losmultímeros de pesomolecular muy alto del FvW se
favoacumulanen el plasma¡ bajo determinadascircunstancias,
recenla formación de microagregadosde plaquetasen la microcirculación,y conducena los síntomasde PTT.La superposición
por algúnotro proceso)puede
delesióncelularendotelial(causada
e iniciar o
predisponeraún mása la formaciónde microagregados,
agravarasíla PTT clínicamentemanifiesta.
658
UNIDAD
ll $ Enfermedades
de sistemas
orgánicos
La deficienciade ADAMTS 13puedeserheredadao adquiridatu.En muchospacientessedetectananticuerposque inhiben la
FvW57.Con mucha menosfrecuencia,el paciente
metaloproteasa
ha heredadouna mutación inactivadoraen el gen codificadorde
parececlaroque debenparestaenzima.A pesarde estosavances,
ticipar factoresdistintos a la deficienciade metaloproteasaFvW
de la PTT completa,puesioque los sínen él desencadenamiento
tomasson episódicosinclusoen pacientescon deficienciahereFvW Es importante considerarla
ditaria de la metaloproteasa
posibilidad de PTT en cualquierpacienteque sepresentacon
trombocitopeniay anemiahemolíticamicroangiopática,ya que el
retrasodel diagnósticoy del tratamientopuedetenerconsecuenciasfatales.El intercambiode plasmapuedesersalvadoral suministrarla enzimadeficitaria.
En contrastecon la PTI la mayoríade los pacientescon SHU
presentannivelesnormalesde metaloproteasa
FvW,lo que indica que el SHU sueletener una patogeniadiferentese.
Una causaimportante de SHU en los niños y los ancianosesla gastroenteritis infecciosacausadapor E. coli cepa}l57:H7uo.Estacepa
elaborauna toxina similar a la de Shigaabsorbidadesdela mucosagastrointestinalinflamada.Seune a las célulasendoteliales
y las dañaen el gloméruloy otros lugares,iniciandoasíla activación y la agregaciónde lasplaquetas.Los niños afectosseprey unos pocosdíasmás tarde
sentancon diarreasanguinolenta,
aparcceel SHU. Con cuidado de soporteapropiado,los niños
afectosserecuperanpor completocon frecuencia,pero en los
casosmás gravesson posiblesel daño renal irreversibley la
muerte.El SHU sepuedeobservartambiénen adultosdespués
qué producendañosde lascélulasendoteliales
de exposiciones
(p. ej.,ciertosfármacos,radioterapia).El pronósticode Iosadulya que la mayoríade lasvecesseentos con SHU esreservado,
cuentraen el contextode otrosprocesoscrónicospotencialmente letales.
Aunquela CID ylas microangiopatíastrombóticascomparten
como la oclusiónmicrovasculary la anemiahemocaracterísticas
lítica microangiopática,son distintasdesdeel punto devistapatogénico.En la PTT y el SHU (a diferenciade la CID),la activación
de la cascadade la coagulaciónno tiene una importancia primaria, y por tanto los resultadosde pruebasde coagulacióncomo el
TP y el TTP suelensernormales.
TRASTORNOS HEMORRÁGICOS
RELAGIONADOS CON ANOMALÍAS
FUNCIONALES DE LI\S PtAüi.IHTIhS
Los defectoscualitativosde la función de lasplaquetaspuedenser
congénitoso adquiridos.Sehan descritovariostrastornoscongépor tiempo de hemorragiaprolongadoy
nitos caracterizados
recuentode plaquetasnormal. Estájustificadauna descripción
rarasdebido a que proporcionan
brevede estasenfermedades
modelosexcelentespara investigarlos mecanismosmoleculares
de la funciónplaquetaria6r.
Los trastornlscongénitos
de la función de lasplaquetassepueden clasificaren tres grupos sobrela basede la anomalíafuncio(2) defectos
de la adherencia,
nal específica:(l) defectos
de la agregacióny (3) anomalíasde la secreción
desdelasplaquetas(reacción
deliberación).
r La hemorragiaoriginadapor adherenciadefectuosade las
plaquetasa la matriz subendotelialesilustradapor un trastorno
autosómicorecesivo,el síndromede Bernard-Soulier,causado
por una deficienciahereditariadel complejoIb-IX de glucoproteínasdela membranade laspaquetas.Estaglucoproteínaesun
receptorpara el FvW,y tiene una importancia esencialpara la
adherenciade lasplaquetasnormalesalamatriz subendotelial
(Capítulo4).
n La hemorr agiapor agregacióndefectuosa
de lasplaquetases
ilustradapor la trombasteniqde Glanzmann,tambiénheredada
como un rasgoautosómicorecesivo.Lasplaquetastrombasténicasno seagreganen respuestaal adenosíndifosfato (ADP),
al colágeno,a la adrenalinao a la trombina, debido a deficiencia o disfunción de la glucoproteínaIIb-IIIa, un complejoproteínico que participa en la formación de <puentes>entrelas
plaquetasmedianteunión de fibrinógenoy FvW.
ü Los trastornosde Ia secreción
deplaquetassecaracterizanpor
agregacióninicial normal con colágenoo ADP,pero estánalteradaslas respuestas
subsiguientes,
como la secreciónde tromboxanosylaliberacióndeADPunido alosgránulos.Losdefectos bioquímicos subyacentesde estosllamados trastornosdel
compartimentodealmacenamiento
sonvariados,complejosy se
sitúan másallá del ámbito de nuestraexposición.
Entre los defectos
adquiridosde la función plaquetariados son
clínicamentesignificativos62.
El primero sedebe ala ingestiónde
aspirinayotros fármacosantiinflamatoriosno esteroideos,
que
prolongande forma significativael tiempo de hemorragia.La aspirina esun inhibidor potentee irreversiblede la enzimaciclooxigenasa,necesariapara Ia síntesisde tromboxanoA, y prostaglandinas (Capítulo 2). Estosmediadorestienen papelesimportantes
en la agregaciónde lasplaquetasy lasreacciones
de liberaciónsubsiguientes(Capítulo4). Losefectosantiplaquetariosde la aspirina
proporcionan la basepara su uso en la profilaxis de la trombosis
(Capítulo 12).Lauremia(Capítulo20) esla segundacondiciónque
ilustra un defectoadquirido en la función plaquetaria.Aunquela
patogeniadela hemorragiaen la uremiaescomplejay no por completo conocida,seencuentranvariasanomalíasen la función de las
plaquetas.
D |ÁTr s Is ¡-tEMro RRÁG:c th mmLAf, |$ F,t/,$
m.&,
CON I\NOMAü-iASE¡UL$$ FAffiT$MMS
DE CCI,AGULAfi'OI\I
Seha descritouna deficienciade cadafactor de la coagulacióncomo causade algún trastornohemorrágico,con la excepciónde la
deficienciadel factor XII, que no causahemorragia.La hemorragia por defrcienciasde factoresdifiere de la relacionadacon deficienciasde plaquetas,
en cuantoa que laspetequiaso la púrpura
espontáneasonpoco frecuentes.
Por el contrarío,lahemorragiase
manifiestapor grandesequimosiso hematomaspostraumáticos,o
hemorragiaprolongadadespués
de una heridao cualquierforma de
procedimiento
quirúrgico.Esfrecuente
la hemorragiaen lostractos
gastrointestinaly genitourinario,y particularmenteen lasarticulacionesque soportan peso.Las historias típicas incluyen al
pacienteque continúa sangrandovarios díasdespuésde una extraccióndental,o quedesarrollauna hemartrosisdespuésde traumatismosrelativamentebanalesen una rodilla. El cursode la historia quizá hayasido cambiadopor un defectohereditario de la
coagulación,presenteen lasfamiliasrealesendogámicasde Gran
Bretañay otrospaíseseuropeos.Lasanomalíasadquiridasde la
coagulaciónpuedenapareceren muchosprocesosdiferentes.
Los trastlrnos adquiridossesuelencaracterizarpor múltiples
anomalíasde la coagulación.La deficienciade vitamina K (Capítulo 9) conducea trastorno de la síntesisde los factoresII,VII, IX
y X, y proteínaC. Puestoque el hígadoproduceprácticamente
todos los factoresde la coagulación,variasenfermedades
hepáticasparenquimatosas
sepuedenasociarcon diátesishemorrágica.
La coagulaciónintravasculardiseminadaproduceuna deficiencia
de múltiples factoresde coagulación.
ytrastornos
hemorrágicos 659
de loshematíes
13 S Enfermedades
CAPÍTULO
hereditariasde cadauno de los
Sehan identifi cadodeficiencias
factoresde la coagulación.Lasdeflcienciasde factor VIII (hemofrliaA) y de factor IX (enfermedadde Christmaso hemofiliaB) se
ligadosal cromosomaX. La
transmitencomo trastornosrecesivos
mayoriade los demástrastornoshereditariostienen patrones
autosómicosde transmisión En loscasostípicos,estlstrastornos
hereditariosafectana un solofactor de la coagulación.
Deficiencias del complejo factor Vlll-FvW
La hemofiliaA y la enfermedadde von Willebrand,dosde Iostrastornoshemorrágicoshereditariosmáscomunes,estáncausados
por defectoscualitativoso cuantitativosque afectanal complejo
factorVIII-FvW Antesde ocuparnosde esostrastornosesesencial
revisarla estructuray la función de lasproteínasafectadasu¡6n.
El complejoplasmáticofactorVIII-FvW estáconstituidopor
(factorVIII y FvW) que puedencaracdosproteínasseparadas
bioquímicose interizarsede acuerdocon criteriosfuncionales,
factorVIII, o factorVIII
La proteínaprocoagulante
munológicos.
(Fig.13-28;ver tambiénCapítulo4) esun componentede la vía
intrínsecarequeridoparaactivacióndel factorX. La deficiencia
de factorVIII da lugar a la hemofiliaA. El factorVIII circulante
estáunido de forma no covalentecon multímeros FvW muy
la masamolecular
quecontienenhasta100subunidades;
grandes,
puedesuperarlos20x 100daltons.
delosmultímerosindividuales
El FvW interactúatambiéncon otrasvariasproteínasparticipanheparinay glucoproteíentreellascolágeno,
tesen la hemostasia,
nasde la membranade lasplaquetas(Ib-IX y IIb-IIIa). La glucoproteínaIb-IX actúacomo receptorprincipalparael FvW La
función másimportantedel FvW in vivo espromocionarla adhelo que seconsirenciade lasplaquetasalamatriz subendotelial,
por lascélulasendoguede dosformas.Partedel FvW segregado
telialesesdepositadonormalmenteen la matriz subendotelial,
si el tapizadoendode lasplaquetas
la adherencia
dondefavorece
y las
telial estáalterado(ver Fig. 13-28).Lascélulasendoteliales
plaquetastambién liberan FvW haciala circulación,y en casode
lesiónvascularestesegundocompartimentode FvW esadsorbido a la matriz subendotelialexpuestay aumentatodavíamásla
adherenciade las plaquetas.Los multímeros de FvW también
de lasplaquetasmediante
puedenpromocionarla agregación
de GpIIb/IIIa activados;estaactividadpuede
unión a receptores
teneruna importanciaparticularbajo condicionesde fuerzasde
en losvasosde pequeñocaarrastregrandes(comolasexistentes
parael procesode la hedel
FvW
crucial
La
importancia
libre).
mostasianormal (Capítulo4) estáapoyadapor la existenciade
devon Wiuna diátesishemorrágicaconocidacomoenfermedad
por la deficienciade estefactor.
llebrandcausada
Losmultímerosde FvW tambiénactúancomo portadorespara
La semivida
el factorVIII y son importantesparasu estabilidad.
del factorVIII en la circulaciónesde I 2 horassi losnivelesde FvW
sonnormales,perode sólo2,4horassi el FvW esdeficienteo anorde von Willebrand).
con enfermedad
mal (comoen los pacientes
El FvW sepuedemedir mediantetécnicasinmunológicaso la
análisis,que
llamadapruebade aglutinaciónconristocetina.Este
puedeser realizadocon plaquetasfijadascon formal, mide la cacomo un antibiótico)para
pacidadde la ristocetina(desarrollada
Ib de la memla interacciónentreFvWy glucoproteína
favorecer
dependiente
de la
La
unión
multivalente
plaquetas.
de
las
brana
y conduce
ristocetinadel FvW crea(puentes>entrelasplaquetas,
asía formaciónde grumosde plaquetas(agiutinación),un evento medido con facilidadmedianteun dispositivollamado agregómetro.Así pues,el gradode aglutinaciónde lasplaquetasdependientede la ristocetina,causadopor la adicióndel plasmadel
paciente,
proporcionaun bioanálisisparael FvW.
del complejofactorVIII-FvW estáncoLosdoscomponentes
por célulasdiferentes.
dificadospor genesdistintosy sintetizados
y megacariocitos,
y
El FvW estáproducidopor célulasendoteliales
Lascépuedeserdemostradoen los gránuloso, de las plaquetas.
y f u n c i ó nd e l c o m p l e j of a c t o rV l l l - f a c t ovr o n W i l l e b r a n d( F v W ) .E l f a c t o rV l l l e s s i n t e t i z a d oe n e l h í g a d oy e l
F I G U R A1 3 - 2 8 E s t r u c t u r a
r i ñ ó n ,y e l F v W e s f a b r i c a d oe n l a s c é l u l a se n d o t e l i a l eys l o s m e g a c a r i o c i t o sL .o s d o s s e a s o c i a np a r af o r m a r u n c o m p l e j oe n l a c i r c u l a ción. Ei FvWtambién está presenteen la matrizsubendotelialde los vasossanguíneosnormalesy los gránulosalfa de las plaquetas.Después de la lesiónendotelial,la exposicióndel FvW subendotelialcausaadhesiónde las plaquetas,sobretodo a travésdel receptorde la
g l u c o p r o t e í nlab d e l a s p l a q u e t a sE. l F v W c i r c u l a n t ey e l F v W l i b e r a d od e s d el o s g r á n u l o sa l f ad e l a s p l a q u e t a sa c t i v a d a s e p u e d e nu n i r
á la matrir subendotelialexpuesta,lo que contribuyeaún más a la adhesióny la activaciónde las plaquetas.Las plaquetasactivadasforman agregadoshemostáticos;el fibrinógeno(y posiblementeel FvW) participaen la agregacióna travésde las interaccionesde puentes
con eliecéptor de las plaquetasGpllb/llla.El factor Vlll toma parte en la cascadade la coagulacióncomo un cofactoren la activacióndel
factor X sobre la superficiede las plaquetasactivadas.
660
UNIDAD
l l @ E n f e r m e d a ddees i s t e m aosr g á n i c o s
lulasendoteliales
constituyenla principalfuentedeFvW subendotelial y plnsmático.El factorVIII esfabricadoen diversostejidos;Ias
célulasendoteliales
sinusoidales
ylas célulasde Kupfferdel hígado,
y lascélulasepitelialestubularesy glomerularesdel riñón, parecen
serlugaresde síntesisespecialmente
importantes.En resumen,/os
doscomponentesdel complejofactor VIII-FvW, sintetizadospor
separadl,seuneny circulaneneIplasmacomouna unidadquesirve
parafayzrecerla coagulación,
asícomolasinteraccilnesplaquetasparedvascularnecesarias
para asegurarIa hemostasia.
Con esos
ahorapodemosdescribirlasenfermedades
antecedentes,
originadaspor deficienciasdel complejofactorVIII-FvW.
En resumen,lospacientescon Ia enfermedadde yon Willebrand
tienenun defectocompuesto
queafectaa lafunción delasplaquetas
y a la vía de la coagulación.Itcluso
dentro de lasfamiliasen las
que un soloalelodefectuosoessegregado,
existecon frecuencia
una amplia variabilidaden la expresiónclínicade la enfermedad
de von Willebrand.Estaobservaciónparecedebersea factoresgenéticosadicionalesque influyen en los nivelescirculantesde FvW
quevaríanmucho en laspoblacionesnormalesut.
Sinembargo,exceptoen lospacientesafectadosmásintensamente
por el tipo 3, las
complicacionesadversasde la deficienciade factorVIII, como
lashemorragiasarticulares,sonpoco frecuentes.
Enfermedad de von Willebrand
Hemofilia A (deficiencia de factor Vlll)
Con una frecuenciaestimadadel Io/o,secreeque la enfermedad
de von Willebrand esuno de los trastornoshemorrágicoshereditarios másfrecuentesen los humanos.Desdeel punto de vistaclínico se caracteizapor hemorragiasespontáneás
en las mucosas,
de lasheridas,menorragiay tiempo de hemosangradoexcesivo
rragiaprolongado,en presencia
de un recuentode plaquetas
normal. En la mayoríade los casosseheredacon carácterautosómico dominante,pero sehan identificadovariantesautosómicas
rarasut.
recesivas
Sehan descritomásde 20 variantesde la enfermedadde von
Willebrand,que sepuedenagruparen dos categoríasprincipales:
'* Lostipos I y 3 dela enfermedaddevon Willebrandseasocian
La hemofiliaA eslaenfermedad
hereditariaasociadaconhemorragiasgravesmás
común.Sedebea reducciónen la cantidado la actividad de factorVIII. Estaproteínaactúacomo cofactordel factor IX en la activacióndel factorX en la cascadade la coagulación
(Capítulo4). La hemofiliaA seheredacon carácterrecesivoligado al cromosomaX, y por tanto seencuentraen varonesy en las
hembrashomocigotas.Sin embargo,seha descritohemorragia
excesiva
en mujeresheterocigotas,
presumiblementedebidoa lionización extremadamentedesfavorable(inactivacióndel cromosomaX normal en la mayoríade lascélulas).Aproximadamenteel
30o/o
de los pacientesno tienenhistoriafamiliar;su enfermedad
presumiblemente
estácausada
por mutacionesnuevas.
La hemofiliaA exhibeuna ampliagamadegravedadclínica,que
guardabuenarelacióncon el nivel de actividaddel factorVIII. Los
individuoscon menosdel 1% de la actividadnormal desarrollan
enfermedad
grave;IosnivelesentreeI2 y el5o/odelacifranormal
seasociancon enfermedadmoderada,y los pacientescon el 6 al
500/ode actividad experimentanenfermedadleve.Los grados
variablesde deficienciade factor VIII sepuedenexplicaren gran
partepor la heterogeneidad
de lasmutacionescausales68.
Como
en lasB-talasemias,
sehan documentado
variaslesionesgenéticas
(deleciones,
mutaciones
sin sentidoquecreancodonesdeparada,
erroresde empalme).Lasdeficiencias
másgravessedebena una
inversióninusual en el cromosomaX, que abolepor completola
síntesis
defactorVIII.Con menosfrecuencia,
la hemofiliaAgrave
seasociacon mutacionespuntualesen el factorVIII que alteranla
función de la proteína.En talescasos,los nivelesde faitor VIII parecennormalesmedianteinmunoanálisis.Lasmutacionescue
permiten la síntesisde algo de factorVIII activoseasociancon
enfermedadentrelevey moderada.La enfermedadpuedesermodificadaen talespacientespor otros factoresgenéticosque influyen en los nivelesde expresióndel factorVIII, quevaríanampliamenteinclusoen los individuos normales6e.
En todos los casossintomáticosexisteuna tendenciaa los
hematomasfácilesy a la hemorragiamasivadespuésde traumatismoso intervenciones
quirúrgicas.Además,son frecuentes
las
hemorragias<espontáneas>
en regionesdel cuerposujetasnormalmenteal traumatismo,en particular lasarticulaciones,donde
seconocencomo hemartrosls.
La hemorragiarecurrenteen lasarticulacionesconducea deformidadesprogresivasque pueden
causarinvalidez.Escaracterística
la ausenciade oeteauias.
En los casostípicos,los pacientescon hemofiliaÁ tienennormalesel tiempo de hemorragia,Iacifrade plaquetasy el TP,con
prolongacióndel TTP.Estaspruebasapuntana una anomalíade
la vía de coagulaciónintrínseca.El diagnósticorequiereanálisis
específicos
parael factorVIII.
Dado que una rama de la cascadade la coagulación,la vía extrínseca,estáintacta en la hemofiliaA, parecerazonablepreguntarse¿porqué sangranestospacientes?
Naturalmente,los análisis
con una cantidadreducidadeFvW circulante.Eltípo1,un trastorno autosómicodominante,representaaproximadamenteel
de todoslos casosy esrelativamente
70o/o
leve.La penetrancia
reduciday la expresividadvariablecaracterizana estetipo, y por
tanto lasmanifestaciones
clínicassonvariadas.El tipo 3 (autosómicorecesivo)seasociacon nivelesextremadamente
bajosde
FvW funcional,y lasmanifestaciones
clínicasson correspondientementegraves,Puestoque una deficienciaintensade FvW
tiene un efectomarcadosobrela estabilidaddel factorVIII, algunasde lascaracterísticas
hemorrágicasrecuerdana lasobservadasen la hemofilia.Estámal definidala naturalezade las
mutacionesen la granmayoríade lospacientescon enfermedad
tipo l. En algunoscasossehan encontradomutacionesde sentido alterado(missense).En
otrossesospecha
quelosdosalelos
por mutacionesdistintas(heterocigotos
estánafectados
compuestos),Io que produce una herenciaaparentementedominante.La enfermedadtipo 3 seasociacon delecioneso mutacionescon cambiode pautade lectura(frameshi.ft)66,
m La enfermedadde von Willebrand tipo 2 se caracterizaoor
defectoscualitativosen el FvW;existenvariossubtipos,de los
que el tipo 2A esel máscomún.Seheredacon carácterautosómico dominante.Debido a lasmutacionesde sentidoalterado,
el FvW formado esanormal,lo que conducea ensambladode
multímerosdefectuosos.
Los multímerosgrandese intermedios,que representanlasformas másactivasde FvW faltan en
el plasma.El tipo 2 representa
el25o/odetodoslos casosde enfermedadde von Willebrand,y seasociacon hemorragiade
levea moderada.
Lospacientescon enfermedadde von Willebrand exhibenprodeltiempodehemorragiaa
longación
pesardeun recuento
noimal
deplaquetas.El nivel plasmáticode FvW activo,medido comoactividad cofactorristocetina,estáreducido.Debido a que el FvW
estabilizael factorVIII al unirsea é1,la deficienciade FvW da lugar a una disminuciónsecundariade los nivelesde factorVIII.
Estedescenso
sepuedereflejarpor prolongacióndel TTP en la
enfermedadde von Willebrand tipos 1 y 3.
CAPíTULO
13 6
de la coagulaciónen tubo de ensayo(descritosbrevementemás
adelante,en la seccióndedicadaa la CID) son sustitutosimperfectosde lo que ocurre in vivo, y en presenciade deficienciáde
factor VIII el depósitode fibrina debeser inadecuadopara proporcionar una hemostasiafiable. No esposiblediscutir aquí ese
temacon detalle,pero estudiosrecientessugierenlo siguienteT0:
en
primer lugar,parecequeel papelprincipal de la vía extrínsecaen la
hemostasiaesproducir un brote inicial limitado de activaciónde
la trombina sobrela lesióntisular.Estebrote esreforzadoy amplificadopor una vía de retroalimentación,en la que la trombina
activalos factoresXI y IX de la vía intrínseca.Además,se requierennivelesaltosde trombina para activarel TAFI (thrombin
activatable
fibrinolysisinhibl¿or,inhibidor de la fibrinólisis activado por la trombina), un factor queaumentael depósitode fibrina
medianteinhibición de la fibrinólisis.Así pues,la coagulación
inadecuada(fibrinogénesis)y la eliminación del coáguloinapropiada (fibrinólisis) contribuyena la diátesishemorrágicaen la
hemofilia.Aún no existeuna explicaciónconvincenteparala tendenciade los pacienteshemofílicosa sangrarpor sitiosparticulares(articulaciones,músculosy sistemanerviosocentral).
El tratamiento de la hemofilia A conllevainfusión de factor VIII
Alrededor del 15% de los pacientescon factor
recombinante;
VIII bajo o ausentedesarrollananticuerposque se unen al
factor VIII y lo inhiben. El desarrollodeinhibidoresesmásprobable en pacientescon deficienciagravede factorVIII (posiblemente
debidoa quela proteínaespercibidacomoextraña,al no habersido
<vista>nuncaantespor el sistemainmune),y planteaun reto terapéuticomuy diffcil de superar.Existenotros peligrosrelacionados
con la terapiasustitutiva,el m¡ísseriode los cualesha sido el riesgo
víricas.Hastamediadosdela décadetransmisióndeenfermedades
dela sangrepara
dade 1980,antesdeinstitui¡ el cribadosistemático
anticuerposcontraelVIH, milesde hemofflicosrecibieronconcentradosde factorVIII procedentes
de plasmacon\¡IH, y muchosde
ellosdesarrollaronsida(Capítulo6). Con la introduccióndel factor
VIII recombinanteseha eliminado el riesgodetransmisióndelVIH,
perotrágicamentedemasiadotardeparatoda una generacióndehemofflicos.Thmbiénseestiínhaciendoesfuerzoscon el fin de conseguir unaterapiagenéticasomáticaparala hemofilia.
Hemofilia B (enfermedad de Christmas,
deficiencia de factor lXl
La deficienciaintensade factor IX produceun trastorno clínicamenteindistinguiblede la deficienciade factorVlll (hemofiliaA).
no essorprendente,
puestoquelos factoresVIII y IX
La semejanza
actúanjuntos para activaral factor X. En la hemofilia B seencuentrauna ampliagamade mutacionesque afectanal gendel
factor IX68.Como la hemofilia A, seheredacon carácterrecesivo
ligado al cromosomaX, y muestragravedadclínicavariable.En
alrededordel l4o/ode estospacientes,el factor IX estápresente
pero no esfuncional.Como en la hemofiliaA, el TTP estáprolongadoy el TP esnormal, asícomo el tiempo de hemorragia.La
identificaciónde la enfermedadde Christmas(quedebesu nombre al primer pacienteen el que sedescribióel trastorno) sólo es
posiblecon medición de los nivelesdel factor.Parael tratamiento
seempleael factor IX recombinante.
COAGULAGIÓN INTRAVASCULAR
T}ISEMINADA {CID}
La CID esun trastorno trombohemorrágicoagudo,subagudoo
crónico,que ocurrecomo una complicaciónsecundariaen diversasenfermedades.
Secaracterizaporactivaciónde la secuenciade
y trastornos
Enfermedades
de loshematíes
hemorrágicos 661
la coagulación,que conducea la formación de microtrombos en
la microcirculación del organismo,muchasvecescon distribución por completoimprevisible.A veces,la coagulopatíaselocaliza en un órgano o tejido específico.Comoconsecuencia
de Ia diátesistrombótica,seproduceconsumodeplaquetas,
fibrina y factores
y, deforma secundaria,
deln coagulación,
activaciónde losmecanismosfibrinolíticos.Así pues,la CID sepuedepresentarcon signosy
síntomasrelacionadoscon la hipoxia tisular y el infarto, causados
por la miríada de microtrombos,o como un trastorno hemorrágico relacionadocon el agotamientode los elementosnecesarios
parala hemostasia(por Io que a vecesseutiliza el término <coagulopatíapor consumo>para describirla CID). La activacióndel
mecanismofibrinolítico agravaladiátesishemorrágica.
Etiologíaypatogenia.
Convieneresaltardesdeel principio quela
CID no es una enfermedadprimaria. Es una coagulopatía
queocurreen el cursode una variedadde trastornosclínicos.Al describir los mecanismosgeneralessubyacentes
a la CID, esútil revisar
con brevedadel procesonormal de la coagulaciónde la sangrey la
eliminacióndelcoágulo.La coagulaciónpuedeseriniciadapor dos
que comienzacon la liberaciónde factor
vías:( 1) la vía extrínseca,
tisular (<tromboplastinatisularn),y (2) la vía intrínseca,que presuponeactivacióndel factorXII por contactosuperficialcon colágenou otras sustanciasde carganegativa.Ambasvías,a travésde
una seriede pasosintermedios,conducena la generaciónde
trombina,que a su vezconvierteel fibrinógenoen fibrina. Una
vez actívadaen el sitio de la lesión,la trombina aumentael depósito de fibrina local a travésde la activaciónpor retroalimentación de la vía intrínsecae inhibición de la fibrinólisis.El excesode
trombina eseliminado de la sangreen los sitiosde lesióntisula¡ y
Al unirsecon una proteínade
convertidoen un anticoagulante.
superficiellamada trombomodulinasobrecélulasendotelialesintactas,la trombina seconvierteen capazde activarla proteínaC,
un inhibidor de los factoresprocoagulantes
V yVIII. Otrosfactoresinhibidoresdela coagulaciónimportantes
comprendenla activaciónde la fibrinólisispor Ia plasmina,y la eliminaciónde los
factoresde la coagulaciónactivadospor el sistemafagocíticomononucleary el hígado.Éstosy otros factorescompensadores
aseguran normalmenteque sólo seproducela coagulaciónsuficiente en el lugar y el momento correctos.
De acuerdocon lo dicho en estabreveexposición,estáclaro
quela CID sepuededebera la activaciónpatológicade lasvíasextrínsecay/o intrínsecade la coagulación,o a trastorno de las influenciasinhibidorasde la coagulación.Puestoque esteúltimo
raravezconstituyeel mecanismoprimario de la CID, centramos
nuestraatenciónen la iniciación anormal de la coagulación7r.
principales:( 1) liberación
La CID esactivadapor dosmecanismos
defactor tisular o sustancias
tromboplasticas
haciaLacirculación,y
(2) Iesióngeneralizadade las célulasendoteliales.Las sustancias
tromboplásticastisularespuedenprocederde una variedadde
fuentes,por ejemplode la placentaen pacientescon complicacionesobstétricas(Tabla13-10),o delos gránulosde célulasleucémicasen la leucemiapromielocíticaaguda.El moco liberadopor
ciertosadenocarcinomas
tambiénpuedeactuarcomo una sustancia tromboplástica,al acfivardirectamenteel factor X, con fndependenciadel factorVll. En la sepsispor gramnegativos(una causaimportante de CID), lasendotoxinasbacterianashacenque los
monocitosactivadoslibereninterleucina-I y TNF, sustanciasque
aumentanla expresiónde factortisularsobrelasmembranasdelas
y al mismo tiempo disminuyenla expresiónde
célulasendoteliales
El resultadoneto esuna desviacióndel balantrombomodulinaT2.
cehaciala procoagulación.
La lesiónendotelial,elotro desencadenante
importante,puede
iniciar la CID al causarliberaciónde factortisular,favoreciendola
662
l l @ E n f e r m e d a ddees i s t e m aosr g á n i c o s
UNIDAD
TABLA13-10 Trastornosmayoresasociados
con coagulaciónintravasculardiseminada
Com plicacion es o bstétricas
placentario
Desprendimiento
Fetomuertofetenido
Abortoséptico
de liquido
amniótico
Embolia
Toxemia
Infecciones
porgramnegativos
Sepsis
Meningococemia
Rocosas
manchada
de lasMontañas
Fiebre
Histoplasmosis
Aspergilosis
Paludismo
Neoplasias
pulmóny estómago
próstata,
de páncreas,
Carcinomas
Leucemia
agudapromielocitica
Lesióntisular masiva
Traumática
Ouemaduras
extensa
Cirugía
Miscelánea
hemangioma
intravascular
aguda,
mordedura
de serp¡ente,
Hemólisis
gigante,
shock,choque
térmico,
vasculitis,
aneurisma
aórtico,
hepática
enfermedad
agregaciónde lasplaquetasy activandola vía intrínsecade la coaimportantede
gulación.El TNF esun mediadorextremadamente
en el shockséptico.
inflamacióny lesióndelascélulasendoteliales
previamente,
el TNF produce
Ademásde losefectosmencionados
de lasmoléculasde adhesiónsobrelascélulasensobreexpresión
y favorece
delosleucocitos,
lo quea su
asíla adherencia
doteliales,
medianteliberaciónde radicales
vez dañalascélulasendoteliales
preformadastt.
Incluso
libresderivadosdel oxígenoy de proteasas
actividadprocoagula lesiónendotelialsutil puededesencadenar
lante,al aumentarla expresiónen Ia membranade factortisular.
puedeserproducidapor depósiLa lesiónendotelialgeneralizada
(p.ej.,lupuseritematoso
sisto de complejosantígeno-anticuerpo
(p.ej.,choquetérmico,quemaduextremas
témico),temperaturas
(p. ej.,meningococos,
rickettsias).
ras)o microorganismos
La Tabla13-10enumeravariostrastornosrelacionados
con la
altaen
CID. Entreellos,la probabilidadde CID esespecialmente
obstétricas,
neoplasias
malignas,sepsisy
casosde clmplicaciones
traumatismograye.Losfactoresdesencadenantes
son con frePorejemplo,sobretodo en
cuenciamúltiplese interrelacionados.
por bacteriasgramnegativas,
lasendotoxinas
libelasinfecciones
al producirleradaspuedenactivarlasvíasintrínsecay extrínseca
y liberaciónde tromboplastinas
sión de las célulasendoteliales
desdecélulasinflamatoriasrademás,lasendotoxinasinhiben la
actividadanticoagulantede la proteínaC al suprimir la expresión
de trombomodulina sobreel endotelio.El daño celularendotelial
tambiénpuedeserproducidodirectamentepor meningococos,
y virus.Loscomplejosantígeno-anticuerpo
formados
rickettsias
duranteIa infecciónpuedenactivarla vía clásicadel complemento, y los fragmentosdel complementopuedenactivarde fórma secundariatanto a lasplaquetascomo a los granulocitos.Lasendotoxinas,asícomo otros productosbacterianos,también son
de activardirectamenteel factorXII. En casosdepolitraucapaces
graves,secreeque el mematismos,cirugíaextensao quemaduras
ticanismoprincipaldela CID esIa liberacióndetromboplastina
tromboplastinas
derivadas
sular.En los trastornosobstétricos,las
de la placenta,del feto muerto retenidoo del líquido amniótico,
puedenentraren la circulación.Sinembargo,la hipoxia,la acidocon los trastornos
sisy el shock,que coexistenfrecuentemente
quirúrgicosy obstétricos,
tambiéncausanlesiónendotelialgeneralizada.La infecciónsobreañadidapuedecomplicaraún máslos
problemas.
Entrelasneoplasias
malignas,
la leucemiapromielocídepulmón,páncreas,
colony estómaticaaguday loscarcinomas
con CID. Estostugo sonlos queseasocianmásfrecuentemente
tromboplásticas,
entre
moresliberanuna variedadde sustancias
mucina,y otrosproenzimasproteolíticas,
ellasfactorestisulares,
ductostumoralesaún no conocidos.
de la CID sondobles.En primer lugar,exisLasconsecuencias
generalizado
defibrina dentro de la microcirculafe un depósito
ción.Estedepósitopuedeconducira isquemiadelosórganosmás
afectadoso másvulnerables,y provocar anemiahemolíticapor
fragmentaciónde los hematíescuandointentanpasarpor la mi(anemiahemolíticamicroangiopátiestenosada
crovasculatura
ca).En segundolugar,el cuadroclínicopuedeestardominado
Estosedebeal consumode plaquepor una diátesis
hemorragica.
asícomo a la activacióndel plastasy factoresde la coaguiación,
minógeno.Lasplasminano sólopuedeescindirla fibrina,sino
quetambiénpuededigerirlos factoresV y VIII, con lo quereduAdemás,la fibrinólisisconducea
ceaún mássusconcentraciones.
de la fibrina,queinhiben
formacióndeproductosdedegradación
la agregación
de iasplaquetasy la polimerizacíónde la fibrina,y
tienenactividadantitrombina.Todasestasinfluenciasconducen
observadoen Ia CID (Fig.13-29).
al fracasode la hemostasia
Morfología.En general,los trombosse encuentran
en los
por ordendescendente
de frecuencia:
encésitiossiguientes,
riñones,suprarrenales,
bazoe hígafalo,corazón,pulmonares,
y a vecessólose
do. Sinembargo,ningúntejidoes respetado,
trombosen unoo en pocosórganos,sinafectación
encuentran
porejemplo,
gigantes,
los
de losdemás.Enloshemangiomas
dondeal parecerse fortrombosse localizanen la neoplasia,
recurrente
de los
mandebidoa estasislocaly traumatismo
vasossanguíneos
frágiles.Losriñonesafectadospuedenrevequequizáprovoquen
lartrombospequeñosen losglomérulos,
reactivade lascélulasendoteliales
o, en los
sólotumefacción
o inclusonecrosiscorticalrenalbicasosgraves,microinfartos
trombosde fibrinaen
lateral.Se puedenencontrarnumerosos
a vecesasociados
con edemapulloscapilares
alveolares,
hialinas"
monary exudación
de fibrina,paracrear(membranas
que recuerdan
respiratoria
a lasdel síndromede insuficiencia
15).Enel sistemanervioso
central,lostromaguda(Capítulo
que a vecesse
bos de fibrinapuedencausarmicroinfartos,
Talescambiosproporsimultánea.
complicancon hemorragia
cionanla baseparalosextrañossignosy sintomasneurológia vecesen la ClD.Lasmanifestaciones
de la
cos observados
tienenun interésconsiderable.
endocrinas
CIDen lasglándulas
lostrombosde fibrinadentrode la miEn la meningococemia,
probable-'
crocirculación
de la cortezaadrenalproporcionan
masivas
mentela baseparalas hemorragias
suprarrenales
(Capi
en el síndrome
de Waterhouse-Friderichsen
observadas
lulo 24).Deformasimilar,la necrosishipofisariapospartode
(Capítulo
24)es unaformade CIDque complicael
Sheehan
partoy el nacimiento.
(CapÍtulo
Enlatoxemiadelembarazo
22),
generalizados,
lo queproporla placentaexhibemicrotrombos
plausible
parala atrofiaprematura
cionaunaexplicación
del
y el sincitiotrofoblasto
halladaen estaentidad.
citotrofoblasto
y trastornos
hemorrágicos 663
de loshematíes
13 S Enfermedades
CAPÍTUL0
Liberaciónde
factor tisular
Agregación
plaquetaria
t
Activación
Anemiahemolítica +
microangiopática
Oclusión
vascular
I
Y
Proteólisisde factores
de la coagulación
f-g-"j-_rild"'l
rsquemrco
I
I
Productosde degradación
de la fibrina
t
Inhibiciónde la trombina,agregación
de las plaquetasy polimerizaciónde la fibrina
F-'"-l
i n t r a v a s c u l adri s e m i n a d a .
F I G U R A1 3 - 2 9 F i s i o p a t o l o g ídae l a c o a g u l a c i ó n
hemorrágicasde la CID no sondiferentesa
Lasmanifestaciones
los
trastornoshereditariosy adquiridosque
encontradas
en
las
discutidosanteriormente.
afectana los mecanismoshemostásicos
Cursoclínico.El comienzopuedeserfulminante,como en el
shockendotóxicoo en la emboliade líquidoamniótico,o bienino retensidiosoy crónico,como en los casosde carcinomatosis
ción de feto muerto.En conjunto,alrededordel 50% de los individe
duoscon CID son pacientesobstétricascon complicaciones
embarazo,En estecontexto,el trastornotiendea cedercon el nasufrencarde los pacientes
cimientodel feto.Alrededordel33o/o
Loscasosrestantes
seasociancon algunasde lasvacinomatosis.
previamente.
riasentidadesenumeradas
clínicaspoEscasiimposibledetallartodaslaspresentaciones
perovalela penadescribirunospocospatronescomutenciales,
nes.Entreellosseincluyenanemiahemolíticamicroangiopática;
y coma;
respiratoria;
convulsiones
disnea,cianosise insuficiencia
oliguria e insuficienciarenalaguda,e insuficienciacirculatoriasúbita o progresivay shock.En general,laCID aguda,por ejemploIa
o traumatismomayor,
obstétricas
cln complicaciones
relacionada
mientrasquela CID
estádominadapor una diátesishemorrógica,
crónica,por ejemploenpacientesconcáncer,tiendea presentarse
trombóticas.El diagnósticoreinicialmenteconclmplicaciones
quiereobservaciónclínicaexactay estudiosde laboratorio.Suele
el
la monitorizacióndel fibrinógeno,lasplaquetas,
sernecesaria
de la fibrina.
TR el TTP ylos productosde degradación
El pronósticoesmuy variabley dependeen gran partedel trasEl tratamiento de estospacientesrequierematorno subyacente.
paranavegarentrela Escilade la trombosisy el
niobrascuidadosas
Caribdisde la diátesishemorrágica.Seha aconsejadola adminisen contextosespey de procoagulantes
tración de anticoagulantes
cíficos,pero no sin controversia.El único tratamiento definitivo
si esposible.
consisteen eliminar o tratar la causadesencadenante,
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