Manifestaciones ginecológicas asociadas a la

Manifestaciones ginecológicas asociadas a la infección por el VIH
Pilar Segarra Puchades, Vicente Abril López de Medrano
Unidad de Enfermedades Infecciosas, Consorcio Hospital General Universitario, Valencia
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Introducción
Infecciones vaginales
Verrugas genitales o condilomas acuminados
Neoplasia intraepitelial escamosa anal
Úlceras genitales
Alteraciones menstruales
Cribado ginecológico
Bibliografía
Introducción
Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de noviembre de 2005, se
estima que 40.300.000 personas en el mundo están infectadas por el VIH y, de ellas,
el 53% son mujeres. Al inicio de la epidemia del sida, la mayor parte de la información
de
la
que
disponíamos procedía
de
los estudios
de
cohortes formadas
fundamentalmente por hombres. Actualmente se sabe que no existen diferencias
destacables entre hombres y mujeres en la progresión natural de la infección por el
VIH y sólo diferencias mínimas de carácter no significativo en las manifestaciones
oportunistas asociadas. Sin embargo, las mujeres pueden presentar problemas
ginecológicos en los que influye la inmunosupresión que produce el VIH, la mayoría de
los cuales aparece también en mujeres no infectadas, aunque con menor frecuencia o
gravedad.
Infecciones vaginales
Vaginosis bacteriana
La vaginosis bacteriana ha sido la infección vaginal descrita con más frecuencia en
algunas cohortes de mujeres con infección por el VIH, con una frecuencia del 35% al
47% (1-3). Los factores asociados a la vaginosis bacteriana son el consumo de alcohol
y tabaco y el tener varias parejas sexuales. Aunque la vaginosis bacteriana puede ser
más persistente y grave en las mujeres con infección por el VIH, sobre todo en
aquéllas con cifras de linfocitos CD4+ más bajas (4), en general se recomiendan las
mismas pautas terapéuticas que en la población general.
Candidiasis vulvovaginal
La candidiasis vulvovaginal crónica, recurrente o con mala respuesta al tratamiento es
un criterio clasificatorio de estadio B en la infección por el VIH (CDC, 1993). Aunque
un estudio ha revelado que la candidiasis vulvovaginal recurrente aparece de forma
precoz en la evolución de la infección por el VIH (5), con una mediana de CD4+ de
506 células/mm3, este hallazgo no ha sido apoyado por otros trabajos (6, 7), que
describen un aumento de la incidencia de candidiasis vulvovaginal sólo cuando la cifra
de CD4+ disminuye por debajo de 100-200/mm3. Los síntomas son similares a los que
presentan las mujeres sin infección por el VIH (8).
Algunos estudios moleculares han revelado que las cepas dominantes de Candida que
colonizan la vagina y la orofaringe son diferentes, lo que sugiere que el desarrollo de la
enfermedad en ambas localizaciones podría no ser paralelo. Aunque Candida albicans
causa más del 95% de la candidiasis orofaríngea, sólo es la causa en el 75%-85% de
los casos de candidiasis vulvovaginal (8, 9).
El tratamiento no difiere del que se administra en la mujer sin infección por el VIH,
aunque en ocasiones pueden precisarse pautas más prolongadas, por ejemplo entre 7
y 14 días, en mujeres con candidiasis vulvovaginal grave, con inmunodepresión grave
o con otras causas de inmunodepresión concomitantes, como diabetes o tratamiento
corticoideo.
La profilaxis de la candidiasis vulvovaginal con fluconazol semanal aumenta el riesgo
de colonización por especies de Candida resistentes a azoles (10). Por eso, sólo en
casos de candidiasis vulvovaginal recurrente muy frecuente o molesta debe
considerarse la profilaxis con 100-200 mg de fluconazol semanal.
Vaginitis por Trichomonas vaginalis
La tricomoniasis es una de las enfermedades de transmisión sexual más frecuentes.
Presentan mayor riesgo las mujeres portadoras de DIU, las mujeres con más de dos
parejas sexuales o las que han tenido otra enfermedad de transmisión sexual (11).
Las manifestaciones clínicas y la respuesta al tratamiento no se ven influidas por la
inmunosupresión producida por el VIH. Se recomiendan las mismas pautas de
tratamiento que en las mujeres no infectadas por el VIH: metronidazol 500 mg/12 h
durante siete días, o tinidazol 2 g en dosis única, ambos por vía oral.
Cervicitis mucopurulenta y enfermedad pélvica inflamatoria
La enfermedad pélvica inflamatoria es una enfermedad que define la inclusión en
estadio B (CDC, 1993), sobre todo cuando se complica con abscesos tuboováricos. La
enfermedad
pélvica
inflamatoria
puede
ser
más
grave
en
mujeres
con
inmunosupresión grave. La etiología es similar a la descrita en las mujeres
seronegativas, aunque algunos estudios han encontrado con menor frecuencia
Neisseria gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis, y con más frecuencia Mycoplasma
sp. y Streptococcus sp. En un estudio realizado en Kenia en mujeres con enfermedad
pélvica inflamatoria, la prevalencia de vaginosis bacteriana era significativamente
mayor en aquéllas con infección por el VIH y cifras bajas de linfocitos CD4+ (12). Un
estudio realizado en Sudáfrica detectó que la vaginitis por T. vaginalis se asociaba de
forma significativa a la enfermedad pélvica inflamatoria en mujeres con infección por el
VIH (p= 0,002) (13). También se han descrito como causas raras Mycobacterium
tuberculosis y citomegalovirus (14, 15).
Las mujeres con infección por el VIH pueden presentar cifras menores de leucocitos
en sangre en el momento del diagnóstico. Además, la fiebre suele ser más persistente
tras el inicio de la antibioticoterapia. También presentan abscesos tuboováricos con
más frecuencia y, por lo tanto, precisan cirugía más a menudo (16-19).
La tomografía axial computarizada (TAC) es más sensible que la ecografía en la
detección de abscesos, por lo que debería realizarse de rutina en mujeres con
infección por el VIH, dada la mayor frecuencia de complicaciones supuradas. Es
recomendable el ingreso hospitalario para el tratamiento antibiótico parenteral con
pautas que incluyan cobertura frente a los patógenos más frecuentes mencionados
arriba, por ejemplo ceftriaxona y doxiciclina.
Virus del papiloma humano
El virus del papiloma humano (VPH) se considera factor etiológico en el cáncer de
cuello uterino y en sus lesiones precursoras, conocidas como lesiones escamosas
intraepiteliales de cérvix (SIL). El SIL se divide en SIL de bajo grado (CIN I o displasia
leve) y SIL de alto grado (CIN II o III, o displasia moderada, grave, carcinoma in situ).
Aproximadamente el 95% de los condilomas acuminados, todos los grados de
neoplasia cervical intraepitelial (CIN) y el cáncer de cuello uterino contienen ADN del
VPH. Las mujeres con infección por el VIH tienen entre dos y tres veces más riesgo de
presentar VPH de forma persistente en muestras cervicovaginales y aproximadamente
cinco veces más riesgo de tener lesiones escamosas intraepiteliales (SIL), condilomas
acuminados vulvovaginales o neoplasia intraepitelial anal (20, 21). El SIL de alto grado
se considera una manifestación que se incluye en el estadio B de la infección por el
VIH (CDC, 1993).
La prevalencia de SIL en las mujeres con infección por el VIH en diferentes estudios
varía entre el 12% y 40% (22). Las mujeres con cargas virales plasmáticas de VIH
elevadas y gran inmunodepresión tienen un mayor riesgo de padecer infección por
serotipos de VPH asociados al cáncer cervical y citologías cervicales anormales (2224). En mujeres adolescentes se han descrito prevalencias muy altas de infección por
VPH (77%) y de SIL (55%) (25). Se han descrito formas más graves, extensas y
multifocales en mujeres seropositivas (26). La vitamina A puede tener un papel
protector. En un estudio se observó que las mujeres con concentraciones plasmáticas
de retinol reducidas por debajo de 1,05 mol/l tenían de forma significativa un mayor
riesgo de presentar neoplasia intraepitelial cervical (27).
En general, el riesgo de progresión CIN 1 hacia CIN 2 y CIN 3 es bajo, y en algunos
estudios no se han hallado diferencias significativas al realizar comparaciones con
mujeres sin infección por el VIH (28). Otros autores han descrito que el riesgo de
progresión del SIL está aumentado en las mujeres con infección por el VIH con menos
de 500 linfocitos CD4+/mm3 y con infección por VPH. Por otra parte, en mujeres con
cargas virales de VIH elevadas, la posibilidad de regresión del SIL es menor (29).
Sin embargo, el riesgo de progresión o de recurrencia de CIN-2 y CIN-3 tras el
tratamiento varía entre el 40% y 60% cada año, y este riesgo se relaciona con el grado
de inmunosupresión. Un estudio ha descrito que el 50% de las mujeres con infección
por el VIH tenían los márgenes de la conización positivos para tumor, lo que sugiere la
necesidad de administrar tratamientos más agresivos en las mujeres seropositivas,
sobre todo en situaciones de inmunosupresión avanzada (30). Se ha estudiado el
impacto del tratamiento antirretroviral de alta eficacia (TARGA) sobre la infección por
VPH y la progresión de CIN, con resultados discordantes/contradictorios, pero parece
que el TARGA disminuye las recurrencias y la progresión del CIN (31).
El cáncer cervical invasivo es una enfermedad definitoria de sida (CDC, 1993). Se
presenta con frecuencia como una enfermedad avanzada, con peor respuesta al
tratamiento, recurrencias más frecuentes y supervivencia más corta tras el diagnóstico
con respecto a la población general. Las mujeres con menores cifras de CD4 tienen
peor pronóstico (32, 33). Algunos estudios sugieren que el TARGA mejora el
pronóstico de las mujeres con cáncer cervical invasivo (34).
Actualmente existe una vacuna en fase III de investigación para prevenir las lesiones
precancerosas y el cáncer cervical producido por los serotipos 16 y 18 del VPH.
Deberá establecerse su posible utilidad en las pacientes VIH.
Verrugas genitales o condilomas acuminados
Como se ha mencionado anteriormente, el VPH se considera un factor etiológico en
las verrugas genitales o condilomas acuminados. Pueden ser de gran tamaño,
múltiples y más recurrentes en las personas con infección por el VIH. Los tratamientos
tópicos (ácido tricloroacético, interferón alfa-2b o alfa-n3 intralesional, crioterapia con
nitrógeno líquido o podofilotoxina) suelen ser eficaces. La escisión quirúrgica o el
tratamiento con láser pueden ser necesarios cuando las verrugas son resistentes a
estos tratamientos o afectan a áreas extensas. La aplicación de crema de imiquimod al
2% o al 5% ha conseguido la desaparición de las lesiones en el 52% de los pacientes
sin infección por el VIH. Sin embargo, la eficacia es mucho menor en los pacientes con
infección por el VIH, pues sólo el 11% de ellos quedaron libres de lesiones, frente al
6% con placebo (35).
Neoplasia intraepitelial escamosa anal
El VPH es un factor etiológico en el SIL anal o vulvar. Las infecciones anales por VPH
parecen ser más prevalentes que las de cuello uterino y se asocian a factores de
riesgo similares, entre los que se incluyen cifras de CD4 + menores de 200/mm3 y
edad inferior a 45 años (36). Las relaciones sexuales anales receptivas desempeñan
un papel fundamental en la transmisión del VPH, tanto en hombres como en mujeres,
pero con frecuencia se detecta SIL anal en mujeres sin historia de relaciones sexuales
anales. En la mayoría de las mujeres, la presencia de VPH en una muestra genital o
anal se relaciona con la presencia de VPH en la otra localización (36).
La evolución natural y el tratamiento óptimo de la infección anal por VPH en mujeres
con VIH es poco conocida, pero parece que la inmunosupresión mediada por VIH
incrementa el riesgo de lesiones vulvovaginales y anales por el VPH (37); por ello, es
recomendable realizar un examen de la vulva y de la región perianal en cada revisión
ginecológica. Se desconoce la historia natural de la neoplasia intraepitelial escamosa
anal y la posibilidad de evolución hacia carcinoma anal en mujeres.
Úlceras genitales
Pueden aparecer como manifestación de diversas enfermedades: infección por virus
del herpes simple, citomegalovirus, sífilis, chancroide, gonorrea, infecciones por
micobacterias, otras infecciones bacterianas o fúngicas, reacciones adversas a
medicamentos y tumores.
Virus del herpes simple
El herpes genital que persiste más de un mes es una enfermedad diagnóstica de sida
(CDC, 1993). Es la causa más frecuente de úlceras genitales en las mujeres con
infección por el VIH, seguida de la sífilis. Las mujeres con CD4+ bajos tienen más
probabilidades de presentar úlceras graves, extensas y recurrentes por el virus del
herpes simple (VHS) (38). Dado que la infección por el VIH puede modificar la
evolución del herpes genital, algunos autores recomiendan dosis de aciclovir,
fanciclovir o valaciclovir más altas y durante períodos más prolongados (39). La
persistencia de las lesiones a pesar de administrarse un tratamiento adecuado puede
indicar resistencia a aciclovir o la presencia de úlceras idiopáticas.
Citomegalovirus
Es una causa rara de úlceras genitales que aparecen en mujeres con
inmunodepresión muy grave. Con frecuencia coexisten con retinitis o enfermedad
intestinal por citomegalovirus. Pueden afectar a genitales externos y cuello uterino, y
producir fiebre y sangrado cervical. La respuesta a ganciclovir por vía intravenosa
suele ser buena (40).
Úlceras genitales gigantes idiopáticas
Son infrecuentes y suelen aparecer en fases avanzadas de la enfermedad. Se
localizan en la vulva o en la vagina y suelen ser dolorosas. En ocasiones, el
tratamiento resulta difícil, fistulizan o producen sangrados importantes. Siempre debe
descartarse infección por VHS, citomegalovirus, sífilis, chancroide, gonococia, otras
causas bacterianas o fúngicas, y malignidad.
En un estudio retrospectivo de 29 casos, la mediana de CD4+ fue de 50 cél./mm3, y el
68% de los pacientes había tenido alguna enfermedad definitoria de sida. El 37%
presentaba, además, úlceras en la mucosa oral. Respondieron bien a los corticoides
tópicos, intralesionales o sistémicos, así como al tratamiento antirretroviral (41). La
talidomida también se ha mostrado útil (42).
Alteraciones menstruales
Actualmente disponemos de poca información acerca de la fisiopatología de las
hormonas sexuales en la mujer con infección por el VIH para valorar si el diagnóstico y
el tratamiento de las alteraciones menstruales debe ser modificado o matizado en esta
población.
Un pequeño estudio describió que las fluctuaciones de progesterona, estradiol y
cortisol a lo largo del ciclo menstrual en 16 mujeres seropositivas, con grado de
inmunodepresión desconocido y con ciclos menstruales normales, no diferían de los
valores en la población general (43). A pesar de que estos resultados sugieren que la
infección por el VIH no modifica las hormonas reproductoras femeninas, otros estudios
indican que pueden existir alteraciones a este nivel mediadas por el VIH o la
inmunodepresión.
En un estudio de 248 mujeres seropositivas y 82 mujeres seronegativas controles, se
observó que las primeras presentaban con más frecuencia amenorrea o intervalos
entre sangrado menstrual mayores de seis meses, y mostraban con menos frecuencia
síntomas premenstruales, sugiriendo que los ciclos anovulatorios podrían ser más
frecuentes en mujeres con infección por el VIH (44).
El estudio de la cohorte WIHS, realizado en 797 mujeres con infección por el VIH y
205 controles, detectó una prevalencia de amenorrea del 7% en las mujeres con VIH y
del 5% en el grupo control. En el análisis multivariable, la infección por el VIH, el uso
de heroína, la hipoalbuminemia y los partos en el año previo se asociaban a la
amenorrea de un modo independiente. La amenorrea también era más frecuente en
mujeres con cifras de CD4 menores de 50/mm3, y se asoció a disfunción hipotalámica,
cifras bajas o normales de FSH, y cifras bajas de estradiol en casi el 80% de las
mujeres con infección por el VIH. Posteriormente, en esta misma cohorte se detectó la
asociación entre cifras de CD4 bajas, cargas virales de VIH elevadas y ciclos
menstruales anormalmente cortos o prolongados (45). En contraste con estos
hallazgos, otros estudios no han detectado que el estadio de la infección o la cifra de
CD4+ se asocie a alteraciones menstruales (46).
La perimenopausia y la anovulación son causas de sangrado anormal, pero la
infección por el VIH tiene relativamente poca influencia en la anovulación y la
menopausia precoz. Un pequeño estudio detectó anovulación o menopausia precoz en
33 mujeres de edades comprendidas entre los 20 y 42 años incluidas en los AIDS
Clinical Trials Groups (ACTG). La anovulación se detectó en 16 de 33 pacientes (48%)
y la menopausia, en 2 de 24 (8%). Esta frecuencia de menopausia detectada (8%) es
similar a la descrita en la población general (47). Deben buscarse siempre otras
causas de sangrado anormal. Además de cáncer de cuello uterino o de endometrio,
pueden causarlo otros tumores (48). No existen ensayos clínicos ni cohortes
observacionales que evalúan la posible influencia del tratamiento antirretroviral en la
menstruación. Se ha publicado una pequeña serie de cuatro casos que describe
hipermenorrea en enfermas que tomaban ritonavir (49).
Cribado ginecológico
El mejor método diagnóstico para el cribado de las lesiones precancerosas en las
mujeres con infección por el VIH no está bien establecido. Los Centers for Disease
control (CDC) recomiendan la realización de una evaluación ginecológica completa,
que incluya citología, en la visita inicial de cualquier mujer con infección por el VIH, y
una segunda citología a los seis meses (50). Si ambas citologías son normales, se
preconiza practicar una exploración ginecológica anual, que incluya citología, siempre
que la mujer permanezca asintomática. Se recomiendan revisiones más frecuentes
(cada seis meses) en mujeres con infección por el VIH sintomática que hayan tenido
previamente Papanicolau anormal o infección por VPH. Las recomendaciones de
GESIDA siguen las directrices de las autoridades sanitarias de Estados Unidos,
aconsejando la realización de revisiones con citología (Papanicolau) cada seis meses
al principio, y cada año una vez obtenidos dos resultados normales (51).
La colposcopia debe realizarse ante la presencia de inflamación grave en la citología,
con atipia o sin ella, ante la presencia de una atipia moderada o ante la presencia de
ASCUS (células escamosas de significado incierto), por la frecuente asociación de
estos hallazgos con SIL (51). Algunos autores recomiendan la realización de
colposcopia anual, junto con la citología, debido a la posibilidad de falsos negativos en
la citología, así como la frecuente alteración de la mucosa cervical en las pacientes
infectadas por el VIH.
La conveniencia de realizar pruebas rutinarias para la detección del genoma del VPH
no está bien establecida. Algunos autores han descrito una gran proporción de falsos
negativos en el Papanicolau, por lo que abogan por la realización sistemática de estas
pruebas (reacción en cadena de la polimerasa o u otras similares) en las mujeres
infectadas por el VIH (52).
La alta incidencia de neoplasias concomitantes de vulva, vagina y ano hace
imprescindible una exhaustiva exploración anogenital, sobre todo cuando se
encuentren lesiones premalignas en el cribado o anormalidades en el Papanicolau.
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