Cirrosis biliar primaria no clásica

Comunicación de un caso
Cirrosis biliar primaria no clásica
MD Giomara Katherine Ojeda Peláez, Gastroenterología y Endoscopia
Dr. Enrique Carrera Estupiñan, Hospital Eugenio Espejo, Ecuador.
Resumen
Abstract
La Cirrosis Biliar Primaria es una enfermedad crónica del hígado caracterizada por una inflamación
y destrucción progresiva de los conductillos biliares, dando lugar a cuadro de colestasis, que se caracteriza por elevación de fosfatasa alcalina y GGT
con o sin elevación de las transaminasas, afecta
fundamentalmente al sexo femenino. Se presenta
el caso de una mujer de 48 años de edad que ingresa al servicio de gastroenterología por un cuadro de sangrado digestivo alto de origen variceal
que además relata prurito de evolución crónica,
mismo que fue estudiado e incluso realizado biopsia hepática. Se realiza una revisión bibliográfica.
Primary Biliary Cirrhosis is a chronic liver disease
characterized by inflammation and progressive destruction of bile ducts, leading to box cholestasis,
characterized by elevated alkaline phosphatase
and GGT with or without elevated transaminases,
primarily it affects sex female. This is the case of a
woman of 48 years old who enters to the service of
gastroenterology for variceal upper gastrointestinal
bleeding and also tells itching chronic evolution,
the same that was studied and even performed
liver biopsy is presented. A literature review was
performed.
Key Words: cholestasis, primary biliary cirrhosis,
upper gastrointestinal bleeding.
Palabras clave: Colestasis, cirrosis biliar primaria,
sangrado digestivo alto.
Introducción
rogénea, ya que puede llegar a insuficiencia y al no ser
diagnosticada a tiempo a cirrosis hepática.
La Cirrosis biliar primaria cuenta con diferentes fases
de la enfermedad que de acuerdo a sus características tanto clínicas como de laboratorio se las puede
diferenciar.
Histológicamente, la enfermedad se caracteriza por
una inflamación y una destrucción de los conductos
biliares de pequeño y mediano calibre, con fibrosis
progresiva.
Su manejo terapéutico se basa en ácido ursodesoxicólico y tratamiento sintomático.
Cuadro Clínico
Paciente femenina de 48 años de edad, nacida y resi-
Las enfermedades hepáticas autoinmunes se dividen
en 2 grupos: el primero se caracteriza por daño predominantemente hepatocelular siendo su prototipo la
hepatitis autoinmune (HAI). El segundo se caracteriza
por colestasis e incluye la cirrosis biliar primaria (CBP)
y la colangitis esclerosante primaria (CEP). Además se
puede encontrar combinaciones denominadas Síndrome de Solapamiento.
La etiología de la Cirrosis Biliar Primaria no es completamente conocida, sin embargo, se sugiere una
patogenia autoinmune en sujetos con predisposición
genética, habiendo una asociación con antígenos de
histocompatibilidad. Su presentación clínica es hete-
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dente en Palora (Tena- Ecuador), es referida desde el
Hospital del Puyo-Tena al Hospital Eugenio Espejo-Quito con diagnóstico de sangrado digestivo alto y shock
hipovolémico, en donde la estabilizan hemodinamicamente, le realizan exámenes de laboratorio que reporta una hemoglobina de 7.10 hematocrito 21.9 plaquetas 132000 TP 11.7 TTP 24.7 INR 0.98. Glucosa 98
Urea 62.2 Creatinina 0.85 AST 85 ALT 84 Fosfatasa
Alcalina 333 GGT 385 Bilirrubina total 2.06 a expensas de la Directa con 1.57, Albúmina 2.5, Sodio 145,
Potasio 3.84 y Cloro 113. Se le realiza una endoscopia digestiva alta encontrando varices esofágicas accidentadas grado II hasta tercio medio por lo que se
colocaron bandas, gastropatía eritematosa de antro,
lesión pre pilórica elevada. No sangrado activo y se
decide su ingreso a piso de Gastroenterología, donde
se completa el estudio. El eco doppler portal reportó
leve infiltración de grasa hepática, hígado de aspecto
micronodular, cirrótico de tamaño en límite inferior.
Signos ecográficos de hipertensión portal. Líquido ascítico abdomino pélvico. Red colateral. Esplenomegalia. Barro biliar. Descartar colecistitis. (Imagen 1). Se
realizó una paracentesis diagnóstica con reporte de
líquido ascítico de aspecto ligeramente turbio, leucocitos de 865, PMN de 89%, gram sin bacterias y Cultivo
negativo, por lo que se trató de una neutroascitis (polimorfonucleares mayor a 250 con cultivo negativo) y
dando un GASA >1.1.
Colangioresonancia magnética normal
Se realizó perfil viral y autoinmune con resultado de
hepatitis A, B y C negativos y ANA (+), hormonas tiroideas normales, cadena ligera kappa y lambda normal,
hipoproteinemia con hipoalbuminemia y aumento de
beta 1 globulina, IgG e IgM total, AMA M2, ASMA, ceruloplasmina, alfa 1 antitripsina, electroforesis capilar
de proteínas normales. Además la paciente contaba
con resultados de Anti Ro, ANCA, LKM-1, AMA, ASMA,
complemento C3 y C4, todos negativos.
La paciente presenta prurito que ha sido intratable
hasta el momento, que ha usado antihistamínicos
como Cetirizina 10mg diarios, Loratadina 10 mg diarios , ácido ursodesoxicólico 250mg tres veces al día
y colestiramina 4gr tres veces al día para manejar su
prurito, sin embargo, hubo persistencia del mismo.
Se le realizó una densitometría ósea con resultado de
osteopenia y una biopsia hepática que reporta distorsión de la arquitectura hepática, con presencia de nódulos compatible con cirrosis.
Imagen 1
Problemas
• CIRROSIS DESCOMPENSADA
• COLESTASIS CRÓNICA ASOCIADA A PRURITO INTRATABLE
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El curso puede dividirse en cuatro períodos:
a) una fase silente.
b) una fase asintomática, probablemente de una duración superior a 20 años.
c) una fase sintomática, con una duración entre 5 y
10 años, en la cual el paciente permanece anictérico,
o tiene una ligera elevación de la bilirrubina, y en la
que destaca la existencia de prurito y astenia.
d) una fase preterminal, de corta duración, caracterizada por una intensa ictericia.3,,6,7
Revisión bibliográfica
Cirrosis biliar primaria
Etiopatogenia
La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad colestásica crónica de supuesta patogenia autoinmune,
que afecta preferentemente a mujeres de mediana
edad. La enfermedad sigue un curso progresivo y finalmente, puede ocasionar una insuficiencia hepática
que requiere trasplante1.
Histológicamente, la enfermedad se caracteriza por
una inflamación y una destrucción de los conductos
biliares de pequeño y mediano calibre, con fibrosis
progresiva.2
Cirrosis biliar primaria silente
El patrón histológico típico puede observarse en pacientes completamente asintomáticos, en quienes la
única alteración analítica es la presencia de AMA, que
constituirían las formas silentes de la enfermedad8.
Los anticuerpos antimitocondriales (AMA) son el principal marcador diagnóstico de la cirrosis biliar primaria, ya que se detectan en más del 90 % de los casos. Se han descrito distintos subtipos de anticuerpos
mitocondriales, el más frecuente en la cirrosis biliar
primaria es el M2.
Los ANA en la cirrosis biliar primaria se observan entre el 20 y el 50 % de los pacientes y los diferentes
autoantígenos diana se localizan en distintas estructuras subnucleares. En ocasiones, los ANA pueden
ir acompañados de AMA. La observación clínica más
relevante relacionada con los ANA es que la mayoría
de pacientes con resultados negativos para AMA (una
minoría), presentan títulos positivos de ANA.
La mayoría de autoanticuerpos de pacientes con cirrosis biliar primaria que marcan la cubierta nuclear
Manifestaciones clínicas
Originalmente la enfermedad se describió en pacientes con colestasis progresiva, caracterizada por ictericia, prurito, xantomas, xantelasmas, melanodermia
y manifestaciones clínicas de hipertensión portal e
insuficiencia hepática.3,4
Sin embargo, el patrón de la enfermedad ha cambiado
en las últimas décadas, y la forma de presentación típica es la de una mujer de mediana edad sin síntomas
específicos de enfermedad hepática, que únicamente
refiere astenia o prurito. Los exámenes de laboratorio
suelen detectar un perfil colestásico, con aumento de
los valores de fosfatasa alcalina y de gammaglutamil
transferasa, una leve hipertransaminasemia y ausencia de obstrucción de las vías biliares en la ecografía
abdominal. La mayoría de los pacientes tiene valores
normales de bilirrubina5.
Fuente: Parés A, Bruguera M, Rodés J. Cirrosis biliar primaria. Evolución clínica y criterios de valor pronóstico. Gastroenterol Hepatol.
1981;4:76-8
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reconocen una proteína de masa molar 200.000 g/
mol identificada como la glicoproteína de poro nuclear
gp210. Los autoanticuerpos contra gp210 son detectados en el 25 % de casos AMA positivos y en el 50 %
AMA negativos e identifican un subgrupo de pacientes
con enfermedad hepática más grave y un mayor riesgo
de muerte relacionada con causas hepáticas.
Existen dos proteínas nucleares, el antígeno Sp100 y
la proteína PML. Los autoanticuerpos contra Sp100
son altamente específicos de cirrosis biliar primaria
(no han sido hallados en otras patologías hepáticas).
Se detectan entre el 30 y el 40 % de pacientes con
cirrosis biliar primaria, y están presentes en el 50 %
de enfermos AMA negativos. Por otro lado, los autoanticuerpos contra la proteína PML colocalizan con
Sp100. Ambos son altamente prevalentes y específicos en pacientes con cirrosis biliar primaria.
La positividad para Sp100m, gp210 y LBR, solos o
en combinación, puede servir como marcador inmunológico de cirrosis biliar primaria en pacientes con
AMA negativos. Los anticuerpos contra Sp100 y contra
gp210, así como los AMA, persisten tras el trasplante
de hígado, incluso en ausencia de recurrencia de la
enfermedad9.
de síntomas que reflejan la existencia de hipertensión
portal, como la ascitis y la encefalopatía hepática14,16.
También puede detectarse hipoalbuminemia y descenso de la tasa de protrombina, así como una disminución de los valores circulantes de lípidos totales
y colesterol. Las demás anomalías bioquímicas e inmunológicas tienden a permanecer estables o sufren
cambios menores. Es frecuente que los xantomas
desaparezcan o disminuyan, y lo mismo pasa con el
prurito.17,18
Se observa también un aumento de la velocidad de
sedimentación globular, una anemia normocromica
normocítica, y una hipergammaglobulinemia. En la
mayoría de los casos esta hipergammaglobulinemia
es debida a un notable aumento de la fracción IgM. La
IgG también suele estar elevada, pero los niveles de
IgA suelen ser normales.14
Se han descrito muchas variables clínicas, bioquímicas e histológicas relacionadas con el pronóstico de la
CBP. El mejor indicador pronóstico es la bilirrubinemia,
ya que esta variable permanece en todos los modelos
matemáticos pronósticos de la CPB.19, 20
El score pronóstico más utilizado para predecir la sobrevida en el de Mayo (edad, bilirrubina, albúmina,
tiempo de protrombina, edemas).21
Cirrosis biliar primaria asintomática
Histología
Se debe considerar que la supervivencia de la CBP
asintomática es más corta que la de la población general, y que los pacientes que desarrollan síntomas
después del diagnóstico tienen una probabilidad de
supervivencia, a partir de ese momento, parecida a la
de los pacientes con una enfermedad sintomática10,11.
El curso de la enfermedad no puede predecirse en
un paciente concreto con enfermedad asintomática,
ya que algunos casos pueden presentar súbitamente una progresión de la enfermedad con colestasis
intensa e insuficiencia hepática, mientras que otros
permanecen asintomáticos durante períodos muy prolongados12.
Las lesiones histológicas se han dividido en cuatro
estadios, desde el inicial caracterizado por la lesión
biliar florida, hasta la fase final de cirrosis plenamente
establecida.14
Estadios histológicos21:
Estadío I: inflamación portal confinada al espacio porta
Estadío II: extensión de la inflamación al parénquima
hepático. (HEPATITIS DE INTERFASE)
Estadío III: ductopenia marcada. Distorsión de la arquitectura hepática con numerosos septos. (NECROSIS EN PUENTE)
Estadío IV: Cirrosis.
Cirrosis biliar primaria sintomática
Los pacientes con una enfermedad sintomática tienen
una progresión más rápida hacia una fase avanzada y
un peor pronóstico que los pacientes asintomáticos.
No obstante, los pacientes sintomáticos pueden progresar muy lentamente, y las manifestaciones clínicas
y bioquímicas de colestasis permanecer inmodificadas durante años.13,14,15
Diagnóstico
Se diagnostica CBP al cumplir al menos 2 de los 3 criterios aceptados internacionalmente22:
1. Detección de AMA superior a 1:40.
2. Incremento de FA de 2 a 10 veces el valor normal
durante más de 6 meses.
3. Histología compatible.
En la última etapa de la enfermedad hay, generalmente, un aumento súbito de la bilirrubina y la aparición
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Complicaciones21
hepatitis autoinmune: Un grupo de pacientes presentan síndromes colestásicos con características clínicas
e histológicas de cirrosis biliar primaria, pero no tienen anticuerpos antimitocondriales (M2) y pueden en
cambio presentar anticuerpos antinucleares y/o antimúsculo liso a títulos altos e histología de hepatitis de
interfase de diversa magnitud y algunos responden al
tratamiento con esteroides. Se ha propuesto llamar a
esta condición: “colangitis autoinmune”. Sin embargo,
esta condición no se ha consolidado como una entidad clínica específica, pues se piensa que forma parte
del espectro de la cirrosis biliar primaria (Cirrosis biliar
primaria antimitocondriales negativa) y que ni siquiera
se debe considerar como una sobreposición26.
Tratamiento21
El diagnóstico de sobreposición HAI/CBP continúa
siendo un reto y no existe un estándar de oro. Los criterios más utilizados para su diagnóstico provienen de
2 grupos de investigación: los llamados «criterios de
París» propuestos por Chazouillères et al. en 1998 y el
Grupo internacional de Hepatitis Autoinmune (IAIHG).
Un estudio reciente demostró que los «criterios de París» tienen una alta sensibilidad (92%) y especificidad
(97%) para el diagnóstico de sobreposición HAI/CBP,
por lo que son los más utilizados actualmente27.
Enfermedad metabólica ósea: por defecto osteoblástico y mayor actividad osteoclástica: malabsorción e
vitamina D y calcio, puede haber osteoporosis en pacientes asintomáticos.
Malabsorción de vitaminas liposolubles: se produce
al disminuir la secreción biliar, disminución de vitaminas A, D, E y K.
Dislipemia: no se asocia a mayor riesgo cardiovascular.
Hipertensión Portal: no se limita únicamente a cirrosis. Puede aparecer en estadíos tempranos, debido al
desarrollo de hiperplasia nodular regenerativa donde
ocasiona HTP presinusoidal.
Tratamiento específico: Ácido ursodesoxicólico 13 –
15 mg/kg/día
Tratamiento de las complicaciones:
Prurito: 1ª línea colestiramina 4 – 16 g/día o colestipol
15-30 g/día
2ª línea rifampicina 19 mg/Kg/día en fase de ensayo
naltrexona
Malabsorción: 25-hidroxicolecalciferol 266 ug/1 o 2
semanas vitamina A 50.000 U/15 días vitamina K 10
mg/semana
Osteopenia: etidronato sódico 400 mg/d durante 2
semanas en ciclos de 3 meses o alendronato sódico
10 mg/día
Trasplante hepático: si bilirrubina > 6 mg/dl o signos
de hipertensión portal (ascitis, encefalopatía, hemorragia digestiva), o desarrollo de carcinoma hepatocelular, prurito intratable y/o astenia invalidante.
Al utilizar los criterios de París para establecer el diagnóstico de síndrome de sobreposición HAI/CBP, se requieren al menos 2 de 3 criterios por entidad con las
siguientes definiciones28:
Para CBP:
1. Fosfatasa alcalina (FA) ≥ 2 veces el límite superior
normal o gammaglumamiltransferasa ≥ 5 veces el límite superior normal.
2. AMA (≥ 1:40)
3. Biopsia hepática con lesión florida del conducto biliar (degeneración del epitelio ductal biliar con obliteración ductal focal y formación de granulomas)
Síndrome de solapamiento
Las enfermedades hepáticas autoinmunes se dividen
en 2 grupos: el primero se caracteriza por daño predominantemente hepatocelular y su prototipo es la hepatitis autoinmune (HAI). El segundo se caracteriza por
colestasis e incluye la cirrosis biliar primaria (CBP) y la
colangitis esclerosante primaria (CEP).23
Los síndromes de sobreposición engloban a un pequeño subgrupo de pacientes del espectro de las enfermedades hepáticas autoinmunes que pueden poseer
características de colestasis (CBP o CEP) en combinación con HAI.24. De esta forma, la HAI, puede presentarse con 3 fenotipos colestásicos que pueden estar
entremezclados con sus características «hepatíticas»
clásicas25.
Para HAI:
1. Alanina-amino-transferasa (ALT) ≥ 5 veces límite superior normal.
2. IgG ≥ 2 de lo normal o anticuerpos antimúsculo liso
positivos.
3. Biopsia hepática con necrosis linfocítica periseptal
o periportal.
Por otra parte, el IAIHG sugiere aplicar el puntaje diagnóstico para HAI a los pacientes con CBP para identificar los casos con características de HAI. Desde 1993
los criterios diagnósticos del IAIHG se han revisado
El Síndrome de solapamiento: Cirrosis biliar primaria +
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lestasis porque los antagonistas de los receptores µ
lo mejoran.
5. Los sistemas serotoninérgicos median el prurito en
la colestasis, porque los inhibidores de la recaptación
de serotonina también lo mejoran.
y en el 2008 fueron simplificados, estableciendo un
puntaje ≥ 7 puntos como HAI definitiva y ≥ 6 HAI probable. Al no otorgar un puntaje negativo a los AMA, ni
a la lesión histológica del conducto biliar, el puntaje
simplificado parece identificar mejor a los pacientes
con sobreposición que su contraparte en extenso29.
Entre los fármacos que se encuentran de primera línea para el tratamiento del prurito sistémico están la
naloxona, la naltrexona, la rifampicina, la colestiramina, fenobarbital y sertralina; se recomienda iniciar con
colestiramina o rifampicina y luego pasar a las otras
opciones; al no funcionar ninguno de estos fármacos
se recomienda el trasplante hepático.31,33 De las posibilidades antes mencionadas la paciente recibió colestiramina, ácido ursodesoxicólico pero sin respuesta
favorable.
Discusión
La cirrosis biliar primaria es una enfermedad autoinmune de afectación hepática con cuadro clásico de
presentación, sin embargo, nuestro caso representa
ese menos del 10% de pacientes con CBP debido a
que presenta AMA M2 negativo. Pero tiene ANA positivo encontrándose dentro de ese 20 – 50% de pacientes con CBP.
Además generalmente en la fase sintomática los pacientes suelen presentar IgM elevada y nuestra paciente tienes niveles normales.
Cuando todo falla, la diálisis con albúmina ha mostrado su eficacia en la mayoría de los pacientes, y debe
ser el tratamiento a realizar en pacientes en quienes
el prurito refractario es la única indicación de trasplante.34
En más del 80% de pacientes con Cirrosis Biliar Primaria se observa prurito y en 50% de ellos es la primera
manifestación.30
De modo genérico, podemos decir que el trasplante
hepático está indicado en la mayoría de las enfermedades hepáticas agudas y crónicas en las que la supervivencia esperada al año sea inferior a la que se
conseguiría con el trasplante, siempre que no existan
contraindicaciones absolutas.
La patogénesis de este tipo de prurito es multifactorial y poco entendida; se han implicado alteraciones
en la neurotransmisión de origen central, así como
alteraciones en los ácidos biliares; sin embargo, las
concentraciones séricas y cutáneas no muestran una
correlación confiable con el grado de prurito, y aunque
el alivio de la obstrucción de las vías biliares lo reduce
ostensiblemente, la disminución sérica de ácidos biliares mediante fármacos, como el ácido ursodeoxicólico
y la ademetionina (S-adenosilmetionina), o mediante
agentes secuestradores, como la colestiramina, no
siempre lo alivian.31
En la Cirrosis Biliar Primaria las supervivencias son
entre el 70% y el 80% a los 5 años del trasplante. El
modelo pronóstico más utilizado es el de la Clínica
Mayo, calculado a partir de variables como la edad,
presencia de edemas o ascitis, bilirrubina, albúmina y
tiempo de protrombina. Un índice mayor o igual a 7,5
establecería la indicación de trasplante. Sin embargo,
estudios posteriores han simplificado este modelo,
demostrando que la presencia de una bilirrubina superior a 6 mg/dl (100 µmol/l) o la aparición de cualquiera de las complicaciones descritas anteriormente como ascitis intratable, encefalopatía o peritonitis
bacteriana espontánea, indican una baja probabilidad
de supervivencia. Por otra parte, la existencia de prurito intratable o una astenia invalidante que conlleven a
una muy mala calidad de vida pueden hacer plantear,
asimismo, la indicación del trasplante.35
Según las observaciones y estudios actuales existen algunas teorías acerca de su patogénesis:32
1. Se considera que los pruritógenos son biotransformados en el hígado y el intestino, puesto que el prurito
mejora con los medicamentos inductores de enzimas
hepáticas e intestinales, tales como rifampicina y fenobarbital.
2. Los pruritógenos se secretan por la bilis al lumen
intestinal porque las resinas de intercambio aniónico,
como la colestiramina, que se unen a sustancias hidrofóbicas en el intestino, alivian el prurito.
3. Los pruritógenos tienen circulación enterohepática,
porque el drenaje nasobiliar y la derivación biliar externa inducen mejoría del prurito.
4. Los opioides endógenos median el prurito en la co-
Aunque en la paciente no se ha probado opciones
como rifampicina, naloxona, presenta un prurito refractario al tratamiento, mismo que le da una muy
mala calidad de vida, ya que ha convivido con este sín-
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toma por algunos años sin poder controlarlo, llevándole incluso a prácticas poco habituales, por lo mencionado anteriormente se decide iniciar con el protocolo
de evaluación para trasplante hepático.
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Además la paciente debe recibir tratamiento para la
osteopenia diagnosticada, a base de etidronato sódico o alendronato sódico, misma que es complicación
de su colestasis.
La CPB recurre entre el 21 y 37% de los pacientes
a los 10 años post trasplante y en el 43% a los 15
años, con un tiempo promedio de recurrencia de 3.5
a 5 años.36 Además el trasplante de hígado se asocia
con una mejoría en la fatiga en pacientes con CBP. Sin
embargo, una proporción sustancial de los pacientes
continúan sufriendo de fatiga significativa después de
dos años.37
Conclusiones
La Cirrosis Biliar Primaria es una enfermedad hepática
crónica, de etiología autoinmune provocada por la inflamación y destrucción no supurativa de los conductos biliares intrahepáticos, que conduce a colestasis
progresiva, fibrosis y cirrosis, siendo su presentación
clásica con astenia, prurito, enzimas de colestasis elevadas y presencia de AMA, sin embargo, como se ha
ilustrado en nuestro caso presentado no cuenta con
AMA M2 positivo, sin embargo, ella tiene ANA positivo con su clínica y biopsia positiva. Concluyendo que
nuestra paciente padece una hepatopatía crónica en
evolución cirrótica asociada a Cirrosis Biliar Primaria
AMA negativo, siendo esta la presentación no clásica
con prurito intratable por lo que se decide iniciar protocolo de evaluación para trasplante hepático.
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