Prevención y control de las náuseas y los vómitos inducidos por

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REVISIÓN
Prevención y control de las náuseas y los vómitos
inducidos por quimioterapia
121.114
César Gómez-Raposoa, Jaime Feliú-Batlea y Manuel González-Baróna,b
a
Oncología Médica. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
Cátedra de Medicina Paliativa. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid. España.
b
Las náuseas y los vómitos continúan siendo uno de los efectos adversos más temidos por los pacientes en tratamiento con quimioterapia.
Un control adecuado de la emesis inducida por la quimioterapia mejora la calidad de vida. La frecuencia de náuseas y vómitos depende
principalmente del agente quimioterapéutico empleado. Con el tratamiento antiemético actual (antagonistas de la serotonina y dexametasona) aproximadamente el 13% de los pacientes presenta vómitos en
la fase aguda y casi un 50%, en la tardía. Los antagonistas del receptor de la neurocinina-1, asociados al tratamiento antiemético estándar, mejoran significativamente el control de la emesis aguda y de la
emesis tardía, aunque no son tan eficaces en la prevención de las náuseas.
Actualmente, se debería conseguir el control completo de las náuseas
y los vómitos en los pacientes con cáncer en tratamiento quimioterapéutico.
Palabras clave: Quimioterapia. Náuseas. Vómitos. Emesis.
Prevention and control of chemotherapy-induced nausea
and vomiting
Nausea and vomiting are considered one of the most distressing sideeffects of chemotherapy. Complete control of acute and delayed emesis improves quality of life and increases adherence to treatment. The
frequency of nausea and vomiting depends primarily on the emetogenic potential of the chemotherapeutic agents used. With the standard
antiemetic therapy (5HT-3 receptor antagonists in combination with
dexamethasone) approximately 13% of patients receiving chemotherapy have vomiting in the acute phase and almost 50% in the delayed
phase. A new group of antiemetic drugs, the neurokinin-1 receptor
antagonists, in combination with standard therapy significantly improves emesis protection in the acute and in the delayed phase, although
control of nausea is not so effective. Nowadays chemotherapy-induced emesis still occurs. Recent developments in antiemetic therapy
and responsibility to achieve the best control of nausea and vomiting
in patients receiving chemotherapy justified a review of this problem,
which is frequently underestimated by physicians and nurses.
Key words: Chemotherapy. Nausea. Vomiting. Emesis.
En este campo se han producido avances importantes con
el desarrollo de tratamientos antieméticos eficaces y bien tolerados, especialmente con los antagonistas del receptor de
la 5-hidroxitriptamina (5-HT3). Los vómitos han dejado de
ser considerados el efecto adverso más preocupante, pero
continúan siendo uno de los grandes temores de los pacientes que reciben quimioterapia. En otro estudio realizado en
1993, las náuseas y los vómitos se valoraban, respectivamente, como el segundo y el quinto efecto adverso más frecuente del tratamiento con quimioterapia3, y con razón, ya
que, de entre los pacientes que reciben quimioterapia con
un tratamiento antiemético considerado eficaz, el 13% experimentan vómitos y más del 35%, náuseas en la fase aguda, mientras que en la fase retardada la incidencia oscila
entre el 50-60% para las náuseas y entre el 28-50% para
los vómitos4. Como se demuestra, particularmente las náuseas y los vómitos retardados continúan siendo un problema significativo en los pacientes que reciben quimioterapia.
Esto se debe, en parte, a que los antagonistas del receptor
de la 5-HT3 han mejorado la prevención y el control de la
emesis aguda, pero su eficacia deja mucho que desear en
el control de la emesis retardada y de las náuseas.
La situación adquiere mayor relevancia cuando se descubre
que el personal médico y de enfermería infravalora la incidencia de las náuseas y los vómitos que sus pacientes experimentan4,5.
Sin embargo, este problema no se limita a la práctica diaria
del oncólogo clínico, sino que también afecta a los médicos
de atención primaria, que con frecuencia son quienes van a
tratar al paciente con náuseas o vómitos tras quimioterapia,
en especial en la fase tardía.
Clasificación de la EIQT
Se definen tres tipos de EIQT: aguda, retardada y anticipada6.
Introducción
Pocos efectos secundarios de la quimioterapia causan al paciente oncológico más miedo que las náuseas y los vómitos.
Como ejemplo, en un estudio realizado en pacientes con cáncer en 1983, se encontró que la emesis inducida por quimioterapia (EIQT) era el efecto adverso más importante y significativo que habían experimentado durante el tratamiento1.
Estos pacientes, además, presentan en mayor proporción
anorexia, insomnio y astenia que los pacientes que no los experimentan2, y, en los casos más graves, la EIQT puede llevar
a abandonar un tratamiento potencialmente curativo.
Correspondencia: Dr. C. Gómez-Raposo.
Oncología Médica. Hospital Universitario La Paz.
Paseo de la Castellana, 281. 28046 Madrid. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 6-7-2005; aceptado para su publicación 16-9-2005.
1. EIQT aguda: aparece en las primeras 24 h siguientes a la
administración de la quimioterapia. En ausencia de una
profilaxis antiemética eficaz, suele aparecer en las primeras
2 h, siendo máxima a las 4-6 h.
2. EIQT retardada: se presenta después de las primeras 24
h de administrar la quimioterapia. Sin profilaxis antiemética,
la emesis suele aparecer a las 48-72 h después del tratamiento, resolviéndose en los 2-3 días siguientes7. En la fase
retardada, la frecuencia y el número de episodios de vómitos son menores que en la fase aguda, aunque éstos se
controlan peor con el tratamiento disponible actualmente8.
Este tipo de emesis es característica del tratamiento con cisplatino a altas dosis7, pero también está descrita con carboplatino, ciclofosfamida y antraciclinas8.
3. EIQT anticipada: se trata de una respuesta condicionada
en pacientes que han presentado náuseas y vómitos de manera significativa en los ciclos previos de quimioterapia, y, de
forma particular, en el primero. Después del tercer o cuarto
ciclo, un 20-40% de los pacientes presentan este síndrome9.
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GÓMEZ-RAPOSO C, ET AL. PREVENCIÓN Y CONTROL DE LAS NÁUSEAS Y LOS VÓMITOS INDUCIDOS POR QUIMIOTERAPIA
Fisiopatología
Se desconoce la fisiopatología exacta de la EIQT. El reflejo
del vómito está regulado por dos áreas localizadas en el
tronco encefálico: el centro del vómito y la zona de activación de quimiorreceptores10.
1. El centro del vómito, situado en el núcleo del tracto solitario, desencadena la actividad eferente respiratoria, gastrointestinal y vegetativa asociada a las náuseas y los vómitos11.
2. La zona de activación de los quimiorreceptores, localizada en el área postrema en el suelo del IV ventrículo es accesible a estímulos eméticos presentes en la sangre o en el líquido cefalorraquídeo que serán transmitidos al centro del
vómito. En esta zona se encuentran receptores muscarínicos (M1) y para la dopamina (D2), la serotonina (5-HT3), la
neurocinina 1 (NK-1) y la histamina12.
Otras fuentes de estimulación del centro del vómito serían el
sistema vestibular, el tracto gastrointestinal, por medio del
nervio vago y esplácnico, y estructuras corticales y del tronco encefálico.
Aunque se ha asociado más de 30 neurotransmisores a la
EIQT, tan sólo 3 parecen tener una clara relevancia clínica;
la D2, la 5-HT3 y la sustancia P. Los agentes farmacológicos
que antagonizan su acción han demostrado beneficio clínico
como antieméticos. Los antagonistas dopaminérgicos fueron
durante años el tratamiento estándar de la EIQT. Sin embargo, las dosis altas de estos fármacos producen una inhibición del receptor de la 5-HT3, más que del de la D2, lo que
llevó al desarrollo de antagonistas del receptor de la 5-HT3,
que sustentan la base del tratamiento antiemético actual.
En los últimos años, la sustancia P ha atraído el interés de
diversos estudios preclínicos. La sustancia P realiza su acción
emética a través de la unión con el receptor de la NK-1. Los
antagonistas de este receptor han demostrado ser potentes
antieméticos13, y recientemente el aprepitant, el primer
miembro de esta familia de antieméticos, ha sido aprobado
para su uso en pacientes que reciben quimioterapia altamente emetógena.
El mecanismo de activación principal de la EIQT se produciría en el área del abdomen mediado por la activación de los
receptores de la 5-HT314. Los agentes quimioterapéuticos liberarían 5-HT3 a partir de las células enterocromafinas del
tracto gastrointestinal, que estimularía a los receptores de la
5-HT3 de las aferencias vagales y esplácnicas cercanas,
con lo que el estímulo llegaría al centro del vómito. Algunos
agentes quimioterapéuticos o sus metabolitos pueden interactuar, directa o indirectamente, con receptores del área
postrema de la zona de activación de los quimiorreceptores.
La fisiopatología de la EIQT retardada ha sido menos estudiada, pero parece que la 5-HT3 no tendría un papel relevante dado que los antagonistas de la 5-HT3 son poco efectivos para su manejo. Los resultados prometedores de los
inhibidores del receptor de la NK-1 sugieren que la sustancia P tendría un papel relevante en la respuesta emética
aguda y tardía, aunque no parece desempeñar un papel importante en la patogenia de las náuseas15,16. En la EIQT anticipada intervendrían estructuras corticales y subcorticales
que generarían una respuesta condicionada a determinados
estímulos (sabor, olor, vista, pensamientos, ansiedad) asociados a la quimioterapia administrada previamente.
Factores de riesgo
Para lograr un mejor control de la EIQT, el clínico debe conocer una serie de factores de riesgo relacionados con el
paciente o con el tratamiento.
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1. Factores relacionados con el paciente: incluyen la emesis
en quimioterapias previas, el sexo (mujer), la edad (jóvenes), el bajo consumo de alcohol, estado general, hidratación, antecedentes de mareos (motion sickness) y antecedentes de hiperemesis gravídica17-22. Recientemente, se
ha descrito ciertos polimorfismos en enzimas metabolizadoras de los antagonistas del receptor de la 5-HT3 y del propio
receptor de la 5-HT3 que se asociarían a un mayor riesgo
de EIQT23,24.
2. Factores relacionados con la quimioterapia: incluyen la vía
de administración, el esquema de dosificación y, el factor
más importante, el agente quimioterapéutico empleado25,26.
El factor de riesgo más importante de la EIQT tardía es el
mal control de la EIQT aguda27,28. En consecuencia, los factores que predisponen a la EIQT aguda pueden considerarse también factores de riesgo de la EIQT retardada. No obstante, la EIQT retardada puede aparecer en ausencia de
náuseas o EIQT aguda4. Por otra parte, los pacientes que
presentan náuseas y vómitos tardíos durante el primer ciclo
de quimioterapia tienen un mayor riesgo de presentarlos en
los ciclos siguientes.
La EIQT anticipada tiene lugar en pacientes que han presentado un control deficiente, tanto de la EIQT aguda, como
de la retardada, particularmente durante el primer ciclo de
quimioterapia28,29.
Clasificación del riesgo emético de la quimioterapia
Con el objeto de crear guías clínicas que permitieran aplicar
un tratamiento específico en el riesgo emético, en repetidas
ocasiones se ha intentado establecer una clasificación de
la emetogenia de los agentes quimioterapéuticos30-32, pero
ninguna de las clasificaciones propuestas se ha aceptado
ampliamente.
Actualmente, el sistema de clasificación más aceptado es el
presentado por Hesketh et al33,34 en 1997. Los agentes quimioterapéuticos se clasifican en cinco grupos de riesgo
emético en ausencia de una profilaxis antiemética efectiva
(tabla 1). Para simplificar, generalmente las recomendaciones se establecen para alto riesgo de emesis (nivel 5), riesgo moderado (niveles 4 y 3) y bajo riesgo (niveles 1 y 2).
El objeto de esta clasificación es predecir el riesgo de emesis aguda, por lo que no debe aplicarse para valorar el riesgo de emesis retardada.
La American Society of Clinical Oncology presentó en 1999
un nuevo esquema de clasificación en tres categorías para
establecer una guía práctica de recomendaciones, pero la
graduación dentro de cada categoría resulta difícil a causa
de la ausencia de datos suficientes35.
En los regímenes de poliquimioterapia se sugiere administrar
el tratamiento antiemético apropiado para el agente quimioterapéutico de mayor riesgo emético, aunque se reconoce
que la emetogenicidad de las combinaciones de quimioterapéuticos es mayor que la de cada agente por separado35.
Agentes antieméticos
Antes de la década de los años noventa del siglo xx, los
principales agentes farmacológicos para la prevención y el
control de la EIQT eran los antagonistas dopaminérgicos,
junto con los antihistamínicos, los glucocorticoides y las
benzodiazepinas. Con la aparición de los antagonistas del
receptor de la 5-HT3 se dispone de agentes más eficaces y
con un perfil de efectos adversos más favorable. Actualmente, las pautas antieméticas combinadas han pasado a
ser el método de asistencia para el control de la EIQT.
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TABLA 1
Clasificación de los agentes quimioterapéuticos según
su potencial emetógeno
Nivel
Probabilidad
de emesis (%)
5
> 90
4
60-90
3
30-60
2
10-30
1
< 10
Fármaco y dosis
Carmustina > 250 mg/m2
Cisplatino ≥ 50 mg/m2
Ciclofosfamida > 1.500 mg/m2
Dacarbazina
Mecloretamina
Hexametilmelamina
Carboplatino
Carmustina ≤ 250 mg/m2
Cisplatino < 50 mg/m2
Ciclofosfamida > 750 mg/m2 a ≤ 1.500 mg/m2
Citarabina > 1 g/m2
Doxorrubicina > 60 mg/m2
Metotrexato > 1.000 mg/m2
Procarbazina
Ciclofosfamida ≤ 750 mg/m2
Ciclofosfamida oral
Doxorrubicina 20-60 mg/m2
Epirrubicina ≤ 90 mg/m2
Hexametilmelanina (oral)
Idarubicina
Ifosfamida
Irinotecan
Metotrexato 250-1.000 mg/m2
Mitoxantrono < 15 mg/m2
Capecitabina
Docetaxel
Etopósido
5-fluorouracilo < 1.000 mg/m2
Gemcitabina
Metotrexato > 50 mg/m2 a > 250 mg/m2
Mitomicina
Paclitaxel
Topotecán
Bleomicina
Busulfán
Clorambucil (oral)
2-clorodeoxiadenosina
Fludarabina
Hidroxiurea
Metotrexato ≤ 50 mg/m2
Vinblastina
Vincristina
Vinorrelbina
Adaptado de Aapro32 y Gralla et al35.
Antagonistas del receptor de la 5-HT3
Los antagonistas del receptor de la 5-HT3 son los agentes
antieméticos más eficaces en la profilaxis de las náuseas y
los vómitos agudos inducidos por quimioterapia. En la actualidad, se comercializan los cinco antagonistas del receptor de la 5-HT3 siguientes: dolasetrón, granisetrón, ondansetrón, tropisetrón y palonosetrón.
A las dosis apropiadas, estudios comparativos entre ellos no
han demostrado diferencias clínicamente significativas en la
prevención de la EIQT aguda moderada o altamente emetizante36-42. Para cada fármaco hay un umbral de dosis que
bloquea los receptores de la 5-HT3, por debajo de la cual no
son efectivos, y por encima de la cual un incremento no mejora el control de la emesis43. La administración de una dosis
única es tan efectiva como las dosis múltiples en la prevención de la EIQT aguda44-46. La administración por vía oral es
igual de eficaz que la intravenosa43,47, por lo que es la vía de
elección, debido a su menor coste y mayor facilidad de uso.
Los efectos adversos de los antagonistas del receptor de la
5-HT3 son generalmente leves: cefalea, estreñimiento, somnolencia y elevación ligera y asintomática de las transaminasas. Los efectos adversos entre estos fármacos son comparables. Hay efectos adversos específicos de cada fármaco.
El ondansetrón se asocia a las alteraciones del sistema ner-
vioso central (visión borrosa, mareo)47, mientras que el dolasetrón puede producir prolongación del intervalo PR y del
QT, por lo que se debe emplear con precaución en pacientes con trastornos hidroelectrolíticos, o en tratamiento con
antiarrítmicos, antidepresivos tricíclicos y otros fármacos
que incrementen este intervalo39,40.
El palonosetrón se diferencia del resto de los antagonistas
del receptor de la 5-HT3 por su mayor afinidad por el receptor y una vida media (40 h) casi 4 veces mayor que la del
resto de los fármacos de su clase48. Dos estudios demuestran su mayor eficacia como agente único (sin glucocorticoides) en el control tanto de la EIQT aguda, como retardada,
en pacientes que reciben quimioterapia moderadamente
emetógena49,50, y es el único antagonista del receptor de la
5-HT3 que ha demostrado eficacia en la emesis tardía. Su
uso está aprobado por la Food and Drug Administration
(FDA) para prevenir la EIQT aguda y retardada moderadamente emetógena. Sin embargo, en pacientes que reciben
tratamiento con quimioterapia altamente emetógena, el palonosetrón combinado con glucocorticoides no ha demostrado
ser superior a otros agentes antiserotoninérgicos51.
Glucocorticoides
Se desconoce el mecanismo antiemético exacto de los glucocorticoides. Una hipótesis se basa en la inhibición de la
síntesis de las prostaglandinas; otra sugiere que los glucocorticoides actuarían estabilizando las membranas, con lo
que disminuirían la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, reduciendo así la sensibilidad de la vía neuronal
que lleva a la activación del vómito52.
Los glucocorticoides son antieméticos eficaces y seguros, y
en combinación con otros antieméticos parecen ejercer un
efecto de refuerzo que eleva el umbral emético. No hay evidencia que indique la existencia de una diferencia entre los
distintos glucocorticoides, pero la dexametasona parece ser
el de elección53. Los efectos secundarios, que dependen de
la dosis y la duración del tratamiento, consisten en insomnio
e hiperglucemia.
Antagonistas del receptor de la dopamina
Los antagonistas de los receptores de la D2 fueron durante
muchos años la base del tratamiento antiemético. Pueden
dividirse en fenotiazinas (prometazina y metopimazina), butirofenonas (haloperidol, droperidol) y benzamidas (metoclopramida, alizaprida).
La metoclopramida ha sido el fármaco más empleado de este
grupo. A dosis convencionales posee una actividad antiemética en pacientes tratados con quimioterapia leve o moderadamente emetógena; sin embargo, en pacientes tratados con
quimioterapia basada en cisplatino, a estas dosis el efecto de
la metoclopramida no difiere significativamente del placebo54.
Los efectos adversos comprenden desde ansiedad leve, depresión, nerviosismo, insomnio y fatiga, hasta reacciones extrapiramidales del tipo de temblor, acatisia o discinesia tardía.
Antagonistas del receptor de la neurocinina-1
El aprepitant es un antagonista oral de los receptores de la
NK-1, autorizado recientemente por la FDA y por las autoridades reguladoras de la Unión Europea para el uso en la
emesis aguda y tardía debida a una quimioterapia altamente emetógena53.
En general, este nuevo tratamiento se tolera bien15. El efecto
adverso más frecuente es la astenia. Otros efectos secundarios descritos son anorexia, estreñimiento, diarrea, náuseas
e hipo.
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TABLA 2
Dosis y esquemas recomendados de administración de agentes antieméticos
Dosis diaria recomendada
Fármaco
Vía de administración
Antagonistas receptores de la 5-HT3
Ondansetrón
Granisetrón
Dolasetrón
Tropisetrón
Palonosetrón
Glucocorticodes
Dexametasona
Metilprednisolona
Antagonistas dopaminérgicos
Metoclopramida
Proclorperazina
Antagonistas NK-1
Aprepitant
Emesis aguda
(30 min antes de quimioterapia)
v.o.
i.v.
v.o.
i.v.
v.o.
i.v.
v.o.
i.v.
i.v.
12-24 mg
8 mg (0,15 mg/kg)
1-2 mg
1 mg (0,01 mg/kg)
100 mg
100 mg (1,8 mg/kg)
5 mg
5 mg
0,25 mga
v.o.
i.v.
i.v.
8-20 mg
40-125 mg
v.o.
i.v.
v.o.
i.v.
2-3 mg/kg (prequimioterapia y 2 h después)
10-20 mg cada 3-4 h
10-30 mg cada 3-4 h
v.o.
125 mg
Emesis retardada
(24 h después del inicio de la quimioterapia)
4-8 mgb
20 mg (0,5 mg/kg)/2-4 veces al día cada 3-4 días
80 mg/día cada 2 días
5-HT3: serotonina; v.o.: vía oral; i.v.: intravenosa; NK-1: neurocinina 1.
a
No se deben repetir dosis de palonosetrón hasta por lo menos transcurridos 7 días.
b
Véase la tabla 3: recomendaciones para la prevención de la emesis tardía.
El aprepitant se elimina, fundamentalmente, mediante el
metabolismo de la isoenzima CYP3A4, por lo que se debe
manejar con precaución en pacientes que reciben tratamiento con fármacos metabolizados a través de esa misma
vía (taxanos, etopósido, irinotecán, ciclofosfamida y alcaloides de la vinca). La dexametasona es un sustrato sensible
de la isoenzima CYP3A4, por lo que su dosis debe reducirse
un 50% cuando los dos fármacos se emplean conjuntamente53. Las mujeres que reciben aprepitant junto con anticonceptivos orales deben utilizar métodos anticonceptivos
alternativos, y los pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales deben realizar controles más exhaustivos de la
razón normalizada internacional15.
Benzodiazepinas
El uso de benzodiazepinas (lorazepam, diazepam) puede ser
útil como tratamiento adyuvante del tratamiento de la EIQT anticipada53. Su potencia antiemética es baja, pero su actividad
ansiolítica y sedativa es beneficiosa para combatir la ansiedad
que se genera en los momentos previos a la quimioterapia.
Cannabinoides
El mecanismo antiemético exacto de los cannabinoides se
desconoce, aunque podrían estar mediados por los receptores CB1 del tracto solitario y del tracto digestivo55.
Los principales cannabinoides de administración oral son el
dronabinol, un derivado sintético del delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), y la nabilona, un derivado sintético análogo
al THC. La nabilona y el dronabinol están autorizados en diversos países para la prevención de las náuseas y los vómitos asociados a la quimioterapia de los pacientes que no
han respondido al tratamiento de referencia. La nabilona
está disponible en España como medicación extranjera a
través de los servicios hospitalarios de farmacia.
En un metaanálisis sobre la eficacia del cannabis y sus derivados en el tratamiento de las náuseas y los vómitos secundarios a quimioterapia, se observó un mejor control durante
las primeras 24 h con cannabinoides orales que con los an-
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tieméticos convencionales, como proclorperazina o metoclopramida56. Los pacientes recibieron diferentes tipos de tratamientos citostáticos con potenciales emetógenos variables, la mayoría moderada o altamente emetógenos. En los
subgrupos de pacientes tratados con quimioterapia altamente o poco emetógena, los cannabinoides no mostraron
ser eficaces. Sin embargo, su utilidad se veía limitada por la
elevada incidencia de efectos tóxicos significativamente más
frecuentes. Si bien alguno de ellos podría considerarse beneficioso en el contexto del paciente con cáncer, como la
euforia, la somnolencia o la sedación, otros resultan peligrosos, como las alucinaciones (6%) o la disforia y la depresión
(13%). En los ensayos clínicos cruzados, los pacientes manifestaron preferencia por los cannabinoides en ciclos posteriores de quimioterapia, aunque el número de abandonos
del tratamiento, consecuencia de los efectos adversos, fue
significativamente superior.
Los cannabinoides podrían ser una alternativa terapéutica
como tratamiento adyuvante en los pacientes con vómitos
refractarios y, en particular, para el alivio de las náuseas, a
pesar del tratamiento antiemético adecuado. En la actualidad no se dispone de estudios que comparen la eficacia de
los cannabinoides y de los antagonistas del receptor de la 5HT3, ni de la asociación de ambos tratamientos.
Hay pocos estudios sobre el uso del cannabis inhalado. En
un ensayo con 20 pacientes y un doble ciego poco fiable, la
marihuana fumada producía una mejoría subjetiva superior
a la de placebo y similar al THC por vía oral57. Actualmente,
no se dispone de estudios rigurosos que evalúen la eficacia
del cannabis inhalado o de su uso por otras vías.
Recomendaciones: prevención y control de la EIQT
El objetivo del tratamiento antiemético debe ser la prevención completa de las náuseas y los vómitos inducidos por
quimioterapia, y actualmente debe alcanzarse en la mayoría
de los pacientes que reciben tratamiento quimioterapéutico.
En la tabla 2 se presentan las dosis empleadas habitualmente para la prevención y el control de la EIQT.
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TABLA 3
Recomendaciones para la profilaxis de la EIQT
Riesgo de emesis
Aguda (día 1)
Retardada (días 2-5)
Riesgo alto (nivel 5)
1) Antagonista 5-HT3 v.o. + dexametasona
12 mg i.v. + aprepitant 125 mg i.v.
2) Antagonista 5-HT3 v.o. + dexametasona 20 mg i.v.
1) Antagonistas de la 5-HT3 v.o. + dexametasona 8 mg/día
cada 3 días + aprepitant 80 mg/día cada 2 días
2) Dexametasona 8 mg/2 veces al día cada 3-4 días
+ metoclopramida 30-40 mg/2-4 veces al día cada 2-4 días
Riesgo moderado (nivel 3, 4)
Antagonista 5-HT3 v.o. + dexametasona 8 mg i.v.
Dexametasona 4-8 mg/2 veces al día cada 2 días
± metoclopramida
Riesgo bajo (nivel 2)
1) Dexametasona 20 mg i.v.
2) Metoclopramida 2-3 mg/kg i.v.
Ninguna
Riesgo muy bajo (nivel 1)
Ninguna
Ninguna
Si tratamiento CF + antraciclinas: valorar aprepitant
EIQT: emesis inducida por quimioterapia; CF: ciclofosfamida; v.o.: vía oral; i.v.: intravenosa.
Emesis aguda
Quimioterapia moderada o altamente emetógena. En regímenes de quimioterapia con un riesgo alto-moderado, los
antagonistas de la 5-HT3 en monoterapia han demostrado
ser más efectivos que la metoclopramida a dosis altas, y tan
efectivos como la asociación de metoclopramida a altas dosis y dexametasona58-64.
La eficacia antiemética de los antagonistas del receptor de
la 5-HT3 se incrementa significativamente si se administran
en combinación con glucocorticoides58,65-69. La asociación
de dexametasona y antagonista del 5-HT3 es más eficaz
que la combinación del glucocorticoide con la metoclopramida70. Un beneficio adicional de esta asociación es el
mantenimiento de su eficacia a lo largo del tratamiento,
mientras que con la combinación de metoclopramida y dexametasona se ha observado una disminución de la eficacia
en los ciclos sucesivos de quimioterapia71. En tratamientos
con quimioterapia altamente emetógena, la dosis recomendada de dexametasona es de 20 mg por vía intravenosa
(i.v.)72, mientras que en regímenes con quimioterapia moderadamente emetógena la dosis de elección es de 8 mg
por vía i.v.73.
El aprepitant en combinación con ondansetrón y dexametasona ha demostrado mejor control de la emesis aguda y retardada, aunque no de las náuseas, en pacientes que reciben quimioterapia altamente emetógena74,75. El efecto
antiemético del aprepitant se mantiene durante 6 ciclos de
quimioterapia15. En un estudio preliminar en pacientes con
cáncer de mama que recibe tratamiento con ciclofosfamida
y doxorrubicina o epirrubicina, se obtuvo un mejor control
de los vómitos con el triple tratamiento, sin que surgieran
diferencias significativas respecto a la prevención completa76. Un estudio reciente realizado en mujeres con cáncer
de mama que reciben quimioterapia moderadamente emetógena obtuvo una reducción importante y significativa de
los episodios de vómitos en las pacientes que recibieron el
aprepitant, sobre todo en la fase aguda, pero sin diferencias
en la aparición de náuseas o en el uso de tratamiento de
rescate16.
En los pacientes que reciben tratamiento con quimioterapia
con alto riesgo de emesis se recomienda prevenir las náuseas
y los vómitos agudos con la combinación de un antagonista
del receptor de la 5-HT3, dexametasona y aprepitant en las
primeras 24 h.
En pacientes con un riesgo moderado de emesis, el antagonista del receptor del 5-HT3 de elección es el palonosetrón
y actualmente no está indicada la prevención de la EIQT
con la triple combinación, salvo en los pacientes que reciben tratamiento con ciclofosfamida y antraciclinas, en quienes se debe considerar añadir aprepitant al tratamiento con
dexametasona y antagonistas del receptor de la 5-HT3. Los
últimos estudios realizados en un contexto emetógeno moderado muestran un mejor control de los vómitos agudos
con el aprepitant en combinación, por lo que probablemente en un futuro se modifiquen las recomendaciones finales
de tratamiento antiemético en este grupo de pacientes.
Quimioterapia de bajo (nivel 2) o muy bajo (nivel 1) potencial emético. Aunque no se disponen de estudios aleatorizados, generalmente no se precisa del uso de antagonistas
de la 5-HT3 en ninguno de los dos casos. En pacientes que
reciben quimioterapia del nivel 2 de emetogenia (topotecán,
gemcitabina), la administración de 20 mg dexametasona i.v.
o metoclopramida puede alcanzar un control completo de la
emesis inducida hasta en un 90% de los casos35. En las
quimioterapias de muy bajo potencial emético (alcaloides
de la vinca) no está indicado el tratamiento preventivo de
rutina, y en el caso improbable de aparición de náuseas o
vómitos, se recomienda de nuevo el uso de la dexametasona o la metoclopramida.
En la tabla 3 se resumen las recomendaciones de la profilaxis de la emesis aguda según el potencial emetógeno de la
quimioterapia empleada.
Emesis retardada
El control de la emesis retardada es más difícil que el de la
emesis aguda. Dado que el riesgo de emesis en los siguientes ciclos va a depender del control de las náuseas y los vómitos en el primero, se deben emplear todas las posibilidades para optimizar el control y educar al paciente para un
correcto uso de los agentes antieméticos en su domicilio.
Los pacientes que reciben quimioterapia con un potencial
emético moderado o alto deben recibir dexametasona para
prevenir la emesis retardada77-79. Los antagonistas del receptor de la 5-HT3 ofrecen resultados contradictorios en los
distintos estudios realizados en pacientes que reciben tratamiento con quimioterapia moderada o altamente emetógena79-83. El palonosetrón ha demostrado ser el único antagonista del receptor de la 5-HT3 eficaz en la prevención de la
emesis tardía inducida por quimioterapia moderadamente
emetógena49,50. Ningún estudio demuestra mejores resultados con la asociación de dexametasona y antagonistas de la
5-HT3 frente a dexametasona sola82,84. En dos metaanálisis
recientes no se demuestra beneficio con la asociación dexametasona y los antagonistas del receptor de la 5-HT3, mientras que con ondansetrón en monoterapia se obtiene una
reducción estadísticamente significativa, pero pequeña y no
suficientemente relevante como para justificar su uso, dado
el alto gasto para el pequeño beneficio que aportan en el
control de la emesis retardada inducida por quimioterapia
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GÓMEZ-RAPOSO C, ET AL. PREVENCIÓN Y CONTROL DE LAS NÁUSEAS Y LOS VÓMITOS INDUCIDOS POR QUIMIOTERAPIA
moderada o altamente emetógena85,86. La evidencia actual
demuestra un control eficaz de la emesis retardada con dexametasona, y no justifica el uso de antagonistas de la 5HT3. Además, diversos estudios han demostrado que la
asociación de dexametasona y metoclopramida es superior
a dexametasona aislada83,87,88.
Actualmente, el empleo de aprepitant está aprobado para
prevenir la emesis retardada en pacientes que han recibido
agentes quimioterapéuticos del nivel 5. Dos estudios han demostrado que los pacientes que recibieron quimioterapia altamente emetógena tratados con aprepitant, ondansetrón y
dexametasona presentaron mejor control de la EIQT aguda y
retardada, que los tratados con placebo, ondansetrón y dexametasona74,75. La adicción del aprepitant al tratamiento antiemético estándar produce un descenso de la EIQT retardada de similares proporciones en los pacientes que presentan
vómitos en la fase aguda como en los que no, por lo que se
presupone que el aprepitant debe tener una acción farmacológica sobre la emesis retardada, y no deberse simplemente
a la continuación del efecto protector de la fase aguda15.
No se recomienda ningún tratamiento antiemético de forma
regular para prevenir la emesis tardía inducida por quimioterapia con un riesgo bajo o mínimo de emesis.
En la tabla 3 se resumen las indicaciones de la profilaxis de
la EIQT retardada, según el potencial emetógeno de la quimioterapia empleada.
EIQT anticipada
La EIQT anticipada es una respuesta condicionada que aparece en pacientes que han experimentado náuseas y vómitos importantes en anteriores ciclos de quimioterapia. El
método más eficaz para prevenir la EIQT anticipada es asegurar un buen control de la EIQT aguda y retardada. Las
náuseas y los vómitos de anticipación deben tratarse con
técnicas psicológicas (p. ej., tratamiento conductual con
hipnosis o desensibilización)89,90. Otras alternativas pueden
ser la utilización de benzodiazepinas91.
Tratamiento de rescate
Las náuseas y los vómitos que aparecen, a pesar de utilizar
un tratamiento óptimo, difícilmente se controlan con la administración de los mismos fármacos, por lo que podría ser
útil la adición de un antagonista de los receptores de la
D253. En la bibliografía se recoge casos aislados en los que
las intervenciones que causan la sedación del paciente con
benzodiazepinas o neurolépticos resultaron eficaces para
tratar la emesis irruptiva35,53.
Náuseas y vómitos refractarios
Se entiende por náuseas y vómitos refractarios la reaparición de náuseas y/o vómitos en ciclos posteriores del tratamiento cuando han fracasado los tratamientos preventivos y
de rescate53.
Antes de considerar modificar la pauta antiemética, se deben
excluir otras causas médicas o farmacológicas que pudieran
justificar este problema: por ejemplo, el uso de opiáceos o de
algunos antibióticos, la presencia de metástasis cerebrales,
obstrucción intestinal o hipercalcemia, entre otras. Una vez
descartadas y confirmado el uso correcto de los antieméticos,
es posible ajustar la pauta antiemética a un régimen apropiado para un tratamiento quimioterapéutico con un riesgo emetógeno mayor. Así, por ejemplo, si el paciente recibió una quimioterapia correspondiente a un grado emetogénico bajo,
debe emplearse un tratamiento antiemético recomendado
para tratamientos quimioterapéuticos de mayor riesgo.
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Med Clin (Barc). 2006;126(4):143-51
Hay la posibilidad de cambiar de antagonista de la 5HT-3,
dado que determinados estudios parecen mostrar resistencia cruzada incompleta entre los distintos agentes91,92.
Otra opción podría ser añadir al tratamiento preventivo inicial antagonistas dopaminérgicos, benzodiazepinas o gabapentina93. En estos pacientes, con los agentes antieméticos
más efectivos y a las dosis adecuadas, es poco probable el
control de la EIQT en los ciclos siguientes, por lo que el uso
de benzodiazepinas puede ayudar a controlar la ansiedad
del paciente y el riesgo de la EIQT anticipada.
En determinadas situaciones se puede modificar el esquema de tratamiento. Estas modificaciones abarcan la sustitución de un agente quimioterapéutico por otro con menor
potencial emético e igualmente efectivo (por ejemplo, en algunos casos cisplatino por carboplatino), alargar el tiempo
de infusión o administrar la quimioterapia en días consecutivos en lugar de en un único día.
Quimioterapia secuencial
Cuando se administran durante varios días consecutivos
agentes quimioterapéuticos de alto potencial emético, por
ejemplo el cisplatino de 5 días, el control de la emesis es
más difícil, ya que se genera a la vez un estímulo agudo y
tardío. En estos casos, se debe repetir la dosis diaria del antagonista del receptor de la 5HT-3 combinado con dexametasona para las náuseas y los vómitos agudos, y el uso de
dexametasona sola para las náuseas y los vómitos tardíos94,95.
Actualmente, no se dispone de resultados obtenidos en esta
situación con el aprepitant.
Conclusiones
Las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia
son efectos adversos que hoy día deberían controlarse completamente en la mayoría de los pacientes con cáncer. El
objetivo debe ser prevenir su aparición, más que tratar, con
el fin de mejorar la calidad de vida, evitar complicaciones y
facilitar el cumplimiento del tratamiento quimioterapéutico.
El riesgo de la emesis aguda inducida por quimioterapia depende principalmente del potencial emetógeno del plan quimioterapéutico empleado, mientras que el mal control de la
emesis aguda es el principal factor de riesgo para la emesis
retardada. Es fundamental, por tanto, determinar el potencial emetizante del tratamiento quimioterapéutico de forma
precisa para planificar el tratamiento antiemético óptimo.
La introducción del antagonista del receptor NK-1 ha supuesto un paso más en la prevención de la EIQT. La combinación de un antagonista del receptor de la 5HT-3 con dexametasona y aprepitant es actualmente el tratamiento
antiemético recomendado para controlar la emesis aguda y
retardada inducida por quimioterapia altamente emetógena,
y se puede prevenir la aparición de vómitos hasta en un
70-80% de los pacientes. Hoy día, la mayoría de los pacientes recibe tratamientos quimioterapéuticos de una capacidad emetógena moderada (ciclofosfamida, doxorrubicina,
epirrubicina, carboplatino), y aunque la incidencia e intensidad de la emesis es menor, representa el mayor grupo de
pacientes que experimentan náuseas y vómitos5. Actualmente, en el control de la EIQT moderadamente emetógena, la indicación del aprepitant no goza del mismo nivel de
evidencia, aunque la tendencia de los últimos estudios sugiere su pronta inclusión dentro de las principales guías clínicas para el tratamiento de esta complicación. En los casos
de regímenes quimioterapéuticos con bajo potencial emético, se debe considerar el tratamiento profiláctico exclusivamente con dexametasona.
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El tratamiento de la EIQT retardada es más complejo y con
frecuencia su incidencia se infravalora por el profesional sanitario. El tratamiento de elección para el control de la EIQT
retardada altamente emetógena es la combinación de dexametasona y aprepitant. La dexametasona, asociada o no a
metoclopramida, es el tratamiento recomendado actualmente para prevenir la EIQT retardada en pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emetógena. Estudios
recientes demuestran que el uso de antagonistas del receptor de la 5HT-3 no está justificado para controlar la emesis
retardada. Algunos autores sugieren una posible sobrevaloración del efecto de los antagonistas del receptor de la 5HT3, dado que los estudios que respaldan su uso se centran
en el control de los vómitos, pero no de las náuseas, efecto
mucho más frecuente. De hecho, diversos estudios demuestran un peor control de las náuseas con los antagonistas del receptor de la 5HT-386,96, situación similar a la que
ocurre con el aprepitant, ya que los estudios que avalan su
uso demuestran un control mejor de los vómitos inducidos
por quimioterapia, pero no de las náuseas.
Desgraciadamente, las indicaciones recomendadas para lograr un óptimo control de la EIQT no se respetan en la práctica clínica diaria, lo que conduce a un control insuficiente
de las náuseas y los vómitos, probablemente en relación
con una infravaloración de estas complicaciones por parte
del personal médico y de enfermería. A pesar de los importantes avances realizados en el control de la EIQT, los tratamientos antieméticos actuales no protegen a todos los pacientes de uno de los efectos adversos tradicionalmente
más temido por el paciente con cáncer, y es necesario optimizar al máximo los recursos disponibles para conseguir
que ningún paciente en tratamiento quimioterapéutico presente náuseas ni vómitos.
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