Sindrome serotonérgico por sobredosis de paroxetina

CASUÍSTICA
Sindrome serotonérgico por sobredosis de paroxetina:
Presentación de un caso y revisión de la literatura.
Villafañe M*, Cáceres M S**
*Jefe de Servicio de Guardia Externa del Hospital Privado S.A - Centro Médico de Córdoba
**Magister en Psicofarmacología. Psiquiatra de PSICLO.
Resumen
En las últimas dos décadas, con el incremento del uso de los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS) para el tratamiento de la depresión y de los desórdenes por ansiedad, se ha registrado un
aumento en la incidencia del síndrome serotoninérgico. Este síndrome puede llegar a poner en riesgo la vida
del paciente por acción del aumento de la serotonina a nivel del SNC, así como por el agonismo sobre los
receptores serotoninérgicos periféricos. En este artículo se presenta un caso clínico por sobredosis de un
ISRS, la paroxetina, el manejo clínico y tratamiento, así como una revisión de la literatura sobre el síndrome
serotoninérgico.
Palabras Claves: Serotonina, Síndrome serotoninérgico, Inhibidor Selectivo de la Recaptación de
Serotonina (ISRS), Paroxetina, Benzodiacepinas
Abstract
In the last two decades there has been a rise in the use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors SSRI for
the treatment of depression and anxiety disorders leading to an increase incidence of the serotonin
syndrome. This syndrome, due to the augmentation of serotonin levels at CNS and its agonism at the
peripheral serotoninergic receptors, can be life threatening.
An overdose of a SSRI, paroxetine, clinical case is presented, as well as its clinical management, treatment
and a literature review about serotonin syndrome.
Key Words: Serotonin, Serotonin Syndrom, Selective Serotonin Reuptake inhibitors (SSRI), Paroxetin,
Benzodiazepins
Correspondecia:
Marcelo Villafañe
Servicio de Guardia Externa. Hospital Privado S.A Centro Médico de Córdoba
Naciones Unidas 346. Bº Parque Vélez Sarsfield
C.P: 5016. Córdoba, Argentina.
Tel: (0351) 4688593
E-mail: [email protected]
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SINDROME SEROTONÉRGICO POR SOBREDOSIS DE PAROXETINA
Presentación del caso clínico
Síndrome serotonérgico
Una paciente de 24 años de edad fue admitida al
servicio de guardia externa cuatro horas después de una
ingesta medicamentosa de 40 comprimidos de
paroxetina 20mg y 10 comprimidos de alprazolam de
1mg. Fue ingresada por los familiares quienes la habían
encontrado desvanecida y con los blisters de los
medicamentos mencionados.
Definición y Epidemiología
Los fármacos Inhibidores Selectivos de la
Recaptación de Serotonina (ISRS) se consideran una
opción segura para el tratamiento de distintos trastornos
psiquiátricos tales como depresión, trastornos obsesivos
compulsivos, trastornos de ansiedad (trastorno de
ansiedad generalizada, fobias, síndrome por estrés
postraumáticos), bulimia nerviosa y eyaculación precoz.
Si bien su margen terapéutico es amplio y presentan baja
letalidad, en caso de sobredosis pueden generar
importantes alteraciones y aún en dosis terapéuticas
provocar el llamado Síndrome Serotonérgico. (1,3)
Ingresó soporosa, Glasgow 10/15 TA140/80 FC
120/min, Sat O2 93% aire ambiente, FR20/min, T37, 2º
C, piel y mucosas secas, con temblores en miembros
inferiores y superiores tipo mioclonías, con clonus
provocado en miembros inferiores que se agota
espontáneamente. Las pupilas eran simétricas y
reactivas, no se observaron signos de violencia ni
hematomas en sus miembros, cabeza o cuerpo.
En el año 2002 en los EE UU se describieron efectos
tóxicos atribuidos a ISRS en 7349 pacientes
registrándose 93 muertes.
La paciente presentaba un buen estado de salud
previo a su ingreso, sin patologías de importancia, no
tenía antecedentes de intentos de suicidio y se
encontraba bajo tratamiento psiquiátrico con paroxetina
y alprazolam por padecer de un trastorno obsesivo
compulsivo y ansiedad hace 1 mes aproximadamente.
Se describe el Síndrome Serotonérgico como una
tríada que incluye habitualmente alteraciones mentales,
neuromusculares e inestabilidad autonómica, pudiendo
variar su presentación desde casos leves a severos y
mortales.
Al momento del ingreso se realizó una determinación
de glucemia por Acuchec que indica 0,95 mg/dl. Se
colocó una máscara con O2 al 24% y se canalizó en una
vena antecubital con Solución Fisiológica. Se envió una
muestra de sangre al laboratorio y se realizó un ECG de
12 derivaciones donde se observó únicamente
taquicardia sinusal.
La incidencia del síndrome varía entre 14% y 16 %
de los pacientes medicados con ISRS.
Una gran variedad de medicamentos y
combinaciones entre medicamentos han sido señalados
como responsables de la aparición del síndrome
serotonérgico. (3,4) Tabla I.
Se administró Carbón Activado 50g VO y se decidió
internar a la paciente en la sala de cuidados intermedios.
Tabla I: Fármacos relacionados con síndrome
serotonérgico
Laboratorio de ingreso
GB: 11.500
HB: 11,9
HTO: 34,7
Na: 139
K:
3,6
CL: 104
P:
4,0
Mg: 0,76
ph: 7,41
CO2: 41
HCO: 25,4
EB: 0,8
PO2: 81 (SANGRE VENOSA)
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Fenelcina
Isocarboxacida
Moclobemida
Pargilina
Tranilcipromina
BETAHCG: <0,01
Incremento de la liberación de serotonina
Anfetaminas
Cocaína
Derivados de codeína
Reserpina
Ca i: 1,06
Ac. Lact: 0,7
La paciente evolucionó favorablemente, se realizó
interconsulta con Servicio de Psiquiatría y fue dada de
alta 48hs posterior a su ingreso.
Inhibidores no selectivos de la captación de amina
Amitriptilina
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Experiencia Médica - Vol 27 - Nº 1 - 2009
Anfetaminas
Clomipramina
Cocaína
Dextrometorfán
Imipramina
Venlafaxina
neuronas más periféricas tendrían más participación en
la regulación del tono muscular y la motilidad
gastrointestinal.
No se conoce con precisión cuales receptores son los
responsables de la aparición del síndrome pero si se
puede afirmar que sería provocado por una
hiperestimulación de los receptores postsinápticos
5HT1A y 5HT2A. La terminación de la acción de la
serotonina está mediada por un proceso de recaptación
neuronal presináptico Na+ dependiente. Una vez
captada la serotonina se metaboliza a través de la mono
amino oxidasa en 5 hidroxi indol acético, principal
metabolito urinario.
Inhibidores selectivos de la captación de serotonina
Dextrometorfán
Fluoxetina
Fluvoxamina
Meperidina
Paroxetina
Sertralina
Trazodona
Es probable que otros neurotransmisores, tales como
la noradrenalina (NA), o el ácido gama-amino-butírico
(GABA) participen el la aparición del síndrome. (3,4)
Agonistas de receptores de serotonina
Buspirona
Dietilamida de ácido lisérgico (LSD)
Mescalina
Manifestaciones clínicas
Agonistas inespecíficos de serotonina
Bromocriptina
Bupropión
Difenilhidantoína
Levodopa
Litio
L-triptofano
Terapia electroconvulsiva
__________________________________________
Como
se
mencionó
anteriormente
las
manifestaciones clínicas del síndrome abarcan una tríada
clínica que incluye alteraciones mentales, trastornos
neuromusculares y una marcada inestabilidad
autonómica. A su vez, el síndrome pude ser dividido
según su gravedad en leve, moderado o severo, pudiendo
progresar rápidamente hacia un cuadro letal.
Adaptado de Medicina de Urgencias, Tintinalli, J.4ª Ed.
McGraw Hill Interamericana, 1997.
Los pacientes con cuadros leves presentan
habitualmente taquicardia sin fiebre, con signos de
disfunción autonómica como temblores, diaforesis o
midriasis, con hiperreflexia y clonus que son típicamente
más marcados en los miembros inferiores.
Fisiopatología
La serotonina (5 hidroxitriptamina) es un
neurotransmisor derivado del L-triptófano. La triptófano
hidroxilasa transforma al triptófano en 5 hidroxitritofano
que a su vez es convertida en serotonina por un proceso
de decarboxilación y es almacenada en vesículas en las
terminaciones axonales presinápticas. Se conocen por lo
menos siete receptores de la serotonina (5-HT1 a 5HT7)
muchos de los cuales presentan a su vez varios subtipos
como el 5HT1A, el 5HT1B, etc. (3)
En los casos moderados del síndrome los pacientes
presentan taquicardia, hipertensión e hipertermia, a
veces de hasta 40º C. Se observa también midriasis,
ruidos intestinales aumentados, diaforesis, clonus,
temblores generalizados, y contractura de los músculos
cervicales.
Los casos severos presentan taquicardia e
hipertensión elevada que pueden deteriorarse
rápidamente a un estado de shock franco y suelen estar
presentes cuadros de agitación, hipertonicidad muscular
e hipertermia grave que a su vez aumenta por la
hiperactividad muscular, lo que conduce a acidosis
metabólica, rabdomiólisis, fallo renal y coagulación
intravascular diseminada y distress respiratorio del
adulto.
Las neuronas sintetizadoras de serotonina se
encuentran localizadas en el Sistema Nervioso Central
en la línea media del rafe nuclear, a lo largo del tallo
cerebral, desde el cerebro hasta la médula. La serotonina
está involucrada en la regulación del estado de alerta, el
comportamiento afectivo, la conducta alimentaria, la
termorregulación, la emesis, la conducta sexual, la
nocicepción, y en la fisiopatogenia de la migraña. Las
El inicio de los síntomas suele ser rápido, el 60% de
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SINDROME SEROTONÉRGICO POR SOBREDOSIS DE PAROXETINA
los pacientes que presentan el síndrome tienen
manifestaciones clínicas en las primeras seis horas luego
de la ingesta medicamentosa o de algún cambio en la
dosis de ISRS. (3, 5,6)
nigroestriadas e hipotalámicas. Se caracteriza por ser de
Espectro de hallazgos clínicos
Adaptado de Boyer E. The serotonin syndrome, N Engl J Med 2005; 352:1112-20.
Diagnóstico y diagnósticos
diferenciales
• Temblores mas hiperreflexia
• Hipertonía
• Temperatura >38º c mas clonus ocular oclonus
inducible.
Ningún método complementario o de laboratorio
confirma el diagnóstico, por lo cual debe siempre
sospecharse ante la presencia de temblores, acatisia,
clonus sin otro componente extrapiramidal. Debe
interrogarse a los pacientes sobre los medicamentos
consumidos como así también sobre el uso de drogas
ilícitas, medicamentos de venta libre y productos
adelgazantes como probables desencadenantes del
cuadro.
Los
diagnósticos
diferenciales
incluyen
envenenamiento por anticolinérgicos, hipertermia
maligna,
el síndrome neuroléptico maligno,
intoxicación por agentes simpaticomiméticos, cuadros
meníngeos y encefalitis. (5, 6,7)
Los pacientes con
Síndrome anticolinérgico
presentan reflejos tendinosos normales y los signos
clásicos de midriasis, delirio, agitación, mucosas secas
piel seca y caliente, retención urinaria, e íleo.
En el examen clínico debe buscarse la presencia de
clonus, hiperreflexia en miembros inferiores, ausencia
de rubicundez o cianosis, reactividad de las pupilas y el
control de la temperatura y mediciones de la tensión
arterial.
El síndrome simpaticomimético se caracteriza por la
presencia de cuadros de agitación psicomotriz,
hipertermia, taquicardia, hipertensión, taquipnea,
hiperpnea, temblores, hiperreflexia, convulsiones,
infarto agudo de miocardio, pero clonus es infrecuente.
Se han descripto varios criterios diagnósticos para el
síndrome de serotonina, pero los más precisos serían los
criterios de Hunter, que tienen una sensibilidad del 84%
y una especificidad del 97%.(6,7)
La hipertermia maligna es un trastorno
farmacológico causado habitualmente por exposición a
agentes anestésicos inhalatorios que se desencadena
rápidamente y que conduce a una hipertonicidad,
hipertermia y acidosis metabólica.
Los criterios diagnósticos de Hunter son:
Presencia de cualquiera de los siguientes signos en
un paciente con antecedente de consumo de un agente
serotonérgico:
El síndrome neuroléptico maligno es una reacción
adversa, idiopática a las drogas neurolépticas con una
mortalidad de 4% a 30%.Se cree que es provocado por
alteraciones en la vía dopaminérgica del sistema
nervioso centrral, mas precisamente en las regiones
• Clonus espontáneo
• Clonus inducible mas agitación o diaforesis
• Clonus ocular mas agitación o diaforesis
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Experiencia Médica - Vol 27 - Nº 1 - 2009
comienzo lento, bradiquinesia o aquinesia, disfunción
autonómica, alteraciones de la conciencia, e hipertonía
muscular, (se denominaba inicialmente síndrome
aquinético hipertónico). Es poco frecuente, con una
incidencia de 0,07% a 1%, y se asocia más
frecuentemente al uso de Haloperidol y Flufenazina,
pero puede presentarse con el uso de prácticamente
todos los neurolépticos. No tiene relación con el tiempo
de uso de dichos fármacos por lo que puede aparecer en
cualquier momento del tratamiento. Habitualmente se
constata leucocitosis de 10.000 a 40.000GB con o sin
desviación de la fórmula, y elevación de la creatin
quinasa debido a la agitación y rabdomiólisis secundaria
a la rigidez muscular. (3, 5, 6,8)
Una vez estabilizado el paciente, debe indicarse una
dosis de Carbón Activado (1g/kg o 50 g) sin aditivos ni
catárticos. En caso de aparecer convulsiones, se indica
Lorazepán 1 a 2 mg EV que puede repetirse según
necesidad.
Tratamiento
este escenario aminas simpaticomiméticas de acción
directa como fenilefrina o nor epinefrina a bajas dosis.
El inicio del tratamiento del Síndrome por serotonina
comparte los principios básicos de los pacientes
intoxicados que se presentan en un servicio de
emergencias. Debe priorizarse el A,B,C,D, con control
de la vía aérea, control de la respiración y la circulación,
teniendo siempre presente que debe tratarse el paciente y
no el fármaco ingerido.
La agitación debe ser controlada con
benzodiacepinas y no deben utilizarse medios físicos de
control ya que aumentan la mortalidad al provocar
mayor acidosis e hipertermia.
La intensidad del tratamiento depende siempre de la
gravedad del cuadro, pacientes con hipotensión deben
ser rápidamente hidratados, y pacientes con hipertermia
severa (41ºC)
deben ser sedados e intubados
prontamente. Se sugiere el uso de drogas de acción corta,
como el esmolol o el nitro prusiato para el tratamiento
de la hipertensión. En caso de hipotensión se recomienda
como ya se mencionó hidratación agresiva y de ser
necesario drogas vasoactivas deben evitarse agentes de
acción indirecta como la dopamina. Debe emplearse en
Se ha propuesto el uso de Ciproheptadina, un
antagonista 5-HT2A para el tratamiento del Síndrome
por serotonina aunque su eficacia no ha sido demostrada
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SINDROME SEROTONÉRGICO POR SOBREDOSIS DE PAROXETINA
con certeza. La Ciproheptadina se encuentra disponible
únicamente en tabletas para vía oral pero pueden ser
administradas por una sonda naso gástrica. La dosis
inicial es de 12mg y luego 2mg cada 2 horas durante las
primeras 24 horas. La dosis de mantenimiento es de 8mg
cada seis horas.
la fluoxetina, la paroxetina produce una ligera sedación
en los pacientes. Otros efectos colaterales incluyen
náuseas, boca seca, y disfunción sexual. Presenta
además un riesgo aumentado de malformaciones
congénitas por lo que su administración en mujeres
embarazadas está contraindicada.
En los cuadros de menor gravedad el tratamiento es
de sostén, mejoran al retirarse la droga y deben ser
observados al menos durante 24 horas.
Como en todos los casos de intoxicaciones se debe
tener presente la posibilidad de la ingesta simultánea de
otros medicamentos y/o alcohol. (3, 6, 8,10)
El caso presentado presenta signos inequívocos de
síndrome por serotonina leve a moderado.
En este caso en particular la gravedad del síndrome
se vio atenuada por la coingestión de benzodiacepinas
que es justamente uno de los tratamientos del síndrome
serotonérgico.(1,7,9)
Conclusiones
Discusión
El diagnóstico del síndrome por serotonina se realiza
únicamente a través de criterios clínicos, por lo tanto
debe sospecharse ante cualquier cambio en la
dosificación de los ISRS o en pacientes que los
consuman habitualmente. La mayoría de los casos se
presenta en las primetas 6 a 24 horas luego de la ingesta
o cambio de dosis.
Se considera que los fármacos inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina son un grupo seguro con
un amplio margen terapéutico, que suelen presentar
reacciones adversas leves o moderadas, pero que pueden
generar cuadros de intoxicaciones importantes, entre las
que se encuentra el síndrome serotonérgico o por
serotonina.
El tratamiento se basa en la estabilización del
paciente, la suspensión de los agentes sertoninérgicos, y
el mantenimiento de los signos vitales más sedación con
benzodiacepinas.
Los ISRS mas usados son Fluoxetina, Fluvoxamina,
Sertralina, Citalopran, Escitalopran y Paroxetina.
La Paroxetina es un derivado fenilpiperidínico, con
una selectividad de bloqueo de la captación de 5-HT
mayor que la de los otros ISRS. Fue introducida en los
EEUU. En 1993 poco tiempo después de la aparición de
la Sertralina. Está indicada para el tratamiento de la
depresión, ataques de pánico, ansiedad generalizada,
cuadreos de fobias. Se absorbe rápidamente del tracto
gastro intestinal y se une aproximadamente un 95% a las
proteinas. Sufre amplio metabolismo de primer paso
(50%), cuya saturación ante la administración
continuada deriva en mejores niveles plasmáticos luego
de dosis repetidas. Se metaboliza por el Citocromo P450
2D6, al cual inhibe interfiriendo en la biotransformación
de varios fármacos. No presenta metabolitos activos.
En caso de la presencia de hipertermia debe
realizarse un tratamiento agresivo de la misma.
Queda a determinar el papel definitivo de los
antagonistas de la serotonina en el tratamiento del
síndrome serotoninérgico.
Bibliografía
1. Reilly T, Kirk M, Atypical Antipsychotics and Newer
Antidepressants. Emerg Med Clin North Am 2007; 25:
477-497.
2. Mills K. Nuevos antidrepesivos y síndromede
serotonina. En Tintinalli, J, Ruiz, E, Krome, R. Medicina
de Urgencias, 4 ed. McGraw-Hill Interamericana 1997;
911-917.
Paroxetina produce una inhibición del 80% de la
bomba de recaptación de serotonina con una dosis de
20mg. Tiene poca afinidad por receptores de histamina,
dopamina, o alfa adrenérgicos y una afinidad
ligeramente mayor que los otros ISRS por receptores
muscarínicos, aunque mucho menor que los
antidepresivos tricíclicos.
3. Boyer E, Shanon M, The serotnin syndrome. N Engl J
Med 2005; 352:1112-20.
4. Mazaira S, Zubilete M, y col. Farmacología de le
neurotransmisión noradrenérgica y serotonérgica. En
Zieher L y col. Psicofarmacología clínica y sus base
neurocientíficas, 3 ed. Buenos Aires. Editorial Ursino;
La dosis habitual es de 20 mg diarios pero puede ser
aumentad hasta 40 mg diarios y existen preparaciones de
liberación prolongada. A diferencia de la sertralina y de
33
Experiencia Médica - Vol 27 - Nº 1 - 2009
2003; 157-172.
5. Ganetsky M, Selective serotonina reuptake inhibitor
poisoning. Official topic review from UpToDate, 2008.
6. Kent K, Boyer E, Seronin syndrome. Official topic
review from UpToDate, 2008.
7. Hirsh M, Birnbaum R, Antidepressant medication in
adults: SSRIs and SNRIs. Official review from
UpToDate. 2008.
8. Stork C, Serotonin reuptake inhibitors and atypical
antidepressants.
In
Goldfrank's
Toxicologic
Emergencies, 7th ed. McGraw-Hill, 2002; 865-874.
9. Bertera H, Zieher L. Nuevos antidepresivos. En
Zieher L y col. Psiconeurofarmacología clínica y sus
bases neurocientíficas. 3ª Ed. Buenos Aires. Editorial
Ursino; 2003; 223-237.
10.Cummins R, Manual de reanimación cardiopulmonar
avanzada, American Heart Association y Fundación
Interamericana del Corazón, 1997; 11-9.
11. Palomar M, Sosias A. Síndrome serotoninérgico en
Intoxicaciones Agudas Graves. Barcelona. Ars Médica
2006; 337-342.
34