Marcadores serológicos de enfermedad celiaca

44
Marcadores serológicos
de enfer
enfermedad
medad celiaca
E. Donat Aliaga, B. Polo Miquel, C. Ribes-Koninckx
Servicio de Gastroenterología. Hospital Infantil «La Fe». Valencia
Resumen
ACTA PEDIATRICA ESPAÑOLA, Vol. 61, N.o 1, 2003
Nutrición
infantil
24
La enfermedad celiaca (EC) se define como
una intolerancia permanente al gluten, cuyo
diagnóstico es la biopsia intestinal. Hoy en
día, los marcadores serológicos (anticuerpos antigliadina, anticuerpos antiendomisio,
anticuerpos antitransglutaminasa) se están
utilizando en el diagnóstico precoz cuando
existe una sospecha clínica y en las formas
oligosintomáticas. Asimismo, en los grupos
de riesgo, los marcadores serológicos también se emplean para el cribado de estos
enfermos en estado asintomático. Sin embargo, ningún marcador serológico tiene el
100% de sensibilidad ni el 100% de especificidad para el diagnóstico de EC, por lo que
la biopsia intestinal debe realizarse independientemente de estos marcadores. De la
misma forma, los marcadores serológicos
permiten la monitorización de la dieta en
estos pacientes, tanto para la vigilancia del
correcto cumplimiento de la alimentación
exenta de gluten como para valorar la respuesta tras su reintroducción programada
(provocación). En el presente artículo se
revisan las características y la eficacia de
los principales marcadores y se establecen
recomendaciones para su utilización.
Palabras clave: Enfermedad celiaca, anticuerpos antigliadina, anticuerpos antiendomisio,
anticuerpos antitransglutaminasa
Summary
Coeliac disease (CD) is defined as a permanent intolerance to gluten, the diagnosis requiring performing at least one small intestinal biopsy. Nowadays, the serological tests
(antigliadin antibodies, antiendomysial antibodies, antibodies to tissue transglutaminase), are being used for the early diagnosis of
CD when there is a clinical suspicion and in
the oligosymptomatic forms too. In the same
way, the serological tests are also used in
the screening of the at risks groups and the
asymptomatic individuals. Nevertheless, no
serological test displays a 100% sensitivity
nor specificity for CD diagnosis; therefore
an intestinal biopsy must be performed independently of the results of the serological
tests toasses enteropathy. These tests are
also useful in monitoring both compliance to
a gluten free diet and response to gluten
challenge. In this report, characteristics and
efficieny of the main serological tests are
being reviewed and indications for there
application are being established.
Key words: Coeliac disease, antigliadin antibodies, antiendomysial antibodies, antibodies to tissue transglutaminase
(Acta Pediatr Esp 2003; 61: 24-32)
Introducción
La enfermedad celiaca (EC) se define como
una intolerancia permanente al gluten, y más
concretamente a su fracción proteica, la gliadina, así como a las proteínas análogas del
centeno, la avena y la cebada1, 2. La toxicidad de la avena está en revisión en los
últimos años3, 4. El consumo de estas proteínas conduce, en individuos con una cierta
predisposición genética (HLA DQ2 y HLA
DQ8, entre otros marcadores), a una atrofia
de las vellosidades y a una hiperplasia de las
criptas yeyunales1, 2, 5.
La prevalencia de la EC en los países
europeos, en general, está entre 1:2.500 y
1:1.000 individuos6; en la comunidad valenciana se estimó, en el contexto de un estudio multicéntrico europeo, una incidencia
de entre 1:2.000 y 1:2.500 recién nacidos7.
Estudios recientes prospectivos de cribado
en población sana, presentan, sin embargo,
prevalencias mucho más elevadas, como
1:300 hasta 1:1408, 9.
La forma clínica clásica de presentación
con pérdida de peso, diarrea y distensión
abdominal, en el momento actual sólo representa del 30 al 40% del espectro total de
individuos sensibles al gluten, observándose
formas de menor expresividad clínica oligo
y monosintomáticas o incluso formas silentes, así como situaciones denominadas EC
latente y EC potencial11-13. Todo este espectro clínico quedaría englobado en el término
acuñado en los últimos años como condición celiaca14-17. Por ello, el número de casos
diagnosticados de EC es con frecuencia muy
inferior al real.
45
Neoplasia
Otras
complicaciones
Interés Dx precoz
Amplio espectro clínico
• Formas atípicas
• EC latentes/silentes
Métodos de detección
Marcadores serológicos
Selección de pacientes para BI
Figura 1. Utilidad de los marcadores serológicos en el diagnóstico de la enfermedad celiaca
Tabla 1
Según los criterios de la ESPGHAN, el
diagnóstico de EC se basa en los hallazgos
histológicos característicos de la mucosa
intestinal, lo que requiere la realización de al
menos una biopsia intestinal (BI)18, 19. Actualmente, la evidencia de formas de presentación clínica oligosintomáticas obliga a buscar marcadores analíticos que apoyen la
indicación de biopsia, investigándose principalmente marcadores séricos y genes de
riesgo (figura 1). Entre los primeros destacaron inicialmente los anticuerpos antigliadina (AAG) clase IgA e IgG, y los anticuerpos antiendomisio (AAE) clase IgA, y en los
últimos años, los anticuerpos antitransglutaminasa de clase IgA (TGt).
La morbilidad tanto neoplásica20, 21 como
no neoplásica22-24 (osteoporosis, osteopenia,
infertilidad, enfermedades autoinmunes) asociadas con la enfermedad celiaca no tratada,
y cuyo riesgo disminuiría sensiblemente en
los celiacos que siguen una dieta estricta sin
gluten, ha motivado un interés creciente por
el cribado precoz de la enfermedad. Por
ello, en los últimos años el interés se ha
centrado especialmente en la identificación
de individuos con riesgo de presentar EC,
creando programas de escrutinio entre estos
grupos, como son los familiares de primer
grado de los pacientes celiacos, individuos
con síndrome de Down, pacientes con diabetes mellitus tipo 1, etc.; así como pacientes con anemia ferropénica refractaria al
tratamiento, hipertransaminasemia, alteraciones del esmalte dental, etc.12, 25-29.
La determinación de los antígenos de histocompatibilidad (HLA), y más específicamente la presencia de los antígenos DQ2 o
los DQ8, puede ocasionalmente establecer
un criterio mayor de riesgo y obligar a un
seguimiento exhaustivo de estos pacientes;
sin embargo, estos antígenos también se encuentran en un porcentaje de la población
general no celiaca. El 95% de los pacientes
celiacos son DQ2, pero sólo el 2% de los
individuos DQ2 desarrolla una EC1, 5.
La EC puede desarrollarse a cualquier
edad de la vida, desconociéndose cuáles son
los factores ambientales que actúan como
desencadenantes, por lo que en el momento
de definir un programa de diagnóstico precoz, lo difícil es establecer cuándo hay que
iniciarlo, a qué edad, con qué frecuencia, en
qué poblaciones y durante cuánto tiempo.
Principales marcadores
serológicos
Ya en la década de 1960-1970 se demostró,
en enfermos celiacos, la existencia de anticuerpos séricos circulantes que disminuían
tras instaurar una dieta exenta de gluten: los
anticuerpos antigliadina.
En la década de los ochenta se estableció
la asociación entre EC activa y la presencia
de anticuerpos dirigidos frente a distintos
antígenos tisulares, son los llamados marcadores tisulares (tabla 1).
Anticuerpos antigliadina30-33
Son anticuerpos dirigidos contra las distintas subfracciones de la gliadina. Aunque con
Principales marcadores serológicos de enfermedad celiaca
Ventajas
Inconvenientes
– Baja especificidad
AAG
–
–
–
–
AAE
– Alta rentabilidad diagnóstica
– Objetivable
– IFI
– No automatización
– Coste económico medio/alto
– Coste económico medio
TGt
–
–
–
–
ELISA
Automatización
Semicuantitativa
Bajo coste
ELISA
Automatización
Semicuantitativa
Alta rentabilidad diagnóstica
MARCADORES SEROLOGICOS DE ENFERMEDAD CELIACA
Morbilidad EC no Dx
25
Tabla 2
menor frecuencia, también están elevados
en otras enfermedades, por tanto, no se les
puede atribuir un papel primario en la patogénesis de la EC. Pueden encontrarse elevados, por ejemplo, en enfermedades gastrointestinales como la enfermedad de Crohn30,
las intolerancias alimentarias, los síndromes
de malabsorción, etc., y en la enfermedad no
gastrointestinal, como el eccema atópico, el
pénfigo y el penfigoide, el síndrome de Sjögren,
la artritis reumatoide, etc. Su presencia indica sensibilización al gluten, pero no necesariamente enteropatía.
La concentración de AAG no está homogéneamente distribuida; cambia con la edad
y está influida por factores genéticos30, 31.
Para su determinación se han utilizado
una gran diversidad de métodos, tanto comerciales como no comercializados propios
de cada laboratorio, pero los más extendidos en su uso y los más fiables son los
métodos de enzimoinmunoanálisis (ELISA).
La determinación mediante ELISA presenta
la ventaja de que estos métodos son sencillos, baratos y evidenciables30. El hecho de
que se obtengan resultados semicuantitativos con una sola determinación es una ventaja adicional dado que permite efectuar un
seguimiento dinámico de este marcador a lo
largo del tiempo y en función de los cambios
dietéticos que se realicen.
Los AAG séricos son predominantemente
de clase IgA e IgG; los IgM son de escasa
utilidad por su baja sensibilidad y especificidad. Los IgG son de mayor sensibilidad,
pero muy poco específicos, con un alto porcentaje de valores elevados en individuos no
celiacos (falsos positivos). Los de clase IgA
son los de mayor especificidad, correlacionándose mejor con la presencia de enteropatía30-33.
En general, existe una gran variabilidad
en la eficacia de los AAG, dependiendo de
los tests empleados, de la población estudiada, así como del valor de corte o de referencia
seleccionado. La diversidad de preparaciones antigénicas y la falta de uniformidad en
la expresión de los resultados dificulta la
Tabla 3
ACTA PEDIATRICA ESPAÑOLA, Vol. 61, N.o 1, 2003
46
Sensibilidad y especificidad AAG
y AAE IgA según los distintos
centros participantes en el estudio.
(Grupo de trabajo de la Sociedad
Española de Gastroenterología,
Hepatología y Nutrición Pediátrica,
1996-1998)
Rango
Media
(%) corregida* (%)
Sensibilidad
AAG-IgA
Especificidad
AAG-IgA
Sensibilidad
AAE-IgA
Especificidad
AAE-IgA
90
26-100
80
78–100
95
44-100
93
*Se excluyen los valores extremos
y los déficit de IgA.
comparación entre los diferentes estudios y
grupos de investigación. Esta falta de estandarización es común para todos los marcadores serológicos.
En 1996 se llevó a cabo un estudio multicéntrico nacional por el Grupo de Trabajo de la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica
(SEGHNP, 1996-1998); en él participaron 25
hospitales, que aportaron información retrospectiva sobre un total de 1.746 biopsias
realizadas en el mismo número de pacientes
con fines diagnósticos. La sensibilidad corregida (excluyendo los valores extremos)
obtenida en dicho estudio para los AAG-IgA
era del 90% y la especificidad del 80%
(tabla 2).
En nuestra experiencia, desde el año 1984,
con un método propio que utiliza como antígeno un preparado propio de alfagliadina,
y con valores de referencia establecidos en
nuestra población, obtuvimos una sensibilidad entorno al 96% y una especificidad entorno al 86%, en pacientes con enfermedad
digestiva (tabla 3). La especificidad para los
AAG, tanto en nuestra experiencia como en
Eficacia de los AAG según distintos autores
Autor
Año
Savilahti
1983
Ribes (+)
Bürgin Wolf
Devie (*)
Chan
Grodzinsky
Ribes (**)
Ribes (+)
N.º de EC
N.º de controles
1986
1989
1994
1994
1995
1996
19 (<2a)
13 (>2a)
19
331
75
10
27
84
36
103
255
77
213
70
73
2001
50
53
IgA-AAG
S
E
100
55
100
89
92
78
89
96 (<3a)
89 (>3a)
96% <16a
–
–
95
96
95
98
83
88 (<3a)
83 (>3a)
86 <16a
(a) años; (*) incluye adultos; (+) método propio (ref. 30); (**) Método comercial:
Pharmacia CAP System Gliadina IgA/IgG FEIA; incluye adultos.
26
73-96
S
IgG-AAG
E
100
–
64
–
–
–
100
83
71
86
90
84
–
–
93 (<3a) 85 (<3a)
88 (>3a) 83 (<3a)
–
–
Tabla 4
47
Especificidad de los AAG-IgA en distintos grupos clínicos clasificados en función
de la sintomatología clínica referida y su pertenencia o no a alguno de los grupos de
riesgo
Motivo de la biopsia intestinal
Sintomatología digestiva
Varios+
Sintomatología digestiva+
(cribado)
Factor de riesgo*
N.º de casos
N.º de AAG-IgA positivos
Especificidad
65
14
78%
40
16
60%
31
3
90%
+Clínica
la de otros grupos, disminuye al investigar
población de familiares o de individuos con
alteraciones inmunológicas (síndrome de
Down, enfermedades autoinmunes), sin manifestaciones digestivas. La especificidad, sin
embargo, se incrementa al analizar pacientes pertenecientes a algunas de las poblaciones de riesgo, que, además, presentan clínica digestiva (diarrea, distensión abdominal,
etc.) o nutricional (tabla 4).
Marcadores tisulares
Posteriormente al descubrimiento de los AAG,
se pusieron en evidencia, en los pacientes
celiacos no tratados, otras respuestas humorales cuya detección requiere la utilización
de un sustrato tisular. Se han evaluado por
métodos de inmunofluorescencia indirecta
(IFI). Son los anticuerpos antirreticulina (AAR),
los anticuerpos antiyeyuno humano (AAY)
y los anticuerpos antiendomisio.
Los AAR fueron descritos por primera vez
por Seah y cols., quienes los determinaron
sobre riñón, estómago e hígado de roedor,
mediante IFI.
Se ha demostrado que el patrón específico AAR1 identifica los mismos anticuerpos
que los AAE, frente a sustratos antigénicos
distintos34.
Sin embargo, su sensibilidad y especificidad son más bajas que las de otros marcadores y su utilidad práctica es limitada; su
principal problema radica en la lectura o la
interpretación. Grupos como el de Mäkki, con
amplia experiencia, obtienen resultados de
sensibilidad y especificidad similar a los AAE34.
Los AAY se observan en secciones de
yeyuno humano; son idénticos a los AAE, ya
que al incubar los sueros con esófago de
mono se absorben los AAY y al incubar los
sueros con yeyuno humano se elimina la
presencia de AAE. No aportan ninguna información adicional en la determinación de
los AAR y de los AAE.
Los AAE fueron descritos por primera vez
por Chorzelski y cols. tras ser inicialmente
identificados en pacientes con dermatitis
herpetiforme35.
Dirigidos contra la sustancia intermiofibrilar del músculo liso (endomisio), no reaccionan contra otros órganos como riñón
o hígado.
Se determinan por métodos de IFI sobre
sección de esófago de mono o de cordón
umbilical36-38, usando diluciones seriadas de
los sueros, con objeto de tener una valoración semicuantitativa, lo que encarece su
determinación (tabla 1). Los anticuerpos son
preferentemente de clase IgA.
Uno de los parámetros directamente relacionados con la eficacia del método es la
dilución de corte, es decir, la dilución a partir
de la cual se establece un resultado como
positivo; la selección de la dilución 1/2,5
para el corte se asociaría con una menor
especificidad40, y la dilución 1/10, con menor
sensibilidad.
En la tabla 5 se muestran resultados de
sensibilidad y especificidad referidos por
distintos autores y, en general, ambos parámetros son superiores al 90%.
La especificidad suele ser discretamente
inferior en adultos en comparación con la
población pediátrica.
La sensibilidad varía según los grupos de
población y edad, y su sensibilidad es menor
que la de los AAG en menores de 2 años y
adolescentes, y similar o superior a los AAG
en los otros grupos de edad32, 40.
En el estudio multicéntrico español comentado anteriormente, se alcanza una sensibilidad media del 95%, con una especificidad media del 93% (tabla 2).
Además, los AAE se relacionan más estrechamente con la lesión de la mucosa en los
pacientes celiacos que los AAG y, por ello,
su sensibilidad es menor en pacientes con
lesión intestinal de menor gravedad; Rostami y cols., en un estudio realizado en adultos, encuentran que sólo 1 de cada 6 individuos celiacos no tratados, con atrofia parcial
vellositaria, presentaban AAE positivos. Existe pues un riesgo real de infradiagnóstico en
aquellos pacientes con lesión vellositaria
leve-moderada si sólo se utiliza la determinación de AAE como parámetro de cribado
previo a la indicación de biopsia intestinal39.
Ac antitransglutaminasa40-48
Recientemente, Dietrich y cols. han identificado la transglutaminasa tisular (TGt) como
el autoantígeno de la enfermedad celiaca, lo
que ha propiciado el desarrollo de distintos
métodos ELISA que permiten determinar la
MARCADORES SEROLOGICOS DE ENFERMEDAD CELIACA
«no» digestiva (talla corta, etc.) o cribado positivo (AAG-IgA+); *sintomatología digestiva + otro
factor de riesgo (síndrome de Down, familiar en primer grado de enfermedad celiaca. DMID, anemia).
27
Tabla 6
Tabla 5
48
Eficacia de los AAE según distintos autores
Autor
Año
N.º de EC
Controles
S
E
Dilución de corte
Rossi
1998
26
90
100%
100%
1/2,5
Calabuig
1990
43
89
95
95
1/2,5
Ferreira
1992
21
160
100
95
1/2,5
Chan
1994
10
213
100%
94,8
1/10
Grodzinski
1995
27
70
78%
98,6%
1/10
Ribes
1999
34
30
97
100
1/5
Ribes
2002
50
53
92
100
1/5
Anti-TGt: eficacia diagnóstica en distintos estudios
Autores
EC
N.º de EC
S
Esp.
Dietrich 98
Mäki 98
ESPGHAN
(99)
Romano 99
106 A
136
52 P
51 A
20
114
207
34 P
55 A
60
98%
94%
76%
94,7%
93%
78%
100%
96%
Feighery 99
26
48
116 C
247 AI
63
34
50
27
30
53
19
Troncone 99
+
Ribes 99
Ribes 2001*
81%
97%
Observaciones
AGA 84/78
AAE 90/99
2 F+<18m
(IPLV)
AAE >Sy E
81%
IgA 92%
IgG 23%
94%
93%
82%
98%
98%
90%
100%
89%
0,9-20 a
1-14 a
<16 a
>16 a
ACTA PEDIATRICA ESPAÑOLA, Vol. 61, N.o 1, 2003
A: adultos; a: años; P: pacientes pediátricos; C: controles sanos; AI: pacientes con enfermedades
autoinmunes; F+: Falsos positivos; +Método propio (TGt de cobaya); *Pharmacia Celikey.
28
presencia de anticuerpos frente a este antígeno41-43.
Diversos estudios posteriores han corroborado que los anticuerpos anti- TGt-IgA y
los AAE-IgA son el mismo anticuerpo determinado frente a sustratos distintos41, 43.
Las ventajas metodológicas de la determinación de anticuerpos anti-TGt son las propias de los métodos enzimáticos (tabla 1);
como ventaja adicional frente a los AAG
presentan una mayor especificidad y mantienen una alta sensibilidad42, 44-48, incluso con
variaciones, dependiendo de la población
estudiada: edad pediátrica frente a edad
adulta, pacientes con otras enfermedades
autoinmunes, etc., como queda reflejado en
la tabla 6.
En general, la mayoría de autores coinciden en una sensibilidad entorno al 95% y una
especificidad superior al 95% para poblaciones pediátricas (tabla 6), resultados equiparables a los que se obtienen con los AAE.
En algunos casos la diferencia de sensibilidad y especificidad está en relación con la
utilización como antígeno de transglutaminasa de cobaya frente a transglutaminasa
recombinante humana. En el primero, puede
obtenerse una sensibilidad ligeramente su-
perior (1-4%); con el segundo, se gana en
especificidad (2-4%).
La eficacia diagnóstica de los anticuerpos
de clase IgG, de interés en los pacientes con
déficit de IgA, ha sido poco estudiada hasta
el momento, aunque resultados preliminares
apuntan una baja especificidad46-48.
Utilización racional de los
marcadores serológicos
En el diagnóstico
de enfermedad celiaca
La principal utilidad de los marcadores serológicos es ayudar en la selección previa de
aquellos pacientes con una alta posibilidad
de padecer una EC que deberá ser confirmada mediante una biopsia intestinal. Sin embargo, ante la sospecha clínica de EC, el
primer paso diagnóstico ineludible es la realización de la biopsia, independientemente
del resultado de otras pruebas complementarias, parámetros biológicos o marcadores
serológicos.
El déficit selectivo de IgA es la principal
causa de falsos negativos, tanto para los
49
Para la población con manifestaciones digestivas:
• Menores de 2-3 años: IgA, AAG, ya que
en esta edad son los marcadores de mayor
sensibilidad. Una alternativa sería la utilización de TGt (o eventualmente AAE sobre
cordón umbilical por su menor coste), y
realizar determinaciones seriadas.
• Mayores de 2-3 años: IgA, AAG y TGt
con el objetivo de conseguir la máxima sensibilidad y disponer a la vez de un parámetro
extremadamente útil en la monitorización
dietética, como se comentará más adelante.
• Adolescentes: en los que se han descrito
falsos negativos tanto de AAG como de AAE;
determinación en paralelo de IgA AAG y
TGt, con el objetivo de optimizar las posibilidades diagnósticas.
Para los pacientes con sintomatología clínica no digestiva: pero que podría corresponder a formas atípicas u oligosintomáticas de EC (hipocrecimiento no filiado,
retraso puberal, síndrome de Turner, anemia ferropénica, artritis crónica, defectos en
el esmalte dental, hipertransaminasemia, aftas recurrentes, epilepsia más calcificaciones intracraneales, autismo, etc.), son necesarias las mismas consideraciones que para
el grupo anterior y, por ello, las mismas
recomendaciones.
Para los pacientes asintomáticos, pero con
alto riesgo de EC: como familiares de primer grado de pacientes celiacos o con enfermedades que se asocian con EC, como síndrome de Down, diabetes mellitus tipo 1, el
riesgo teórico es de por vida. En estos casos, un resultado negativo no descarta de
forma definitiva la EC, por lo que el cribado
por medio de marcadores serológicos debe
realizarse de forma periódica, aunque es difícil establecer cuál es la frecuencia o la
periodicidad idónea. Se han descrito falsos
negativos tanto para AAG como para AAE y
TGt, por tanto, y con el objetivo de una
mayor eficacia diagnóstica, es recomendable la utilización de AAG y TGt en paralelo
(de forma simultánea).
Otra forma más racional de enfocar el problema, pero con una alto coste económico y
que no está disponible de forma generalizada,
sería realizar el cribado sólo en aquellos individuos portadores de marcadores genéticos
compatibles con EC (HLA de clase II, DQ8 o
DQ2- DQA1*0501, DQB1*0201).
En la monitorización
dietética del paciente celiaco
La respuesta de los distintos marcadores
serológicos tras la exclusión del gluten de la
dieta es variable. Así los AAG IgA se normalizan en suero aproximadamente a los 3-6
meses de dieta sin gluten, siendo más precoces que el descenso de los anticuerpos de
clase IgG, aunque se cumpla estrictamente
la dieta exenta de gluten que tardan en normalizarse de 6-12 meses30. Los AAE descienden más lentamente que los AAG IgA, probablemente en relación con la recuperación de
la lesión de la mucosa intestinal32, 36.
Recientemente, se ha demostrado cómo
de forma ocasional los AAG IgA desaparecen o disminuyen hasta valores por debajo
del título de referencia, incluso tras sólo un
mes de tratamiento dietético49. Sin embargo,
la dinámica de los TGt IgA es similar a la de
los AAE; los valores se mantienen positivos
incluso hasta 18 meses después de iniciado
el tratamiento dietético49, aunque en la mayoría de los casos se aprecia una tendencia
a la negativización a partir de los 6 meses de
dieta exenta de gluten47, 49-50. En la figura 2 se
muestra la evolución de estos anticuerpos
en dos pacientes tras la retirada del gluten.
Si no hay un cumplimiento riguroso de la
dieta, los TGt se mantienen elevados probablemente como marcadores de una respuesta inflamatoria intestinal mantenida. Sin
embargo, tras su negativización la realización de pequeñas transgresiones, voluntarias o involuntarias, o de carácter ocasional,
no se manifiesta por un incremento significativo de ellos49.
Los AAE tampoco permiten detectar las
pequeñas transgresiones dietéticas51, incluso
reiteradas.
El seguimiento mediante la determinación
de AAG IgA permite, no obstante, confirmar
tanto un incumplimiento habitual de la dieta
como pequeñas transgresiones voluntarias o
incluso alertar sobre la realización de transgresión involuntaria (trazas de gluten).
De nueve pacientes controlados en nuestra unidad que realizaron transgresiones dietéticas, sólo uno, con ingestión reiterada de
gluten, presentaba TGt IgA positivos; en los
MARCADORES SEROLOGICOS DE ENFERMEDAD CELIACA
AAG como para los AAE y los TGt, aunque
no es el único. En el estudio multicéntrico
de la SEGHNP ya referido, se observó un
déficit de IgA en el 2% de los pacientes
celiacos y en el 4,3% de los pacientes pediátricos con otras entidades digestivas no EC.
Se han publicado en la bibliografía resultados similares48, por ello, es imprescindible la
determinación sistemática de los valores séricos de inmunoglobulinas, especialmente de
la IgA total. En estos casos, se determinarán
los anticuerpos de clase IgG cuyo inconveniente principal es su escasa especificidad.
En la población pediátrica, sin embargo, es
más frecuente encontrar valores de IgA por
debajo del valor de referencia para la edad
(retraso madurativo) que el déficit de IgA;
no obstante, en esta situación, los pacientes
con enfermedad celiaca activa presentan elevaciones de marcadores serológicos de clase IgA (observación personal).
A pesar de la variabilidad en su eficacia
de los distintos marcadores, dependiendo de
los factores ya comentados, en términos
generales pueden establecerse las siguientes
recomendaciones:
29
50
100
100
1,8
TGt1
75
1,8
TGt2
75
AAG1
AAG2
1,2
50
1,2
50
0,6
25
0,6
25
AAG
0
0
1
2
4
10
16
21
24
TGt
0
AAG
0
0
1
2
4
10
16
21
24
TGt
0
ACTA PEDIATRICA ESPAÑOLA, Vol. 61, N.o 1, 2003
Figura 2. Dinámica de los AAG-IgA y TGt-IgA en dos pacientes celiacos tras exclusión del gluten en
la dieta (meses)
30
9 casos, sin embargo, los AAG IgA estaban
elevados, situándose de nuevo por debajo
del valor de referencia tras corregir el error
dietético.
Durante el periodo de provocación, el aumento de los AAG IgA se puede detectar
muy rápidamente, sin que ello implique una
lesión de la mucosa32, 50. Los AAE tardan más
en elevarse; en un 50-60% de 3-6 meses, su
presencia precede a la recaída histológica32, 47.
Aunque el comportamiento de los anticuerpos TGt IgA es similar al de los AAE, en
nuestra experiencia se observa en algunos
casos un incremento muy precoz incluso
tras 4 semanas de provocación47, 49; de una
serie de 14 niños controlados en nuestra
unidad, retrospectivamente se ha comprobado que 13 presentaban TGt IgA y AAG elevados a las 8-12 semanas de la reintroducción del gluten en la dieta; en el caso del
paciente restante, ambos marcadores se elevaron por encima del valor de referencia al
quinto mes; en todos los casos se comprobó
una recaída histológica que confirmó el diagnóstico de EC. En la figura 3 se muestra la
evolución de los AAG y TGt durante la fase
de provocación en un paciente celiaco; la
evolución dinámica reflejada en la figura es
ilustrativa del comportamiento de estos marcadores serológicos en la mayoría de los
pacientes en esta fase de la enfermedad.
Conclusiones
Ningún marcador serológico tiene el 100%
de sensibilidad para el diagnóstico de EC,
por lo que, ante la sospecha clínica debe
realizarse siempre una biopsia intestinal,
incluso con marcadores serológicos negativos.
Tampoco se ha demostrado el 100% de
especificidad para los AAE ni para los TGt;
por ello, su positividad no es criterio diag-
100
1,8
TGt
75
AAG
1,2
50
0,6
25
AAG
0
6 sem.
8 sem.
3 mes.
6 mes.
TGt
0
Figura 3. Dinámica de los AAG y TGt tras la
reintroducción del gluten en la dieta (provocación) en un paciente celiaco
nóstico suficiente de EC, debiéndose confirmar mediante el estudio histológico de la
mucosa intestinal (biopsia).
Para el seguimiento de los pacientes celiacos tras exclusión del gluten, los AAG son
los mejores marcadores serológicos ya que
presentan una mejor correlación con el cumplimiento dietético, y sus características
metodológicas ya comentadas permiten detectar variaciones incluso mínimas en la dieta. Una opción alternativa serían los TGt.
En los casos en que se realice una prueba
de provocación, tanto los AAG como los TGt
pueden ser utilizados como un marcador
precoz de respuesta al gluten.
En cualquier caso, debe tenerse en cuenta
la experiencia y las condiciones propias de
cada laboratorio a la hora de evaluar o decidir sobre un marcador serológico.
El aumento creciente de formas atípicas o
silentes de EC y el beneficio que aporta su
diagnóstico aconsejarían establecer un plan
de cribado para una población en principio
asintomática. Sin embargo, la complejidad y
el coste económico que un programa de
estas características implicaría son enormes:
en qué edad se debería realizar el cribado,
cuándo se debería repetir, qué método se
podría utilizar. Por ello, en el momento actual y en espera de disponer de un método
económico, sencillo y validado52 de manera
adecuada, serológico o genético, es claramente más ventajoso y rentable tanto desde
el punto de vista clínico como económico, el
extremar la atención sobre las formas oligo
o monosintomáticas de la EC, y aplicar programas de diagnóstico precoz en las poblaciones de riesgo.
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C. Ribes-Koninckx
Servicio de Gastroenterología
Hospital Infantil «La Fe»
Valencia
[email protected]