Angina (Angor)

FARMACOLOGÍA CINICA
Fármacos utilizados en el
tratamiento de la Cardiopatía
Isquémica
Angina (Angor)
• Demanda de O2 Miocárdico superior al Aporte.
• Aumento del trabajo Miocárdico.
• Aumento de la Frecuencia.
– Calcioantagonistas y Betabloqueantes.
• Aumento de la Precarga y Postcarga.
– Precarga: Nitritos
– Postcarga: Nitritos Calcioantagonistas
• Aumento de la Contractilidad.
– Beta bloqueantes, Calcioantagonistas.
Angina (Angor)
• Clínica Típica: Dolor precordial, con o sin
irradiación, Opresivo, desencadenado por el
esfuerzo, frío, etc
• Angina Estable, crónica, predecible.
• Angina Inestable. Progresiva (¿preinfarto?)
• Angina de Prinzmetal o de reposo
Angina (Angor)
• Opciones de Tratamiento Farmacológico
• Nitritos.
• Beta bloqueantes.
• Calcioantagonistas
Angina (Angor)
• NITRITOS:
– Vía de adminstración Sublingual, Transdérmica, Parenteral (IV),
Oral.
– Nitroglicerina, Mononitrato de Isosorbide.
• Mecanismo de Acción:
– Relajación de la musculatura vascular de Arterias, VENAS y
ARTERIOLAS. VASODILATACION.
– Disminución de la Precarga
– Disminución de la Tensión de la Pared Ventricular.
– Disminución de las demandas Miocárdicas de Oxígeno.
Angina (Angor)
• Indicaciones
– Tratamiento de los episodios agudos, prevención de nuevos episodios
– Pueden actuar de forma sinérgica con otros fármacos (BB, CA)
• Interacciones
–
–
–
–
Alcohol: HIPOTENSION SEVERA
Anticolinérgicos, retraso en la absorción.
CA: Hipotensión grave.
Sildenafilo y análogos: Hipotensión MUY GRAVE.
• Precauciones:
– Hipersensibilidad, Anemia, Glaucoma, Hemorragia cerebral, Infarto
reciente, Hipovolemia
– Desarrollo de tolerancia.
Angina (Angor)
• Reacciones Adversas
– La mayoría relacionadas con el mecanismo de acción:
Reducción de la dosis.
– Hipotensión e Hipotensión Ortostática
– Síncope
– Colapso, incluso con dosis normales.
– Cefalea por vasodilatación, flush.
– Cuidado con la administración IV de Nitroglicerina y el
Alcohol:
• Hipotensión severa y síncope
– Alteraciones de los sentidos: Visión borrosa, Alt. Gusto, , Sequedad
de boca. etc
Angina (Angor)
• BETA BLOQUEANTES:
– Vía de adminstración Oral.
– Atenolol, Carvedilol, Metoprolol, Nadolol, Propranolol .
• Mecanismo de Acción:
–
–
–
–
–
Disminuyen la Presión Arterial.
Bloquean los receptores Beta Cardíacos.
Disminución de la Frecuencia Cardíaca.
Disminuyen la contractilildad del Miocárdio
Disminución de las demandas Miocárdicas de Oxígeno.
Angina (Angor)
• Indicaciones
– Prevención de nuevos episodios y tratamiento Crónico del Angor
– Pueden actuar de forma sinérgica con otros fármacos (BB, CA)
• Interacciones
–
–
–
–
–
Antiácidos,disminuyen la Absorción.
AINES, disminuyen efecto hipotensor.
Con Lidocaína mayor efecto tóxico.
Modifican los requerimientos de Insulina en diabéticos.
Los no selectivos (carvedilol, propranolol) antagonizan el efecto de
la Teofilina.
• Precauciones:
– Shock cardiogénico, Bradicardia sinusal, Bloqueo AV,
Brocoespasmo, , diabetes.
Angina (Angor)
• Reacciones Adversas
– La mayoría relacionadas con el mecanismo de acción y
aparecen con las primeras dosis:
– Hipotensión e Hipotensión Ortostática
– Síncope
– Shock
– Bloqueos AV
– Síndrome de retirada: Arritmias, Angor o IAM, Hipertensión
– SNC, (ancianos) Confusión, Depresión,
– Broncoconstricción.
Angina (Angor)
• CALCIOANTAGONISTAS:
– Vía de adminstración Oral.
– Fenómeno de primer paso, Biodisponibilidad variable.
– Amlodipino, Diltiazem, Nifedipino, Verapamil .
• Mecanismo de Acción:
–
–
–
–
–
Relajan el Músculo Liso Arterial y Disminuyen la Presión Arterial.
Disminuyen la contractilildad del Miocárdio
Disminución de la Postcarga.
Disminución de las demandas Miocárdicas de Oxígeno.
Diltiazem y Verapamil además reducen la frecuencia cardíaca.
Angina (Angor)
• Indicaciones
– Prevención de nuevos episodios y tratamiento Crónico del Angor
(Angina crónica estable)
– Angina de Prinzmetal e Inestable (Verapamil)
• Interacciones
– Con bloqueantes musculares
– Aumentan la toxicidad digitálica
– Inhibidores e Inductores enzimáticos.
• Precauciones:
– Hipotensión (TAS < 90 mm). IAM y Edema Pulmonar. Estenosis Ao,
Disfunción grave del VI.
Angina (Angor)
• Reacciones Adversas
–
–
–
–
–
–
–
La mayoría relacionadas con el mecanismo de acción:
Hipotensión e Hipotensión Ortostática
Arritmias
Síncope
Shock
Bloqueos AV
Cefalea, debilidad, edemas periféricos, Alteraciones
gastrointestinales.
Infarto agudo de miocardio
• Riesgos basales
– Mortalidad antes de llegar al hospital
> 20%
– Mortalidad intrahospitalaria por IAM
10%
– Mortalidad en el primer año
10%
Objetivos del tratamiento del IAM
• Revascularización
– Limita el área infartada
– Preserva la función ventricular izquierda
– Disminuye la remodelación del ventrículo
– Mejora la supervivencia
• Disminución del número de episodios de infarto
• Disminución del número de complicaciones: arritmias,
ICC
• Disminución del número de muertes cardiovasculares
• Aumento de la supervivencia
• Mejoría en la calidad de vida
¿Qué fármacos pueden mejorar el
pronóstico del IAM?
• Fibrinolíticos
– Estreptokinasa: Kabikinase, Streptase
– Urokinasa: Uroquidan, Urokinase
– APSAC, anistreplasa (complejo activador
estreptoquinasa plasminógeno)
– rTPA, tPA, alteplasa (activador del plasminógeno
tisular): Actilyse
– r-PA, reteplasa (activador del plasminógeno tisular
recombinante): Rapilysin
– TNK-tPA, tenecteplasa (variante genética de tPA con
menor aclaramiento plasmático, mayor afinidad por la
fibrina): Metalyse
¿Qué fármacos pueden mejorar el
pronóstico del IAM?
• Fármacos coadyuvantes (tto agudo, prevención
secundaria)
– Antiagregantes : AAS
– Anticoagulantes: heparina
– Betabloqueantes
– Inhibidores de la ECA
– Nitratos
Estudios de fibrinolíticos en el IAM que
evaluaen la mortalidad
ESTUDIO
FARMACOS
FECHA
GISSI
ISAM
ISIS-2
EMERAS
AIMS
ASSET
TIMI-IIIB
LATE
TEAM-2
GISSI-2
SK - PLACEBO
SK - PLACEBO
SK - PLACEBO
SK - PLACEBO
APSAC - PLACEBO
t-PA - PLACEBO
t-PA - PLACEBO
t-PA - PLACEBO
SK - APSAC
SK - t-PA
SK - t-PA
SK - scu-PA
APSAC - t-PA
UK - t-PA
SK - APSAC - t-PA
SK - SK/t-PA - t-PA
t-PA - APSAC - t-PA/APSAC
1986
1986
1988
1993
1988/1990
1988
1994
1993
1991
1990
1990
1989
1992
1988
1992
1993
1994
Int Study Group
PRIMI
TAPS
GAUS
ISIS-3
GUSTO
TIMI-IV
Total de pacientes -
164.189 (hasta octubre de 1995)
Nº PACIENTES
11806
1741
17187
3568
1258
5011
721
571
370
12490
20891
401
435
245
46091
41021
382
MORTALIDAD en comparación con placebo
(FTT, Lancet 1994; 343: 311-22)
N
GISSI: SK - P
11806
18
ISIS-2: SK - P
17187
23
ISAM: SK - P
1741
11
EMERAS: SK - P
3568
6
AIMS: APSAC - P
1258
47
ASSET: t-PA - P
5011
26
721
51
5711
14
58600
18
Eur Coop: t-PA - P
LATE: t-PA - P
FTT: SK,APSAC, UK - P
0
0,5
1
1,5
Reducción
riesgo (%)
2
P < 0,05
Disminución de la mortalidad de 11,5% a 9,6%: NNT = 56
El beneficio se mantiene a los 12 años: NNT = 7
% Muertes a los 35 días
MORTALIDAD
30
24
CONTROL
18
FIBRINOLITICOS
12
6
0
< 55
55-64
65-74
>75
Edad (años)
11
18
27
10
Vidas salvadas por
cada 1000 pacientes
% Muertes a los 35 días
MORTALIDAD
16
12
CONTROL
8
FIBRINOLITICOS
4
0
(0-1)
(2-3)
(4-6)
(7-12) (13-24)
Horas desde inicio del IAM hasta tto
35
25
19
16
5 Vidas salvadas por
cada 1000 pacientes
Vidas salvadas por 1000 pacientes
Beneficio según el momento
de inicio del tratamiento
Pérdida de beneficio por cada retraso
de 1 h: 1,6 vidas/1000 pacientes
(Clinical Evidence 2003)
50
40
30
20
10
0
0
5
10
15
20
Horas desde el inicio de los síntomas
Trombolisis prehospitalaria JAMA 2000; 283: 2686-92
- 6 EC, aleatorizados y controlados en los que se compara trombolisis
intrahospitalaria con trombolisis prehospitalaria: UVI móvil (4),
médico general (1) y personal paramédico (1)
- n= 6434 pacientes (1/3 en un solo EC)
- Tratamientos: APSAC, tPA y uroquinasa
- Diagnóstico: impresión clínica + cambios específicos en el ECG
- Resultados:
- El tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la trombolisis se
redujo 60 min. en administración prehospitalaria
- Mortalidad:
adm. hospitalaria:
324 / 3167 (10.2%)
adm. prehospitalaria: 280 / 3257 (8.6%)
NNT= 61 (IC 95% 33-488)
Comparación de fibrinolíticos
- GISSI-2 (1990): no diferencias entre SK y rt-PA
- 12.490 pacientes con IAM de menos de 6 h
- mortalidad intrahospitalaria:
SK: 8,5% t-PA: 8,9%
- hemorragias mayores:
SK: 0,9% t-PA: 0,6%
- ictus:
SK: 0,9% t-PA: 1,3%
- ISIS-3 (1992): no diferencias entre SK, APSAC y rt-PA
- 41.299 pacientes con sospecha de IAM de menos de 24 h
- mortalidad a 5 s: SK: 10,6% APSAC: 10,5% t-PA: 10,3%
- ictus:
SK: 0,24% APSAC: 0,55% t-PA: 0,66%
- GUSTO-1 (1993): t-PA más eficaz que SK
- 41.021 pacientes con IAM de menos de 6 h
- mortalidad a 30 días: SK: 7,3% t-PA: 6,3% NNT= 100
- hemorragia cerebral: SK: 0,5% t-PA: 0,7%
- no diferencias en >75 años, IAM inferior o >4 horas.
Comparación de fibrinolíticos
- GUSTO-III (1993): reteplasa igual de eficaz que t-PA
- 15.059 pacientes con IAM de menos de 6 h
- no diferencias en mortalidad
- no diferencias en hemorragia cerebral
- ASSENT-2 (1999): TNK más seguro que t-PA
- 16.949 pacientes con IAM de menos de 6 h
- alteplasa 100 mg infusión rápida vs TNK 30-50 mg bolo iv
- mortalidad a 30 días:
TNK: 6,18%
t-PA: 6,15%
- hemorragia intracraneal:
TNK: 0,93%
t-PA: 0,94%
- hemorragia no cerebral*:
TNK: 26,4%
t-PA: 29,0%
- necesidad de transfusión*:
TNK: 4,25%
t-PA: 5,49%
EFECTOS ADVERSOS
• Hemorragias
– 20-40% de los pacientes, la mayoría son leves
– hemorragia cerebral: 0,3-0,9%
• Reacciones alérgicas:
– ISIS-3: SK 0,3%, APSAC 0,5%, t-PA 0,1%
– GUSTO: SK 5.6%, t-PA 1.6%
• Hipotensión:
– ISIS-3: SK 6,8%, APSAC 7,2%, t-PA 4.3%
– GUSTO: SK 12-13%, t-PA 10.1%, SK/t-PA 12.4%
Nº Eventos / 1000 pacinetes
RIESGO DE SANGRADO
12
CONTROL
9
FIBRINOLITICOS
6
3
0
Muertes
18
Hemorragia
Grave no
cerebral
7,3
ACVA
no fatal
2,1
Eventos por cada
1000 pacientes
FACTORES PREDICTORES DE
RIESGO DE SANGRADO
Simoons et al. (Lancet 1993; 342: 523-8)
Revisión de los datos de más de 25.000 pacientes tratados, entre
ellos 150 hemorragias cerebrales:
- edad > 65 años
odds ratio 2,2 (IC 95%: 1,4 - 3,5)
- peso < 70 kg
odds ratio 2,1 (IC 95%: 1,3 - 3,2)
- HTA al ingreso
odds ratio 2,0 (IC 95%: 1,2 - 3,2)
- tto con t-PA
odds ratio 1,6 (IC 95%: 1,0 - 2,5)
FIBRINOLITICOS EN EL IAM
• Conseguir que un mayor número de pacientes
sean tratados con fibrinolíticos
• Acortar lo máximo posible el intervalo hasta el
inicio del tratamiento
• Es menos importante el fibrinolítico que se
administra
• Como la SK es más barata, cuando los recursos
son limitados su utilización permite que se trate
a un mayor número de pacientes
Angioplastia primaria versus fibrinolisis para IAM
The Cochrane Library 2003
Conclusión: La angioplastia primaria proporciona una ventaja clínica a corto plazo
sobre la trombolisis que parece que no se mantiene a largo plazo. Cuando está
disponible con rapidez en centros con experiencia se puede considerar de primera
elección para reperfundir el miocardio. No obstante, en la mayoría de las situaciones,
los fibrinolíticos constituyen una estrategia de reperfusión excelente.
Nº acumulado de muertes de
origen vascular
Antiagregantes en el IAM
500
PLACEBO 568/4300 (13.2%)
400
ASPIRINA 461/4295 (10.7%)
SK 448/4300 (10.2%)
300
SK+ASPIRINA 343/4292 (8%)
200
100
0
0
7
14
21
28
35
Días desde el inicio del tto
ISIS-2 (Lancet 1988; 2: 349-60)
AAS
SK
SK+AAS
N=17.187
NNT
40
33
19
Beta-bloqueantes en el IAM
• ISIS-1 (Lancet 1986; 2: 57-66)
– Atenolol 5-10 mg i.v inmediato y 100 mg/día v.o. 7 días vs
tratamiento estándar, n = 16.027
– ↓ mortalidad vascular 7 días: 3.9% vs 4.6%, RR= 0.85,
NNT=147, beneficio se mantuvo a 1 año de seguimiento
– Mayor beneficio en pacientes > 65 a. y en infartos extensos
• TIMI IIB (Circulation 1991; 83: 422-37)
– Fármacos:1) rTPA + metoprolol tto precoz (día 1), 2) rTPA +
metoprolol tto tardío (día 6), n=1434
– ↓ reinfarto con el tto precoz: 2.7% vs 5.1% p=0.02, NNT=42
– ↓ angina recurrente: 18.8% vs 24.1% p<0.02, NNT=19
– no diferencias de mortalidad a 1 año
Beta-bloqueantes en el IAM
• Meta-análisis (BMJ 1999; 318: 1730-7)
– 82 ensayos clínicos, 54.234 pacientes
– ↓ mortalidad a largo plazo (6 meses-4 años): OR=0,77
• CONCLUSIONES
– Los beta-bloqueantes administrados precozmente se asocian
con reducciones significativas de la morbi-mortalidad, y este
beneficio se mantiene durante un período prolongado
– Asociados al tratamiento fibrinolítico disminuyen la
incidencia de reinfarto
– El beneficio es mayor en pacientes de más riesgo: > 65 años
e infartos extensos
– Muy beneficiosos en prevención secundaria
– No se han demostrado diferencias entre distintos β-bloq,
aunque hay dudas del beneficio de los que tiene ASI
IECAs en el IAM
• Meta-análisis (Circulation 1998; 97: 2202-12)
–
–
–
–
4 ensayos clínicos vs placebo
98.496 pacientes <36 h desde el inicio de los síntomas de IAM
↓ mortalidad a 30 días: 7.1% vs 7.6%, RR=0.93, NNT=200
>beneficio en pacientes de riesgo: ICC, IAM anterior, >100 lpm
• Estudio SAVE (NEJM 1992; 327: 669)
– 2231 pacientes con FE VI <40% después de IAM
– dos grupos: captopril o placebo, inicio a los 3-15 días
– seguimiento 3,5 años
Capt Placebo
• mortalidad total
• muerte por ICC
• hospitalización por ICC
20,4% 24,6% p=0.019, RR=0.83, NNT=24
3%
5%
p=0,032
14% 17% p=0,019
• Otros estudios después de IAM
– CONSENSUS II (enalapril iv 24 h después): ↑mortalidad por ICC
– AIRE (ramipril), GISSI-3 (lisinopril), SMILE (zofenopril), ISIS-4
(captopril), TRACE (trandolapril): ↓mortalidad
IECAs y nitratos en el IAM
• GISSI-3 (Lancet 1994; 343: 1115-22)
– diseño factorial 2x2 de lisinopril y nitroglicerina (iv - parche)
– n = 17.817 pacientes con <6 h de inicio de síntomas de IAM
– mortalidad
• nitroglicerina = placebo
• lisinopril < placebo
• nitroglicerina + lisinopril < lisinopril solo
• ISIS-4 (Lancet 1995; 345: 669-85)
–
–
–
–
–
captopril vs mononitrato de isosorbide vs placebo
n = 58.050, IAM no complicado <24 h , seguimiento 1 año
Mortalidad 30 días: captopril reduce 4.9/1000 pacientes
Mortalidad a 1 año: captopril reduce 5.4/1000 pacientes
Mononitrato de isosorbide: no efecto sobre mortalidad
Nitratos en el IAM
• Meta-análisis (Yusuf et al. Lancet 1988; 1: 1088-92)
– 10 ensayos con >2000 pacientes (sin trombolisis)
– nitroglicerina o nitroprusiato sódico iv vs placebo
– ↓ mortalidad 35%: beneficio durante la fase hospitalaria,
poco efecto sobre la supervivencia a largo plazo
• En pacientes que reciben fibrinolíticos y antigregantes
– ISIS-4 y GISSI-3
– no efecto sobre la mortalidad
– no efectos perjudiciales
• Conclusión: útiles en el control sintomático durante la
fase aguda del IAM
CONCLUSIONES
• Los fibrinolíticos en las 6 primeras horas desde el comienzo de
los síntomas → 25% en la reducción de la mortalidad
• Importancia de la administración temprana de fibrinolíticos
• En la actualidad los fibrinolíticos son el tratamiento de 1ª
elección (limitaciones de la ACTP primaria → disponibilidad
únicamente en centros especializados)
• Estadísticas recientes → trombolísis infrautilizada
• Medicación coadyuvante
–
–
–
–
–
–
–
aspirina: beneficiosa
antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa: en evaluación
heparina o anticoagulantes: en evaluación
beta-bloqueantes: beneficiosos
IECA: beneficiosos, especialmente si fracción de eyección <40% o ICC
nitratos: posiblemente beneficiosos
calcio-antagonistas: posiblemente perjudiciales