utilidad de los marcadores tumorales en el cancer de testiculo

UTILIDAD DE LOS MARCADORES TUMORALES
EN EL CANCER DE TESTICULO
).R. Germi Lluch
Doctor en Medicina
Jefe Clínico de la Unidad de Medicina Oncológica
Hos~itaide la Sta. Creu i Sant Pau
A pesar de su baja incidencia, en cotnparación con la de otros tumores sólidos,
el cáncer de testículo reDresenta la ~ r i m e r a
causa de muerte por cancer en lo; individuos con edades comprendidas entre los
20 y 34 años (1).
La aplicación de la radioterapia de forma
sistemática y reglada en tumores tipo seminoma consigue supervivencia global, a 5
años, de un 85% (2).
La cirugía y la radioterapia, solas o combinadas, obtienen supervivencias similares
en pacientes con teratomas testiculares localizados en el testículo (estadío 1) o con
mínimo volumen tumoral en el retroperitoneo (estadío 11) (3). Eran, hasta muy recientemente, los pacientes con enfermedad retroperitoneal masiva y con metástasis visceral (estadío III) el verdadero problema
con el que debía enfrentarse el oncólogo,
quien a pesar de utilizar todas las terapéuticas a su alcance obtenía supervivencia de
larga duración solo en el 20-30% de serninomas (4) y en el 10-15% de teratomas
avanzados (5).
Esta última década ha sido testigo de
uno de los mayores avances en terapéutica
del cáncer, cuando las nuevas asociaciones de poliquimioterapia con incorporación del nuevo derivado citostático Cisdicloro-diaminoplatino han conseguido obtener un 60-70% de supervivientes libres
de enfermedad más allá de los 2 años,
tiempo considerado hoy día como sinótiimo de curación en aquellos pacientes con
cáncer testicular avanzado (5,6,7).
El propósito de este escrito, es precisamente revisar, desde un punto de vista crítico, la utilidad de la a, Fetoproteína ( a , FP)
y Gonadotrofina coriónica (p-HCG) como
marcadores tumorales, en los diferentes aspectos del diagnóstico, seguimiento y pronóstico de los tumores testiculares.
CARACTERlSTlCAS DE LOS
MARCADORES a, P y P-HCG.
La Gonadotrofina coriónica es una glicoproteína, con un peso molecular aproximado de 38.000, secretada por la placenta,
compuesta de dos subunidades unidas por
un enlace no covalente. La subunidad alfa,
con un peso molecular de 14.900, tiene
una secuencia de aminoácidos esencialmente idéntica a las de las hormonas luteotropa, folículo estimulante y tireotropa,
mientras que la subunidad de peso molecular superior, si bien es similar a la subunidad beta de la hormona luteotropa difiere
de ésta por la presencia de 30 aminoácidos más al final de la cadena (lo), lo que
ha permitido distinguirlas mediante el uso
de técnicas que utilizan antisueros selectivos para esta subunidad beta (11). Las cifras de B-HCG superiores a 0,s nglml ó 1,s
mlU/ml que son los límites inferiores de
sensibilidad de la técnica de radioinmunoensayo ( R I A ) solo se presentan en mujeres sanas embarazadas y en pacientes con
cáncer. Otros "tests de embarazo" utilizados en la práctica corriente precisan de niveles superiores a 500 mlU/ml para resultar positivos, siendo así 100 veces menos
sensibles que la técnica de R I A (12).
La vida media de este marcador oscila
entre 18 y 20 horas.
El marcador a, Fetoproteína es también
una glicoproteína con un peso molecular
de 70.000, que es producida por el seno
endodérmico, el hígado y el tubo digestivo
Tabla I
Cancer de testículo: incidencia de marcadores tumorales en diferentes centros
Hospital Charing Cross
National Cancer lnstitute
University of Minnesota
Hospital Sant Pau
(1 976)
(1980)
(1 981)
(1983)
del embrión (13). -A diferencia de la PHCC, cifras moderadamente elevadas de
este marcador se encuentran en un número apreciable de enfermedades benignas
heuáticas (14).También con este marcador.
la técnica ~ ~ ' R I con
A , su límite inferior dé
sensibilidad de 5 nglml. es 400 a 600 veces más sensible aue las técnicas clásicas
de precipitación en' agar, que solo detectan
cifras superiores a 2.000-3.000 nglml (15).
La vida media de la a , Fetoproteína es
de 5 días.
INCIDENCIA DE LOS MARCADORES
EN LOS TUMORES TESTICULARES
La experiencia mundial acepta que aproximadamente un 80-90% de los pacientes
con teratomas testiculares presentan cifras
elevadas de a, Fetoproteína o B-HCG
(6,16,17,30). Dado que más de un 10% de
estos tumores producen solamente uno de
estos marcadores (16) es necesario dosificar siempre ambos para abarcar la mayoría
de casos posibles.
Si bien la presencia de j3-HCG en aproximadamente el 7 5 % de los tumores seminoma es compatible con una variedad histológicamente pura, donde células sincitotrofoblasto gigante son las secretoras del
marcador, la detección de a, FP está variablemente asociada con componentes de
carcinoma embrionario o de seno endodérmico junto a la fracción de seminoma
(8).
La Tabla 1 resume la incidencia de positividad por histología de ambos marcadores
en diferentes centros de referencia.
UTILIDAD DE LOS MARCADORES
EN EL DIAGNOSTICO.
La utilidad de la dosificación de a,FP y
0-HCC en este campo es amplia, como
puede verse de forma resumida en la Tabla
11. Así, 11 de los 14 pacientes (80%) en que
la histología tras la orquiectomía inguinal
Seminoma
No serninoma
2311 16 (20%)
101130 ( 8 % )
6131 (1g0/0)
6/38 (1 6%)
42/44 (95%)
8911 O0 (89%)
33/67 (79%)
50162 (81% )
reglada demostró la presencia de un teratoma, tenían marcadores elevados, hecho
que no sucedía en ninguno de los 55 casos
sin este diagnóstico (6). La ausencia de
marcadores en un 20% de los teratomas y
en un 90-95% de los seminomas hace que
deba ser intervenido sistemáticametite
todo paciente con una masa escrotal con
marcadores negativos, mientras que la presencia de estos debe poner al médico en
sobreaviso de aue se encuentra ante la variedad histológica más agresiva que precisa
un diagnóstico de extensión y tratamiento
correcto en el menor tiempo posible.
La clasificación histológica del cáncer
testicular es todavía uno de los temas más
polémicos de la literatura médica. B e las
múltiples clasificaciones propuestas, la de
la OMS (18) prevalece en la actualidad.
Aproximadamente, un 30-35% de los tumores testiculares Presentan 2 o más variedades histológicas en su seno, por lo que
en ocasiones su catalogación dentro de
uno a otro grupo' es extremadamente difícil. La puesta en evidencia de la presencia
de a,FP v, B-HCC
en diferentes células del
!
tejido tumoral, mediante la técnica de tinción indirecta con inmunooeroxidasa. ha
venido a subsanar parcialmente este broblema, sabiendose hoy día que los dos
marcadores se producen en zonas de seno
endodérmico o coriocarcinoma olvidadas
en el muestre0 de la pieza (19) (Tabla 11).
Quizás es en el diagnóstico de extensión
donde los marcadores juegan un papel
más importante, pues la terapéutica sistemática complementaria sobre el retroperitoneo, bien quirúrgicamente o con radioterapia, se basa en que aproximadamente el
35-40% de los pacientes con estadío I son
en realidad estadíos 11 (20). En la Tabla II se
resumen dos estudios recientes (6,21) en
que se aprecia que la mera adición de la
8
Tabla II
Utilidad de los marcadores tumorales en el diagnostico de los tumores testiculares
1 D.-Masaescrotal (6) 69 casos
H istología
No teratoma
Teratoma
no casos
0 55
0 14
Marcadores
negativos
Marcadores
positivos
55 (100%)
3 (20%)
0 ?/o)
11 (80%)
2 D.-Histologico.(inmunoperoxidasa) (19)
Alfa Fetoproteína
Beta HCG
C. Embrionario
S. Endodermico
Coriocarcinoma
Seminoma o teratoma
Estadio I Clínico
Estadio I I
Patologico
31 casos ( 6)
37 casos (21 )
'
Posible metastasis
Cerebral
Pielo
+ Linfo
Pielo + Linfo
+ Marcadores
1 casos (35%)
5 casos (41 % )
5 casos (16 % )
5 casos (1 4%)
Beta IHCG
PlasmaILCR
< 60
* Los números entre paréntesis correspondet- a las referencias bibliográficas
dosificación de marcadores a las técnicas
habituales de pielografía y linfografía reducen este error a un 15% de casos.
Si bien esta experiencia inicial, parecía
muy prometedora, nuestra casuística de estadíos precoces, donde hemos incorporado los marcadores tumorales y la TAC, señala 38% de falsos negativos (22).
Cuando el índice de p-HCG entre e Iíquido cefalorraquídeo y el plasma es inferior a 60, la presencia de metástasis cerebrales es altamente posible (22). Esta dosificación se recomienda especialmente en
pacientes con tasas superiores a lo4 mlU/
ml de B-HCG en suero y con enfermedad
pulmonar avanzada (22).
UTILIDAD DE LOS MARCADORES
EN EL SEGUIMIENTO
La inexistencia de falsos
para la a FP
y P-HCG tras una terapéutica verdaderamente radical, justifica el inmediato inicio
de tratamiento en aquellos pacientes que
tras una maniobra aparentemente radical
conserven los marcadores elevados más
allá del tiempo esperado de vida media co-
+
nocida de los mismos. En la Figura 1 vemos
el típico ejemplo de permanencia de ambos marcadores tras la orquiectomía inguinal, reflejada en un paciente de 52 años
con un teratocarcinoma sin signos clínicos
de diseminación a distancia, y de como la
instauración precoz de una quimioterapia
erradica definitivamente la enfermedad en
este caso, por actuar frente a mínimos volúmenes tumorales donde las pautas actuales consiguen un porcentaje de curaciones
cercano al 100% (7,24).
La dosificación seriada de los marcadores consigue detectar la recidiva tumoral
mucho tiempo antes de que lo permitan
los restantes parámetros clínicos (3).
La exploración sistemática con otros medios es imprescindible en aquellos pacientes no productores de marcadores y muy
recomendable en los productores, ya que
se han descrito recidivas sin elevación de
ningún marcador (8).
El conocimiento temprano de la eficacia
de una terapéutica es una aspiración permanente de cualquier clínico que se en-
J.C.M. 52 a.
'
18
meses
PVB
Figura 7.
UCM, 52a). Ele\acidn de 8-HCC tras la orquiectomía como único signo clínico de presencia de enierrnedad subclínica. 0: Orquidectomía; P: Platino; V: Vinblastina; B: Bleomicina.
A.E.C. 21 a.
Figura 2.
Deteccidn resistencia tumoral a quimioterapia por nueva elevación marcadores que permite cambiar
a una asociación más eficaz.
cuentra ante un paciente en tratamierito.
Generalmente, cuando se tratan tumcres
sólidos deben esperarse días, sino sernanas, antes de saber si una quimioterapia
condicionará una respuesta positiva, sabiendo que en caso contrario ese período
de tiempo se habrá perdido. Los tumcres
testiculares secretores de marcadores son
una de las pocas excepciones de la r e ~ l a ,
pues se manifiesta la respuesta, con un descenso de los niveles de a,FP y B-HCG, 4872 horas después de iniciado el tratamiento (16,20).
Otro aspecto altamente positivo de los
marcadores es la rápida detección de resistencia a la quimioterapia, mediante una
horizontalización o incluso nuevo asceriso
de la curva de los marcadores, como queda plasmado en la Figura 2, posibilitando
un cambio terapéutico a una nueva asociación potencialmente más eficaz.
U n concepto frecuentemente olvidado
lo6
-
en la clínica habitual es la utilidad de estos
marcadores en el conocimiento del momento en que la respuesta clínica es completa y por tanto puede detenerse todo tratamiento. En la Figura 3 está representado
de forma gráfica este hecho, en un paciente de 18 años afecto de un coriocarcinoma
de mediastino: se puede ver que cuando
el marcador desciende por debajo del nivel inferior de sensibilidad del test, todavía
restan de lo4 a lo5 células tumorales, debiendo continuarse el tratamiento un intervalo de tiempo igual al que se obtiene de
la intersección entre la proyección de la
pendiente de descenso y la abscisa, punto
donde se señala la práctica desaparición
de todas las células neoplásticas (25). Aunque puede argumentarse que las poblaciones celulares en las neoplasias testiculares,
a diferencia de los tumores trofoblásticos
puros, no son homogéneas y que zonas
del tumor pueden no ser productoras de
J.W.
18 a. CORIOCARCINOMA
- lo9
- lo8
- 10'
- lo6
(leratoma mediastínicoi
10'
lo3
-E
10
-
1
,
3
E
u
u
=
-
lo2-
\
10'"
. 105
-
-
,
lo4
lo3
lo2
10'
o
1
O
o
1
'o,
V
.
-
c3
rr)
u
7
-
2
3
3
4
5
6
J
7
8
8
Figura 3.
Uso de Id B-HCG en la monitorización d e la respuesta a la terapéutica. La concentración d e B-HCC
se representa a la izcluierda mientras que 1; correspondencia con el n.O de c6lulas tumorales se indica
a la derecha. Los cursos de poliquimioterapia están representados por los rectángulos que se encuentran debajo de IJ abcisa. Las flechas indican niveles indetectables de B-HCG (Ver texto).
Reproduccidn por cortesía del editor de la revista Brit. jour. o i Radiology
marcadores,
me parece rr
la clínica hak
Se solvent
mioterapia d
da, que se tr;
cular para c;
la sensibilida
terapéutica u
Por otro la
minados cas
nos, existe u
un descenso
5 1
hecho es que este planteo
progresión que se efectúa a expensas de
células neoplásicas no secretoras, resisterites al tratamiento administrado (6).
Finalmente, dentro de este apartado de
seguimiento, la desaparición tanto de a , F P
como de /3-HCG, en un paciente con niasas tumorales persistentes estacionadas,
viene ligada con una evolución favorable
de las mismas, bien por ser estos tumor necrótico o teratoma maduro.
En cambio, cifras elevadas de los marcadores se asocian con tumor en actividad y
progresión posterior de la enfermedad (Tabla 111).
s racional y es muy eficaz en
tual.
rá así el problema de la quimantenimiento estereotipaisforma en una variable partila paciente, dependiente de
de sus células malignas a la
lizada.
o cabe señalar que en deterS, afortunadamente los me3 progresión tumoral junto a
lamativo de los marcadores,
0.4
o.:
0.2
o
1
4
1O
2O
3O
40 Meses
Figura 4.
C~~mparación
de las curvas de supervivencia de pacientes con ciiras de a,FP 1d MCR u/ml y B-HCC
10-' n?iu/n.d (33 casos) (~~'rculos)aquellos con cualquiera de los marcadores e/e\~adospor encima de
dichas cifras (74 casos) (cuadraLs).
p=0,001
Reproducci6n por cortesb del editor de la revista Brit. jour. o i Cancer.
Tabla III
Utilidad de los marcadores turnorales en el seguimiento de los tumores testiculares
1. Indicación de inicio de tratamiento (no existen falsos
+)
2. Detección de la recidiva
- 20 % casos no produciran marcadores
3. Monitorización de la respuesta terapéutica
- Detección de resistencia
- Conocimiento del momento de la rernitiión completa
4. Identificación de masas residuales estables
Tabla IV
Tumores germinales gonadales. Experiencia del Htal. de Sant Pau (1980-1983)
Estadios
I (Localizado en la gonada)
II Ganglios regionales d Pelvis
III (Diseminado)
Nocasos RC
K 0 casos tratados
9
TOTAL
UTILIDAD DE LOS MARCADORES EN
LA E L A B O R A C I ~ NDE UN P R O N ~ S T I C O
Con respecto al pronóstico de la recidiva ulterior, Scardino y cols. (26) han oemostrado que 77% de los pacientes con riiveles altos de marcadores inmediatamente
antes de la linfadenectomía retroperitoneal
presentarán recidiva, hecho que solo se
producirá en un 4% de los enfermos con
marcadores negativos. De aquí que me decante personalmente por negativizar los
marcadores con quimioterapia en estadíos
precoces antes de realizar la linfadenectomía. Ha sido inquietud del autor de este cscrito, buscar algún factor pronóstico qiie
consiga determinar lo antes posible qué
pacientes pertenecen a ese 30-40% de casos en que las buenas terapéuticas actuales
no consiguen erradicar la enfermedad.
En un estudio basado en 47 enfermos
con teratoma de testículos en estadío III y
99
111
(89%)
IV se evidenció que aquellos pacientes con
tasas de p-HCG superiores a lo5 mlU/ml y
de a,FP superiores a lo3 ng/ml antes del
tratamiento (Figura 4), la esperanza de supervivencia era significativamente inferior
que la de los pacientes con niveles inferiores de marcadores, siendo esta correlación
más estrecha que la obtenida con otros parámetros clínicos de medida del volumen
tumoral (27).
A partir de ahora es posible pues modificar la estrategia terapéutica en estos pacientes, que de seguir dentro de un protocolo válido para la mayoría restante de casos, evolucionarían desfavorablemente.
Recientemente, varios estudios han confirmado los anteriores resultados (28,29,30).
La estrategia terapéutica actual que incorpora los marcadores tumorales es capaz de curar un 80-90% de tumores germinales gonadales, tal como señala nuestra
experiencia (30) (Tabla IV).
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