Ejercicio en el Tratamiento del Trastorno Bipolar: Potenciales Mecanismos de acción mediados por incremento de la Neurogénesis y descenso de la Carga Alostática. Louisa G. Sylvia, Rebecca M. Ametrano, Andrew A. Nierenberg Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass., USA Resumen: Con frecuencia, los resultados para los pacientes con trastorno bipolar que son tratados únicamente con farmacoterapia son subóptimos. El ejercicio adyuvante tiene el potencial de mejorar sustancialmente los resultados agudos y a largo plazo, aunque es necesario aclarar cómo el ejercicio mejoraría el curso del trastorno bipolar. Proponemos que el ejercicio puede mejorar el estado de ánimo y el funcionamiento incrementando la neurogénesis y reduciendo la carga alostática. Revisamos datos que sugerían que el ejercicio incrementa los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro, el cual a su vez aumenta la neurogénesis y reduce la carga alostática. Debería evaluarse el ejercicio como adyuvante psicosocial para el trastorno bipolar mediante rigurosos ensayos clínicos aleatorizados. Palabras clave: Ejercicio, Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), Carga alostática, Trastorno bipolar Introducción Las evidencias sugieren que el ejercicio es un tratamiento psicosocial adyuvante efectivo para la depresión unipolar (1) con prometedores resultados para el trastorno bipolar. Ng y col. (2) hallaron que los pacientes bipolares hospitalizados que participaron en un grupo que caminaba 5 días por semana con sesiones de 40 minutos reportaron menos síntomas de depresión y ansiedad que aquellos que no participaron. Adicionalmente, un poco de ejercicio mejoró significativamente el estado de ánimo de los participantes bipolares (3). Los individuos con trastorno bipolar que participaron en un programa de ejercicio (esto es, ocho RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010 sesiones de caminar durante 30 minutos) tenían mejores percepciones de reactividad al estrés para un estresante agudo además de menores reacciones psicológicas al estrés. (4). El ejercicio también puede ser efectivo debido a que crear un programa de ejercicio es un proceso muy individualizado y de colaboración entre pacientes y médicos. Esto se debe probablemente a que las tasas de adherencia a un programa de ejercicio son típicamente bajas (esto es, < 50%), y de ahí la necesidad de los clínicos de incrementar la motivación de los pacientes y que “se comprometan” con el programa de ejercicio. La evidencia sugiere que cuando los médicos y los pacientes comparten la toma de decisiones mejoran los resultados de los pacientes psiquiátricos (5). Este proceso de colaboración, conjuntamente con la cumplimentación de un programa de ejercicio, puede aumentar la sensación de auto eficacia y dominio del paciente y contribuir a su efecto antidepresivo (6). Dado que el enfoque del tratamiento se centra en los síntomas “tras 27 el diagnóstico” se necesitan programas de intervención basados en la evidencia dirigidos a la resiliencia y a un sentido general del bienestar (7). El ejercicio se proporciona como una intervención para mejorar la resiliencia en poblaciones vulnerables, como son las afectadas por trastorno bipolar, dado su positivo efecto acumulativo sobre el estado de ánimo y la salud física propia. Este beneficio dual del ejercicio es particularmente importante para el trastorno bipolar, dado que los individuos bipolares tienen un alto riesgo de desarrollar síndrome metabólico y diabetes tipo 2 (8,9). El trastorno bipolar se asocia con pobres hábitos de alimentación, altas tasas de consumo de cigarrillos y ganancia de peso asociada con la medicación prescrita (10-14). En un estudio de pacientes con enfermedad mental grave, incluyendo aquellos con trastorno bipolar, un 65% tenía sobrepeso y un 50% había hecho ejercicio, de media, menos de una vez a la semana durante el último año (15). Aquellos que reportaron que hacían ejercicio con mayor frecuencia en el último año tenían menor probabilidad de tener sobrepeso a pesar del régimen medicamentoso y el estilo de vida sedentario. Mientras que se conoce bien el mecanismo de los beneficios del ejercicio sobre la salud, no está tan claro como el ejercicio puede aliviar la depresión. Recientes estudios han hallado que el ejercicio incrementa la expresión del gen del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (16-20), aunque se desconoce el mecanismo exacto. El BDNF provoca la proliferación y la diferenciación de los neurocitoblastos en el hipocampo y mejora la supervivencia de estas nuevas neuronas, un proceso llamado neurogénesis. Es posible que el incremento de la neurogénesis inducida por el ejercicio mejore la función cognitiva, permitiendo a los pacientes una mayor capacidad cognitiva o flexibilidad para adaptarse a los acontecimientos estresantes. Alternativamente, el ejercicio podría reducir directamente la carga psicológica asociada con las repetidas adaptaciones a situaciones estresantes conocida como carga alostática. La reducción de la carga alostática inducida por el ejercicio podría proteger contra el desarrollo de futuros episodios del estado de ánimo (21). En este artículo, proponemos que la carga alostática reducida podría mediar en la asociación de la neurogénesis inducida por el ejercicio y la mejora del funcionamiento en individuos con trastorno bipolar (fig.1) (22, 23). Revisaremos la evidencia para este mecanismo de acción antidepresivo propuesto para el ejercicio y las implicaciones potenciales del ejercicio como una intervención para los individuos con trastorno bipolar. Mecanismo propuesto Vía 1: Ejercicio, BDNF y Neurogénesis La evidencia ha demostrado que el ejercicio compensa el declive y el funcionamiento cognitivo al provocar neurogénesis o crecimiento de nuevas neuronas de los neurocitoblastos en el hipocampo (24-28). Aunque es posible que múltiples neuromoduladores (esto es, β-endorfinas, hormona de crecimiento del endotelio vascular, factor 2 de crecimiento de fibroblastos) puedan explicar las propiedades antidepresivas del ejercicio, la mayoría de los estudios recientes se han centrado, por diversas razones, en el papel del BDNF (vía 1 en fig. 1). Fig.1. Propuesta del mecanismo antidepresivo del ejercicio Vía 1 ↑ Ejercicio 28 Vía 1 ↑ BDNF Vía 3 ↑Neurogénesis Vía 2 ↓ Carga alostática Vía 4 ↑ Estado de ánimo / funcionamiento RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010 Primero, el BDNF es un modulador primario de diversos neurotransmisores y juega un papel clave en la supervivencia neuronal y la fuerza sináptica (27). BDNF (12 ó 36 µg/día) prefundidos directamente en el hipocampo dorsal de ratas, incrementó significativamente la capa de células granuladas, indicando neurogénesis (29). El BDNF mejora la plasticidad cerebral y podría estar implicado en la mejora de aspectos de la cognición, tales como el aprendizaje y las funciones de memoria del hipocampo (es decir, la consolidación de la memoria, el almacenamiento o la memoria a largo plazo) (28, 30 ,31). En esta vía, los efectos del BDNF se parecen a la neuroprotección observada en el tratamiento con litio. El litio reduce la expresión del gen de la proteína GSK3, lo que incrementa los niveles de las proteínas neuroprotectoras tales como el BDNF. Por tanto, el BDNF puede ser un mediador crucial en la vía neuroquímica que conecta el litio con la neuroprotección, o aumentos en la densidad de la materia gris en la circunvalación cingular anterior (32,33) y el hipocampo (34). Contrariamente, los déficits cognitivos se asocian con niveles bajos de BDNF (28) y un RNAm del BDNF disminuido en el hipocampo se da en la enfermedad de Alzheimer (31, 35). Por tanto, proponemos que el BDNF inducido por el ejercicio, al aumentar la neurogénesis, tiene un posible papel en la mejora del estado de ánimo (fig. 1). Segundo, los fármacos antidepresivos regulan al alza el BDNF. El BDNF también mejora el efecto de los antidepresivos en modelos animales, sugiriendo que los antidepresivos y el BDNF pueden operar por medio de vías neuroquímicas similares (17). Un metanálisis concluyó que los antidepresivos se asocian con incrementos séricos de BDNF (rango 0,5-16,7 µg/ml, media 7,41 µg/ml) (37). Los individuos depresivos que tomaban antidepresivos tenían niveles de BDNF similares a los sujetos control normales (esto es, 30,6 vs. 27,7 µg/ml,) y ambos grupos tenían niveles de BDNF significativamente mas elevados, pero menores síntomas depresivos en comparación con los individuos deprimidos que no tomaban ninguna medicación (17,6 µg/ml) (38). El BDNF también mimetiza los efectos de los fármacos antipsicóticos en la expresión de los receptores de dopamina en el cerebro, sugiriendo que RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010 puede reducir la manía o el estado de ánimo elevado (39) . Una región no traducida del BDNF también se asociaba con respuesta antidepresiva en individuos con depresión bipolar, tras controlar la edad, el sexo, la medicación y los síntomas depresivos (40). Los resultados acerca de si el Val66Met, un polimorfismo en el gen BDNF, se asocia con trastorno bipolar son contradictorios (41, 42) pero parece que los niveles de BDNF son menores para los pacientes con este polimorfismo, independientemente de sus estados de ánimo actuales (43-45) . El BDNF es probablemente un mediador primario en este modelo (fig. 1) debido a su posible asociación genética con los episodios de estado de ánimo así como su funcionalidad como antidepresivo y estabilizador del estado de ánimo. Tercero, el ejercicio, de manera similar a los antidepresivos, regula al alza los niveles de RNAm del BDNF en el hipocampo (20, 46). Aunque los factores de crecimiento y de crecimiento nervioso pueden mediar los efectos del ejercicio sobre la neurogénesis, es probable que modulen los efectos del BDNF como oposición a mediar en la relación general de ejercicio y neurogénesis (47). El ejercicio parece utilizar un círculo de feedback, por medio de la activación del RNAm y la unión al elemento de respuesta del AMPc, para aumentar los efectos del BDNF sobre la neurogénesis (18, 48). Finalmente, el gen BDNF modera el efecto del ejercicio sobre el estado de ánimo, la frecuencia cardiaca y el esfuerzo percibido (49). Una importante advertencia sobre la asociación de BDNF y antidepresivos es el potencial del BDNF de disparar la manía de forma similar al efecto de los antidepresivos convencionales. Un estudio piloto observó que el BDNF estaba disminuido durante un episodio maníaco, pero rebotó en 6 de los 10 sujetos tras el episodio (50). Estos datos sugieren que el BDNF se asocia con manía y puede ser un marcador biológico de la respuesta al tratamiento en los individuos con trastorno bipolar. Dado que el cambio a manía con el uso de antidepresivos está minimizado por la prescripción de un estabilizador del estado de ánimo en combinación con un antidepresivo (51), nosotros sugerimos que el ejercicio también puede prescribirse en combinación con un 29 estabilizador del estado de ánimo. Esta recomendación pretende ser cauta ya que no está claro como pueden estar asociados el ejercicio y la manía, pero es posible que el ejercicio pueda inducir manía. Un reciente estudio del registro de Munich (n = 2,548) halló que los adolescentes que hacían ejercicio (es decir, regularmente o sin regularidad) tenían más probabilidad de ser diagnosticados de trastorno bipolar que los adolescentes que no hacían ejercicio (52). Por tanto, se necesita investigación futura para explorar más en profundidad el papel del ejercicio, del BDNF y la manía. Tomados en conjunto, estos datos sugieren que el BDNF es un candidato como mediador primario de la neurogénesis inducida por el ejercicio (vía 1 en fig. 1). El BDNF es un neuromodulador que ayuda en el crecimiento celular y a la neuroprotección, mimetiza la medicación psicotrópica y está íntimamente relacionado con las manipulaciones del ejercicio. Vía 2: BDNF, Neurogénesis y Carga alostática EL BDNF inducido por el ejercicio, mediante el proceso de neurogénesis, podría reducir la carga alostática (vía 2 en la fig. 1). La alostasis es la liberación de neuromoduladores como resultado de un suceso potencialmente estresante que dispara una respuesta de adaptación al suceso. La carga de estrés, debido a los repetidos ciclos de alostasis, es la carga alostática. Dado que el BDNF incrementa la conectividad sináptica y la transducción de señal, el BDNF podría modular la respuesta al estrés medioambiental (22, 28, 53-55). El estrés reduce la expresión del gen del BDNF pero es posible que menores niveles de BDNF pudieran aumenten la susceptibilidad de los efectos adversos del estrés y que niveles más elevados pudieran mitigar los efectos del estrés y disminuir la carga alostática. Los aumentos de BDNF inducidos por el ejercicio pueden reducir la reactividad al estrés y los marcadores de la carga alostática (vía 2 en la fig. 1). Los marcadores alostáticos que reflejan la carga fisiológica del estrés incluyen los niveles de glucosa en ayunas, de insulina, el índice cintura-cadera, los triglicéridos y los niveles de LDL, HDL y colesterol total. (56, 57). 30 Los marcadores de carga alostática y BDNF pueden cambiar con la dieta y el ejercicio. Una dieta baja en calorías dada a adultos con sobrepeso y obesos, durante tres meses redujo la circunferencia de la cintura, el porcentaje de grasa corporal y la glucosa en ayunas e incrementó el BDNF (3,97-6,75 ng/ml) (58). En ratones, el BDNF exógeno previno los incrementos de los niveles plasmáticos de glucosa (59). Tres semanas de tratamiento con BDNF en ratas redujeron los triglicéridos hepáticos, el colesterol total y la glucosa plasmática en comparación con el grupo control (60). Sin embargo, el grupo control no difirió en el peso o en tejido adiposo blanco, sugiriendo que estos marcadores pueden responder menos al BDNF (tabla 1). El BDNF podría ser un marcador clave de las enfermedades relacionadas con la obesidad (61, 62). Los niveles circulantes de BDNF se hallan reducidos en los pacientes con síndrome metabólico y en aquellos con un síndrome coronario agudo. Por el contrario, es posible que los niveles aumentados de BDNF puedan mitigar estas enfermedades y reducir la carga alostática, pero la dirección causal es incierta (63, 64) (tabla 1). La capacidad reducida de una neurotrofina, tal como el BDNF, puede ocasionar un déficit metabotrófico y explicar la patogénesis de la obesidad y las enfermedades metabólicas relacionadas, tales como el síndrome metabólico, la diabetes tipo 2 y la aterosclerosis (62). El BDNF parece ser un mediador neuroinmune primario implicado en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular y los trastornos relacionados (61-63). Estos datos sugieren que el BDNF puede mediar el efecto del ejercicio en la reducción del riesgo de estas enfermedades como muestra la vía 2 (fig. 1). Vía 3: Ejercicio y Carga Alostática El ejercicio aumenta la capacidad para adaptarse a estresantes medioambientales (65, 66) y podría reducir los marcadores de la carga alostática reduciendo la actividad del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, el sistema nervioso simpático y los glucocorticoides (66). Por ejemplo, la resistencia y el entrenamiento con ejercicios a intervalos redujo el peso, los niveles de glucosa, la cirRET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010 Tabla 1. BDNF y marcadores de carga alostática Tratamiento Marcadores cambiados Conclusiones Yamanaka y col. (59) Ratones diabéticos 1 inyección de 70 mg/kg de BDNF, luego BDNF inyectado 2 x semana y 1 por semana a 4, 10, 25 y 62,5 mg/kg) El BDNF influye directamente en el metabolismo de la glucosa incluso si solo se inyecta 1 x semana Tsuchida y col. (60) La inyección de 70 mg/kg redujo la glucosa y la mantuvo durante 6 días<, el BDNF redujo la glucosa de forma dosis dependiente en 2 y en 1 administraciones por semana Inyección semanal de 50 Reducción de triglicéridos mg/kg de BDNF durante 3 hepáticos, CT, glucosa semanas plasmática en comparación con ratones no tratados con BDNF Menores niveles de BDNF en los pacientes con síndrome metabólico que en los controles Niveles aumentados de BDNF pueden mitigar la cardiopatía y el síndrome metabólico Estudio Araya y col. (58) Población Sujetos sobrepeso / obesos calorías dieta reducidas un 25% (n =17; edad 24-48 años) Ratones diabéticos Naturalista Chaldakov y col. (61) Personas fallecidas con arterias coronarias ateroscleróticas (n=12) y especimenes control (n= 9) Aumento en BDNF (3.97 ± 0.87 a 6.75 ± 1.62 ng/ml); reducción de IMC, CC, glucosa en ayunas; BDNF correlacionado negativamente con el peso El BDNF responde al cambio en la dieta para aumentar la resistencia a la insulina BDNF mejora el metabolismo de la glucosa y los lípidos sin aumentar los tejidos hepático o adiposo IMC = Índice de masa corporal; CC = cintura-cadera; CT = colesterol total cunferencia de la cintura y el IMC (67). El colesterol total estaba reducido en el grupo de resistencia. En una muestra de adolescentes, una disminución en la actividad física durante un periodo de 6 años se asoció con mayores niveles de insulina en ayunas y de resistencia a la insulina (70). En hombres con síndrome metabólico, el ejercicio de baja intensidad, pero no el de moderada intensidad, redujo la presión arterial (68) (tabla 2). Los pacientes con cardiopatía isquémica y aquellos que tenían niveles altos y bajos de distrés psicológico participaron en un programa de 12 semanas de rehabilitación cardiaca y de entrenamiento de ejercicio (69). Tras el programa, los pacientes en el grupo de estrés elevado tenían reducciones significativas del peso, del porcentaje de grasa corporal, del IMC, e incremento en la capacidad de ejercicio, de las lipoproteínas de baja densidad y de la calidad de vida total (tabla 2). De forma similar a los resultados con BDNF, una intervención de 8 semanas de ejercicio para individuos con RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010 depresión mayor no cambió significativamente las concentraciones de los niveles séricos de los lípidos (72). De nuevo, esto puede sugerir que los lípidos, o el tejido adiposo, podría ser el marcador alostático más resistente al cambio. Los niveles de hemoglobina glicosilada (HBAIc) con diabetes tipo I se asociaron con un aumento de los síntomas depresivos, y esta relación estuvo mediada por el auto-cuidado de la diabetes (es decir, dieta, ejercicio) (73). Incluir el Sumario de las Actividades del Auto-cuidado de la Diabetes medida en el modelo estadístico atenuó el efecto de los síntomas depresivos, sugiriendo que la dieta y el ejercicio mediaron esta asociación. Estos datos y otros estudios que examinaron el tratamiento de la diabetes recomendaban el ejercicio como la intervención primaria para reducir los marcadores de la carga alostática (glucosa en ayunas e insulina) en esta población de alto riesgo (74). En una población psi- 31 quiátrica, un programa de peso y ejercicio mejoró los marcadores de carga alostática en comparación con el grupo control (71) (tabla 2). Los marcadores de carga alostática aumentados se asocian también con el trastorno bipolar (75). Dado que el ejercicio reduce los marcadores de la carga alostática (vía 3 fig. 1) los clínicos han empezado a prescribir ejercicio para el manejo de pacientes bipolares con síndrome metabólico asociado con la segunda generación de antipsicóticos, en concordancia con la recomendación de al Asociación Americana de Diabetes (74, 76-78). Vía 4: Implicaciones para Trastorno Bipolar El ejercicio produce beneficios físicos y mentales con algunos efectos adversos. El impacto positivo del ejercicio en las poblaciones clínicas lo hace atractivo como tratamiento adyuvante para el trastorno bipolar, aunque aún no está claro como reduce los síntomas del estado de ánimo y si el ejercicio mitiga o no futuros episodios bipolares. Como se ha mencionado, el papel del ejercicio en la manía aguda necesita también más estudios, dado el solapamiento del BDNF y los antidepresi- Tabla 2. Ejercicio y marcadores de carga alostática Estudio Población Moreira y col. (67) Sobrepeso / obesidad (n=22; media edad 40 años) Condición ejercicio /grupo Entrenamiento de resistencia (10% por encima del umbral anaeróbico) 20–60 min. de bicicleta Condición control Duración, /grupo1 frecuencia Intensidad inter- 12 semanas, 3 x semana valo (20% por encima del umbral anaeróbico) 20–60 min. bicicleta con un ratio 2:1 (ejercicio : pausa) Pescatello y col. (68) Hombres con SM Dos sesiones de Un descanso sen- 3 días, 1 x día (n=18) y sin SM 40 min. a 40-60% tado de 40 min. de VO2 pico (n=28) (edad media 46 años) Artham y col. (69) Sujetos con CI con distrés psicológico alto (n=109) y bajo (n= 115) Jago y col. (70) Ninguno Sujetos del regis- Monitorización tro de Dinamarca de la actividad del estilo de vida (n=384; edad media 15 años) Poulin y col. (71) Sujetos (n=109) con esquizofrenia, esquizoafectivos, o bipolar en tratamiento con antipsicóticos atípicos 40 min. de ejerci- Ninguno cio (máx.=10/15 FC latidos/min.), consejo dietético, psicoeducación, terapia de grupo Marcadores cambiados Conclusión Disminución peso, IMC, CC glucosa; CT reducido sólo con el entrenamiento de resistencia El ejercicio reduce las variables cardiacas de riesgo Descenso de la presión arterial El ejercicio reduce las variables de riesgo del SM 12 semanas, 1-3 x semana Disminución El ejercicio redupeso, grasa cor- ce los factores de poral, IMC, HDL CI incluso con distrés elevado 3 días, continuo Actividad negativamente asociada con insulina en ayunas 18 meses, Educación / con- Misma evaluasejo psicológico ción, sin ejercicio 2 x mes con un programa (n=51) de ejercicio estructurado, supervisado (n=59) Disminución de peso, IMC, CC, CT, glucosa, triglicéridos Incrementar la actividad física puede prevenir la resistencia a la insulina El ejercicio reduce el riesgo metabólico incluso en los atípicos Esta no pretende ser una lista exhaustiva de estudios. SM = síndrome metabólico; CI = cardiopatía isquémica; IMC = índice de masa corporal; CC = circunferencia cintura; CT = colesterol total; FC = frecuencia cardiaca Pouline y col. (71) es el único estudio que usó una muestra diferente de sujetos como grupo control 1 32 RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010 vos. El ejercicio, al incrementar los niveles de BDNF y la neurogénesis, puede mejorar las capacidades propias para tolerar el estrés medioambiental reduciendo la carga alostática (fig. 1). Los trastornos del estado de ánimo se caracterizan por una reducción en la plasticidad neuronal (53, 79). El volumen del hipocampo está reducido en la depresión mayor en comparación con los controles pareados por edad y sexo (80, 81). Aunque los resultados son desiguales, las anormalidades del cerebro se han asociado también con la manía. Tras el primer episodio de manía, comparado con los controles normales, los sujetos tenían un 6% de reducción en la circunvolución cingular izquierda anterior (82), un incremento del ratio volumen de tercer ventrículo / volumen cerebral (83) y una disminución del grosor cortical en los córtex cingulado, frontal, angular, fusiforme y occipital (84). Los pacientes bipolares, en comparación con los controles normales, exhiben también un significante deterioro cognitivo (85, 86). Estas anormalidades estructurales del cerebro y el deterioro cognitivo parecen predecir la respuesta al tratamiento, conjuntamente con el curso de la enfermedad (87). La reducción de volumen del hipocampo se asocia con una pobre respuesta al tratamiento en individuos con trastornos del estado de ánimo (79). Los pacientes que tomaban antidepresivos durante tres años mostraban incrementos significativos del volumen (88, 89). Se han observado hallazgos similares en los individuos con esquizofrenia (90, 91) y trastorno bipolar (92, 93) en comparación con los controles normales. El deterioro cognitivo, en particular la función de dividir la atención, predijo la respuesta al tratamiento, la remisión de los síntomas y el riesgo de recaída (94). De forma similar a las mejoras en las anormalidades estructurales, el deterioro cognitivo responde a los fármacos bipolares (95). La reversión de las estructuras cerebrales y del deterioro cognitivo asociada a BDNF que se da en el trastorno bipolar es un mecanismo prometedor de los potenciales efectos terapéuticos del ejercicio en el trastorno bipolar. Niveles reducidos de BDNF pueden estar asociados con el inicio de un episodio del estado de ánimo y RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010 con la respuesta al tratamiento en el trastorno bipolar (43-45) . La respuesta al litio parece estar mediada por el polimorfismo Val66Met del gen del BDNF, con un aumento de la expresión del gen del BDNF asociada a una mayor respuesta (96, 97). El BDNF podría ser un biomarcador potencial para el diagnóstico y la intervención precoz del trastorno bipolar (50, 98, 99). Dado que los niveles de BDNF en el trastorno bipolar pueden asociarse con déficit cognitivo, un juicio pobre y una pobre valoración del riesgo, nosotros sugerimos que el descenso en BDNF puede aumentar la probabilidad de que aquellos con trastorno bipolar perciban los sucesos como estresantes y actúen de manera que aumente la probabilidad de estar en una situación estresante (100-104). Los individuos con trastorno bipolar expuestos a sucesos más traumáticos, que tenían mayor probabilidad de tener cargas alostáticas incrementadas, tenían menores niveles séricos de BDNF en comparación con el grupo control (105). Los pacientes bipolares tratados con mifepristona, un antagonista de los receptores de los glucocorticoides, mostraron niveles más bajos de BDNF, pero mayores niveles de cortisol (106). En modelos animales, la respuesta autonómica al estrés medioambiental se asocia con niveles disminuidos de BDNF (107). Los individuos expuestos a traumas graves o a estrés experimentan una regulación al alza del glutamato en el hipocampo causando excitotoxicidad o destrucción celular debido a la excesiva excitación o actividad neuronal (108). Estos datos sugieren que el BDNF podría estar implicado en la fisiopatología del trastorno bipolar y particularmente ser responsable de la transducción del estrés psicosocial (54). Como se expone en la “vía 2” el BDNF parece influenciar directamente a los marcadores de la carga alostática, un indicador de la capacidad para manejar el estrés. Se desprende que mejorando la neurogénesis o incrementando el tamaño y la conectividad del y dentro del hipocampo, se podría aumentar la resiliencia al estrés y mitigar los episodios depresivos (23). Otra evidencia para el modelo propuesto (fig. 1) 33 es la asociación de la expresión del gen del BDNF y el trastorno unipolar, el trastorno bipolar y la esquizofrenia (41, 109, 110). Los individuos con depresión mayor que tenían variaciones funcionales del gen del BDNF mostraron mayores reducciones en sus volúmenes hipocampales (111). También se han reportado niveles de BDNF sérico reducidos en la depresión unipolar y bipolar (44, 112). El estrés vital precoz y la desregulación del ciclo circadiano se han asociado también con menores niveles de BDNF, sugiriendo que esto puede ser un factor de vulnerabilidad para el desarrollo de trastornos del estado de ánimo (113, 114). Por lo tanto, el papel del BDNF en la neuroplasticidad, la conectividad sináptica y sensibilización conductual puede ser un factor importante en el incremento a la vulnerabilidad a desarrollar trastornos psiquiátricos (115). Conclusión En resumen, el ejercicio tiene el potencial de mejorar el estado de ánimo, el funcionamiento, y el curso del trastorno bipolar, mediado por los incrementos de BDNF en la neurogénesis y descensos de la carga alostática. El ejercicio aumenta el BDNF y la neurogénesis (vía 1 en la fig. 1), lo que contrarresta el impacto negativo de las hormonas del estrés, con el resultado de un descenso de la carga alostática (vía 2). Este modelo de mediación es creíble dado que el ejercicio reduce los marcadores de la carga alostática (vía 3), lo que puede reducir la susceptibilidad a los episodios de estado de ánimo (vía 4). Las vías 1 (el ejercicio incrementa el BDNF) y 3 (el ejercicio reduce los marcadores de la carga alostática) están actualmente respaldados por la máxima evidencia, especialmente por estudios de la actividad dependiente de la transcripción del gen del BDNF en modelos animales (31). Se precisa más investigación para explorar la relación de la expresión del gen del BDNF y los marcadores de carga alostática para el trastorno bipolar (vía 4). En particular, la bidireccionalidad no está clara en las vías 2 y 4 (fig. 1). 34 ¿Alteran los cambios en los marcadores de la carga alostática y el estrés psicológico la expresión del gen del BDNF o aumentos del BDNF reducirían estos marcadores? De forma similar, ¿predispondrían unos bajos niveles de BDNF al individuo a episodios bipolares del estado de ánimo o los episodios del estado de ánimo reducen los niveles de BDNF? Recientemente, Kapczinski y col. (116) han sugerido que el BDNF puede ser un rasgo así como un marcador del estado del trastorno bipolar que responde al estrés medioambiental y al auto-generado. Las intervenciones de ejercicio para el trastorno bipolar deberían valorarse en rigurosos ensayos clínicos aleatorizados para examinar el modelo de mediación postulado así como la dosis óptima y el tiempo de ejercicio para el trastorno bipolar. Evidencias preliminares sugieren que ya sea la cantidad de ejercicio recomendada para los adultos o ya sean 30 minutos 5 días por semana a intensidad moderada (117) mejora el estado de ánimo en el trastorno bipolar (2). Una serie de estudios bien diseñados en depresión bipolar halló que un programa de ejercicio de 4 meses, menos frecuente pero más intenso (frecuencia: 3 x semana; duración: sesiones de 45 minutos; intensidad: 70-85% de la frecuencia cardiaca máxima), era tan efectivo en la reducción de los síntoma depresivos como los antidepresivos (esto es, sertralina) (118, 119). Además, los resultados no variaron si el programa de ejercicio se hacía en casa o en un centro supervisado (120). Un programa de ejercicio de 5 días a la semana de intensidad entre moderada y alta (con un consumo de energía de 17,5 Kcal./kg/semana) también redujo significativamente los síntomas depresivos en comparación con el grupo control (121). Aunque se necesitan estudios dosis-respuesta para el trastorno bipolar, estos datos sugieren que los investigadores deberían considerar la valoración de sesiones de 30 minutos 5 días a la semana de ejercicio de moderada intensidad como el objetivo para obtener un efecto antidepresivo. De forma destacable, cualquier cantidad de ejercicio es beneficial para la salud física de uno. Se ha sugerido también que se contemple el ejercicio para los respondedores parciales o para aquellos que tienen “síntomas residuales muy específicos” (122, p.675). Se precisa más investigación para comprender mejor los aspectos de RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010 las intervenciones de ejercicio, ya que aclarar las potenciales propiedades del ejercicio en la estabilización del ánimo ayudaría en nuestro conocimiento acerca de la etiología de los episodios bipolares. La Bibliografía y las tablas de los artículos las pueden pedir a: [email protected]. RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010 35 Nota El artículo Evaluación de la terapia racional emotiva comportamen- tal como técnica de intervención en una consulta de trabajo social, en atención primaria de salud Martorell, Barcelona publicado en el número 58 de la revista Ret apareció primero en la Revista de Trabajo social y salud nº 63, 2009. Pág.129-145. ISSN 1130-2976 Con la colaboración de: CMBB & Asociados CMBB & ASOCIADOS, Corredores de Seguros, S.L. Londres, 27, Est. A 2ª 08029 BARCELONA Teléfono 93 410 73 26 Fax 93 419 32 96 36 RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010