Efectos Adversos de los Me- dicamentos. Historia. Incidencia

Efectos Adversos de los Medicamentos. Historia. Incidencia.
Clasificación de los Efectos
Adversos.
i
Dr. Jesús Frías Iniesta
La prueba de oro en la investigación
clínica actual. El ensayo clínico.
Las fases administrativas de un ensayo clínico
Sujetos
Fase I
Fase II
Sanos
Pacientes
Fase III Pacientes
Fase IV Pacientes
Tamaño
muestral
Criterios de
selección
Objetivo
Diseño
PK/PD
Tolerabilidad
No controlados
o controlados
con placebo
Restringidos
Dosis-resp
Eficacia
preliminar
Controlados
(placebo o
estándar)
<3000
Amplios
Eficacia
Seguridad
>3000
Condiciones de
autorización
Efectividad
Seguridad
Eficiencia
<20
<300
-
Controlados
(placebo o
estándar)
Controlados
con
terapéutica
estándar
ESTADO ACTUAL DEL TEMA
i
El 6% de todos los ingresos hospitalarios son
atribuibles a RAM con una estancia media debida a
RAM de 9 días. Entre el 20-51% se pueden prevenir.
i
El 3% de los nuevos medicamentos aprobados
tuvieron que ser retirados por razones primarias de
seguridad (datos de España, EEUU y Reino Unido
entre 1974-1993).
Adverse drug reactions in hospital patients.A systematic
review of the prospective and retrospective studies
Bandolier Extra. June 2002
En el Reino Unido
i
i
Entre 1972 y 1994, de 583 nuevas sustancias
activas aprobadas, se retiraron 59 (10%).
El 59% por razones comerciales, el 39% por
razones de seguridad, el 2% por problemas de
eficacia. (Jefferys et al. Br. J. Clin Pharmacol
1998; 45:151-156)
En Estados Unidos de América.
i
i
i
i
Entre 1996 y 1999 se produjeron 59 cartas alertando
sobre problemas de seguridad en la página web de la
FDA.
El tiempo medio entre la comercialización y la noticia fue
de 26 meses (rango 0-312 meses)
En el 8% la acción fue añadir un rectángulo negro de
PRECAUCIÓN a la información del producto.
En un 16% (9) el fármaco fue retirado del mercado entre
0 a 39 meses después de la primera carta, media 9
meses. (Kwong KC et al Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2000;
9:S28)
En el mundo.
i
i
En las últimas 4 décadas se han retirado por
motivos de seguridad 121 productos
farmacéuticos.
8 Sólo en Europa el 42%
8 Sólo en Norteamérica el 5%
8 Sólo en Asia pacífico el 3%
8 En más de un continente el 50%
La mitad en los 5 primeros años de
comercialización y 1/3 en los dos primeros años.
(Fung M et al. Drug Information Journal 2001; 35:293-317)
Evolución temporal de la retirada
de medicamentos
40
Porcentaje de retiradas
N= 121
40
35
31
30
25
20
15
10
17
12
5
0
1960-69
1970-79
1980-89
1990-99
Es
14
12
gé
si
an
co
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s
de
pr
va
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so
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ic
hi
os
st
am
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ic
os
an
al
AI
N
Clases de fármacos más
frecuentemente retirados
13
10
8
8
6
4
7
6
4
4
4
2
0
3
Razones más frecuentes para su
retirada
30
25
20
15
10
5
0
s
s
is
as
as
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as
s
ón ica
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c
c
i
c
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I
m
r
P
N
em
ar
er
H
C
Ca
D
Algunas retiradas de farmacos
recientes
FARMACO
CAUSA RETIRADA
Medios de contraste Alemania. Por
iónico
asociación de alter.
Adversas graves del
tipo hipotensión,
arritmias, edema
pulmonar y trast
renales
MIBEFRADILO
Laboratorio por
interacciones con un
gran nº de fármacos
SERTINDOL
USA. 27 muertes, 13
súbitas
PROXIBARBAL
Francia. 38 casos de
trombopenia
inmunoalérgica
TOLCAPONE
Retirada paulatina en
todo el mundo.
Reacciones
hepatobiliares
A
6-Julio-1998
1998
1998
1998
1998
EJEMPLOS DE RAM
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
agranulocitosis
H. colestásica
pancreatitis
rabdomiolisis
ruptura del tendón de
aquiles
convulsiones
S. Depresivo
S. de Stevens Johnson
hemorragia digestiva
insuficiencia mitral
hemorragia
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
ticlopidina
antiH2
valproico
Inh HMGCoA
quinolonas
imipenem
isotretinoina
TMP-SMX
FANEs
anorexígenos
IRS
EFECTOS DE UN MEDICAMENTO
Efectos terapéuticos
- < Morbilidad
- < Mortalidad
-Alta frecuencia > Placebo
Efectos adversos / toxicos
- > Morbilidad
- > Mortalidad
-baja frecuencia > Placebo
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO:
BALANCE BENEFICIO / RIESGO ACEPTABLE.
Farmacovigilancia:
El desastre de la Talidomida.
HISTORIA DE LA
FARMACOVIGILANCIA
1930
i
6-12-1961
i
1961-1965
i
1965-1966
i
1968
i
1970
i
Síndrome oculomucocutáneo con practolol.
1975
1978
1980
1997
i
Traslado del mismo a Ginebra.
i
Traslado del Proyecto a Uppsala (Suecia). MEDICAID
Inman (Southampton) PEM.
200.000 notificaciones/año procedentes de 47 países.
i
i
Bradford Hill difunde las teorías de Fisher sobre
randomización, azar y sesgos.
Carta al Editor en Lancet asociando una epidemia de
focomelia al consumo de Talidomida.
Australia, Italia, Holanda, N. Zelanda, Suecia, UK, USA y
Alemania inician un SNE de sospechas de RAs.
Finney (Escocia), Cluff (Baltimore), Jick y Slone (Boston)
monitorización intensiva intrahospitalaria.
Proyecto internacional de monitorización patrocinado
por la OMS.
Definiciones
i
i
i
i
Acontecimiento adverso
Reacción adversa
Farmacovigilancia
Farmacoepidemiología
Definición de RAM
i
Una respuesta a un fármaco que es nociva e
involuntaria, que se produce a dosis utilizadas
normalmente en el hombre para la profilaxis,
diagnóstico o tratamiento de una enfermedad, o
para la modificación de funciones fisiológicas
(OMS y Directiva 93/39 de la UE).
i
SINÓNIMOS Y TÉRMINOS RELACIONADOS:
ƒ Efecto indeseable,
ƒ Evento adverso,
ƒ Enfermedad yatrogénica,
ƒ Efecto colateral,
ƒ Efecto secundario.
Definiciones
i
ACONTECIMIENTO ADVERSO
8 Cualquier experiencia no deseada que ocurre
en un paciente tratado con un un producto
farmacéutico esté o no relacionada con el
producto medicinal (CPMP 1995)
Farmacovigilancia
“Es la actividad de salud pública
destinada a la identificación,
cuantificación, evaluación y prevención
de los riesgos del uso de los
medicamentos”
CLASIFICACIÓN DE LAS RAM
i TIPO
A (exageradas)
i TIPO B (aberrantes)
i TIPO
C
RAM TIPO A
i
Características
8 Relacionadas con el mecanismo farmacológico
8 Frecuentes
8 Relacionadas con la dosis
8 Reproducibles de forma experimental
8 Identificadas habitualmente precomercialización
i Problemas
8 Cuando sólo afecta a una minoría de la población
8 Cuando la relación con la dosis no es fuerte
8 Cuando el evento es trivial
8 Cuando no se puede reproducir
experimentalmente
8 Cuando el mecanismo es aún desconocido
RAM TIPO B
i
Características
8 Mecanismo inmunológico o ‘idiosincrático’
8 Frecuencia baja (< 1:1000)
8 Graves
8 Inesperadas e impredecibles
8 Difíciles de detectar
i
A favor
8 Cuando el evento tiene una frecuencia basal baja
8 Cuando la secuencia temporal es característica o
el tiempo de latencia corto
Tipos de Reacciones Adversas.
Clasificación de Rawlins y Thompson.
Reacciones tipo A Reacciones tipo B
Mec. producción
Conocido
Desconocido
Dosis-dependencia
si
no
Incidencia
Alta
Baja
Mortalidad
Baja
Alta
Detección precoz
si
no
Tratamiento
Disminuir dosis
Retirar
RAM TIPO C
i
Características
8 Nueva morbilidad o cambios en la frecuencia
natural de enfermedades
8 Relativamente frecuentes
8 Efecto sobre la salud pública
8 En un paciente individual discernir entre
efecto causal o coincidente es imposible
8 No existe relación temporal característica
¿Como se evalúa la seguridad de un
medicamento?
EFICACIA
Alta frecuencia > Placebo
++++
++
SEGURIDAD
Baja frecuencia > Placebo
ENSAYO CLINICO
++
ESTUDIOS OBSERVACIONALES +++
NOTIFICACION ESPONTANEA ++++
Métodos utilizados para establecer la
seguridad de los fármacos
i
PRECOMERCIALIZACION-Ensayos clínicos
i
POSTCOMERCIALIZACION
8 Estudios descriptivos observacionales
8 Series
de casos
8 S.
de Notificación Espontánea de RAM.
8 Estudios analíticos observacionales
8 Estudios
de casos y controles
8 Estudios
de cohorte
8 E.
de eventos ligados a la prescripción
8 Ensayos
en fase IV
Los problemas en la evaluación de la
seguridad de los medicamentos.
i El
primer problema: La detección
8 Los
i El
métodos de detección y el riesgo basal
segundo problema: La causalidad
8 Asociación.
i El
tercer problema: Definiendo el riesgo
8 balance
i El
Los algoritmos
beneficio/riesgo
cuarto problema: Las consecuencias
8 Las
medidas reguladoras
Los números I
-La ProbabilidadIncidencia de la RA
1/100
1/500
1/1.000
1/5.000
1/10.000
1/50.000
Nº de pacientes
tratados
300
1.500
3.000
15.000
30.000
150.000
Tamaño de la muestra necesario para tener un 95% de
probabilidad de observar una RA.
Los problemas
i El
primer problema: La detección
8 Los
i El
métodos de detección y el riesgo basal
segundo problema: La causalidad
8 Asociación.
i El
tercer problema: Definiendo el riesgo
8 balance
i El
Los algoritmos
beneficio/riesgo
cuarto problema: Las consecuencias
8 Las
medidas reguladoras
La relación causal
i
i
la mayoría de los efectos adversos al uso de los
medicamento son clínicamente y
patológicamente indistinguibles de esos mismos
eventos cuando ocurren en pacientes no
tratados.
La forma de establecer la relación causal en
farmacoepidemiologia se basa en una
aproximación probabilística.
Los números II
-La CasualidadFrecuencia por separado
Prevalencia de la
utilización del fármaco
Incidencia de la
enfermedad
Incidencia de la aparición
simultánea
Población española
Casos en España
1/100 individuos
40/1.000.000/año
1/100 ×
40/1.000.000/año
= 4/10.000.000/año
38.000.000
4/10.000.000/año ×
38.000.000
= 15 casos/año
Los números III
-La Asociación-
Incidencia
espontánea
en no
tratados
1 por 10
1 por 100
1 por 1000
Incidencia adicional en tratados
1 por 100
1 por 1.000
1 por 10.000
20.000
3.200
1.300
2.000.000
220.000
32.000
200.000.000
22.000.000
2.300.000
Número de pacientes que deben recibir un nuevo fármaco, en un
ensayo clínico, con dos grupos de tratamiento de igual tamaño,
para tener un 95% de probabilidad detectar el incremento de
riesgo.
Imputabilidad ¿cómo se establece la
asociación?
i
i
CASO INDIVIDUAL
8 algoritmo.
8 bayesiana.
Items en la evaluación del
algoritmo:
8
8
8
8
8
secuencia temporal de inicio.
evolución con la retirada.
reexposición.
causas alternativas
conocimiento previo
i
GRUPO DE CASOS
8
8
8
8
8
8
fuerza de la asociación,
dosis-respuesta,
temporalidad,
especificidad,
plausibilidad,
reversibilidad.
Los problemas
i El
primer problema: La detección
8 El
i El
riesgo basal y los métodos de detección
segundo problema: La causalidad
8 Asociación.
i El
tercer problema: Definiendo el riesgo
8 balance
i El
Los algoritmos
beneficio/riesgo
cuarto problema: Las consecuencias
8 Las
medidas reguladoras
Seguridad vs riesgo
i Para
que las Autoridades aprueben la
comercialización de un medicamento éste
debe haber demostrado que es seguro y
eficaz.
i Ningún
i Un
fármaco es completamente seguro.
fármaco es seguro si su riesgo es
aceptable.
Seguridad
i La
evaluación de la seguridad requiere
tres tipos de actividades
8 1.-Identificar
el riesgo
8 2.-Estimarlo
8 3.-Valorar
su aceptabilidad
El riesgo y su percepción
i
i
¿Qué es y como se percibe un riesgo?
Una vez definido el tipo, descripción y frecuencia
de aparición de un determinado efecto adverso
asociado al uso de un medicamento queda por
establecer la relevancia clínica de este fenómeno,
que tampoco es cuestión fácil. En realidad, la
relevancia clínica de un efecto adverso puede ser
más o menos subjetiva y depende sobre todo de
la frecuencia y de la gravedad, aunque también
de lo evitable que sea el acontecimiento y de la
tolerabilidad o impresión que se tenga sobre ello.
Aceptación del Riesgo I
i
En relación al evento adverso
8 1.-
Gravedad
8 2.-
Intensidad
8 3.-
Frecuencia
8 4.-
‘Enfermedades malditas’
8 5.-
Periodo de latencia corto o largo
8 6.-Afecta
a subgrupos sensibles
8 7.-Grado
de conocimiento
Aceptación del Riesgo II
i
En relación al factor de exposición
8 1.-
Esencial u opcional
8 2.-
Alternativa disponible
8 3.-
Voluntaria
8 4.-
Mala utilización
Los problemas
i El
primer problema: La detección
8 El
i El
riesgo basal y los métodos de detección
segundo problema: La causalidad
8 Asociación.
i El
tercer problema: Definiendo el riesgo
8 balance
i El
Los algoritmos
beneficio/riesgo
cuarto problema: Las consecuencias
8 Las
medidas reguladoras
La toma de decisiones
i Medidas
administrativas
i Comunicación del riesgo
8 Instituciones
8 Profesionales
8 Usuarios
i Estrategias de prevención