Vírus Herpes Simplex

Herpes simple
Fernando Agüero Santángelo 1, Omar Gustavo Sued2
1
Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínic, Barcelona;
2
Fundación
Huésped, Buenos Aires, Argentina

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
Introducción
Microbiología
Patogénesis
Epidemiología
Manifestaciones clínicas
Diagnóstico
Tratamiento
Bibliografía recomendada
Introducción
El virus del herpes simple (VHS) es uno de los patógenos más habituales en la
población general y casi la totalidad de las personas infectadas por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) presentan anticuerpos contra él. Ambos virus
comparten rutas de transmisión y se transforman en infecciones crónicas. Una de las
particularidades del VHS es su capacidad biológica de establecer latencia y de
ocasionar recurrencias. Estas características le confieren una peculiaridad que
ocasiona una interacción con el VIH que tiene importantes consecuencias
epidemiológicas y clínicas.
Microbiología
El VHS pertenece a la familia Herpesviridae, subfamilia Alphaherpesvirinae, género
Simplexvirus. Los virus de la familia Herpesviridae son similares desde el punto de
vista morfológico, contienen un núcleo que posee un ADN de doble cadena, una
cápside de 162 capsómeros, un material amorfo llamado tegumento que rodea a la
cápside y una envoltura lipídica que contiene glucoproteínas en su superficie. Su
diámetro es de 160 nm. La homología global de las secuencias de ADN entre VHS-1 y
VHS-2 es de alrededor del 50%. Su genoma es relativamente estable en comparación
con otros virus ARN como el VIH o el virus de la hepatitis C (VHC). El VHS-2 tiene una
capacidad intrínseca de mutación mayor que el VHS-1.
Patogénesis
La exposición al VHS de las superficies mucosas o de la piel con soluciones de
continuidad permite la entrada del virus y el inicio de la replicación en las células de la
dermis y epidermis. La infección inicial por VHS es a menudo subclínica, aunque tanto
la infección clínica como aquella que no presenta lesiones clínicas evidentes se
asocian a una replicación vírica suficiente como para que el VHS infecte tanto las
terminaciones nerviosas sensitivas como las autonómicas.
Tras la entrada del VHS en las terminaciones de los nervios sensoriales, asciende por
transporte neuronal retrógrado a los cuerpos celulares de los ganglios, donde se
replica. Posteriormente, el virus se trasmite a través de las sinapsis a los nervios
sensitivos periféricos. Se ha descrito diseminación hematógena, si bien es poco
frecuente. Una consecuencia de la infección ganglionar es el establecimiento de un
período de latencia en un número variable de neuronas, ya que los genomas víricos se
mantienen en la célula en un estado de inhibición.
El VHS puede ser citopático para las células que albergan el ciclo completo de
replicación. El ciclo de replicación vírica se retrasa entre 4 y 12 horas, dependiendo del
tipo de célula infectada. El VHS-1 afecta con más frecuencia al ganglio del trigémino,
aunque puede afectar otros ganglios como los cervicales. La infección genital afecta
principalmente a los ganglios de las raíces nerviosas sacras (S2-S5).
Cuando hay reactivación, el virus se transporta, en sentido inverso, a través del axón y
se trasmite a las células epiteliales. Se desconocen los mecanismos involucrados en la
reactivación. Se han descrito casos asociados a la exposición a luz ultravioleta, la
inmunosupresión y el trauma de la piel o del ganglio asociado. El VHS-1 se reactiva
con más frecuencia cuando afecta a la región oral que a la genital. A su vez, la
reactivación del VHS-2 en la región genital es 8 a 10 veces más frecuente que la
reactivación del VHS-2 orolabial.
La inmunidad mediada por linfocitos T desempeña un papel crucial para la contención
del VHS y la prevención de la enfermedad diseminada, aunque los anticuerpos pueden
reducir los títulos víricos en el tejido nervioso. En los pacientes con infección por el
VIH, las cifras bajas de CD4 y las cargas virales altas se asocian a un aumento de la
reactivación del VHS. El VHS se inactiva rápidamente a temperatura ambiente o por
desecación, por lo cual es infrecuente la transmisión por fómites o aerosoles.
Epidemiología
El VHS se clasifica en tipo 1 (VHS-1) y tipo 2 (VHS-2). Entre un 60% y 80% de la
población general presenta anticuerpos contra el VHS-1 o el VHS-2, o ambos a la vez,
y más de un 95% de las personas VIH positivas son seropositivas para el VHS-1 o
VHS-2, o ambos. Estos datos no han cambiado desde que se dispone del tratamiento
antirretroviral de gran actividad (TARGA), que convierte a la infección por VHS en una
de las más comunes presentes en la evolución de la infección por el VIH.
El VHS tipo 1 (VHS-1) es el que suele causar el herpes labial, aunque la mayoría de
las personas infectadas permanecen asintomáticas. El VHS tipo 2 (VHS-2) se adquiere
generalmente por vía sexual, si bien el herpes genital puede ser el resultado de la
infección por cualquiera de los dos tipos. La proporción del primer episodio de herpes
genital producido por VHS-1 está aumentando, y se cree que puede deberse a una
disminución de la frecuencia de la infección durante la infancia que aumenta la
susceptibilidad en adolescentes sexualmente activos y al aumento de la práctica del
sexo oral en la gente joven. La infección genital persistente por VHS fue una de las
primeras infecciones oportunistas descritas en personas con sida. A su vez, la
reactivación, especialmente la excreción perianal en hombres y la excreción vulvar
subclínica en mujeres, es más frecuente en personas VIH positivas.
Existe un número cada vez mayor de estudios seroepidemiológicos y biológicos que
evidencian la estrecha relación que existe entre las epidemias de VIH-1 y VHS-2. A
continuación se mencionan algunos hechos que avalan esta afirmación:

La infección por VHS-2 (especialmente la reciente) aumenta el riesgo de
adquisición de la infección por el VIH-1 por vía sexual o por trasmisión vertical.

El VHS-2 es el agente etiológico más frecuente que produce síndrome de úlcera
genital tanto en países desarrollados como en países en vías de desarrollo, y es
bien conocido el aumento de riesgo de transmisión sexual del VIH en pacientes
con úlceras genitales.

Las personas infectadas por el VIH-1 parecen tener un riesgo mayor de
adquisición de la infección por VHS-2 si se compara con las personas VIHnegativas.

La inmunosupresión producida por el VIH altera la historia natural del VHS-2 y
aumenta la frecuencia de reactivación del VHS-2.

La replicación del VIH puede ser mayor en aquellas personas infectadas por el
VHS-2, aunque en algunos estudios se ha observado que el VHS-2 no influiría en
la dinámica viral del VIH en los primeros momentos de la infección.

La terapia supresora contra el VHS reduce tanto las concentraciones plasmáticas
de ARN de VIH-1 como las presentes en secreciones genitales en mujeres
coinfectadas. Éste es un hecho que podría tener una gran relevancia a la hora de
establecer estrategias para el control de la epidemia del VIH.
Manifestaciones clínicas
La afectación orolabial es la manifestación más común del VHS-1. Se presenta con un
pródromo sensitivo en el área afectada que se sigue rápidamente de lesiones que
evolucionan de pápula a vesícula, úlcera y, posteriormente, costra en los labios. En las
mucosas suelen observarse lesiones ulcerativas. El curso de la enfermedad sin
tratamiento es de unos siete a diez días.
La afectación genital es la manifestación más frecuente del VHS-2. Las lesiones en la
piel queratinizada del perineo son similares en apariencia y evolución a la afectación
labial. Los síntomas locales incluyen pródromos que consisten en dolor y prurito. En la
mucosa vaginal o uretral suele presentarse solamente la fase ulcerativa. Cuando la
mucosa está afectada, puede acompañarse de disuria, secreción vaginal o uretral. La
infección primaria con afectación perineal puede presentarse acompañada de una
adenopatía inguinal.
El TARGA puede reducir la gravedad y la frecuencia del cuadro clínico genital, pero
igualmente puede existir una excreción vírica subclínica. Se han descrito lesiones
genitales graves por VHS-2 en pacientes después del inicio del TARGA como una
manifestación inusual del síndrome de reconstitución inmunológica y que han tenido
una respuesta retardada al tratamiento antiviral, aunque se tratase de cepas sensibles
al aciclovir.
El fracaso para controlar la replicación del VHS que es característico en los huéspedes
inmunodeprimidos puede dar lugar a cuadros clínicos atípicos, ya sea por las
características de las lesiones o por la localización de las mismas. En los pacientes
con inmunosupresión importante (en general, con cifras de CD4 inferiores a 100
células por mm3), las lesiones son a menudo de mayor tamaño que las habituales, con
ulceraciones más profundas y extensas, y pueden adquirir aspectos poco comunes
como sobreelevaciones hiperqueratósicas o incluso con aspecto verrugoso. También
pueden localizarse en áreas atípicas (por ejemplo, en la región sacra, que pueden
confundirse con úlceras de decúbito). Las lesiones suelen permanecer con aislamiento
del VHS durante largos períodos de tiempo, lo que contrasta con el curso
generalmente benigno que presenta en los individuos inmunocompetentes, donde el
virus suele desaparecer a los pocos días. El diagnóstico diferencial incluye otras
enfermedades de transmisión sexual que causan úlceras, como sífilis y chancro
blando, infecciones estafilocócicas, piodermia gangrenosa, carcinoma de células
escamosas y enfermedad de Behçet.
La recurrencia de lesiones mucosas graves (orales o genitales) es también más
frecuente en pacientes inmunodeprimidos y pueden existir manifestaciones inusuales
como glositis o amigdalitis.
Tanto el VHS-1 como el VHS-2 pueden causar manifestaciones rectales. El cuadro
clínico se caracteriza por dolor, tenesmo y exudación. Pueden existir lesiones
ulcerosas en la mucosa rectal.
El VHS puede diseminarse a otros lugares y causar esofagitis, encefalitis, neumonitis
(suele ser de características intersticiales y bilateral), hepatitis, necrosis retiniana e
infección diseminada.
La esofagitis por VHS representa entre el 2% y 5% de los casos de disfagia o
odinofagia en los pacientes con infección por el VIH. Suele tener un comienzo agudo y
puede afectar a todo el órgano. La fiebre es infrecuente. Puede coexistir con úlceras
en el paladar y en las encías. Suele presentarse en pacientes con menos de 100 CD4
(media de 15 CD4). La endoscopia puede mostrar pequeñas úlceras erosivas
confluentes cuyo diagnóstico diferencial es la esofagitis por reflujo.
La encefalitis por VHS puede presentarse con confusión, fiebre y cefalea, ansiedad,
depresión, pérdida de la memoria y afasia. No existen datos que indiquen que éste
cuadro es más grave o frecuente que entre las personas negativas para el VIH. El
diagnóstico definitivo puede realizarse mediante PCR de ADN del virus en líquido
cefalorraquídeo, que tiene una sensibilidad del 98% durante la primera semana de la
enfermedad, o por biopsia cerebral.
La necrosis retiniana aguda puede presentarse como un evento aislado u,
ocasionalmente, en el contexto de una encefalitis. Es una manifestación grave y poco
frecuente.
El panadizo herpético puede presentarse con dolor, edema y eritema en la zona
afectada. En personas infectadas por el VIH puede haber afectación múltiple. Las
lesiones vesiculosas o pustulosas hacen que ésta infección sea indistinguible de una
infección piógena.
La queratitis herpética se manifiesta con dolor de comienzo brusco, visión borrosa,
conjuntivitis y lesiones dendríticas de la córnea, que son su sello de identidad.
Diagnóstico
En el caso de las lesiones de piel y mucosas, el diagnóstico clínico es difícil cuando las
lesiones se encuentran en la fase ulcerosa, ya que pueden confundirse con otras
muchas causas de úlceras. Por este motivo son necesarios los estudios de laboratorio,
que pueden ayudar a confirmar el diagnóstico para instaurar un tratamiento adecuado.
El diagnóstico puede resultar más sencillo si se aprecian las típicas lesiones
vesiculares múltiples sobre una base eritematosa, pero esto no suele ser frecuente.
Las técnicas citológicas de coloración de las muestras de lesiones como la tinción de
Wright, Giemsa (citodiagnóstico de Tzanck) o Papanicolaou suelen mostrar células
gigantes con inclusiones intranucleares de VHS. Estas técnicas suelen ser rápidas,
aunque su especificidad es baja, puesto que no discriminan las infecciones producidas
por el virus de varicela-zóster y, además, dependen de la experiencia del observador.
Las pruebas serológicas permiten distinguir entre VHS-1 y VHS-2. Muestran una alta
sensibilidad y especificidad (>95%) tanto en la población general como en personas
infectadas por el VIH. La confirmación mediante técnicas de laboratorio del tipo de
VHS tiene importancia epidemiológica y puede ayudar a predecir la frecuencia
reactivaciones tras el primer episodio de herpes labial o genital. La seroconversión
podría ser útil para el diagnóstico de la infección primaria por VHS, si bien sólo el 5%
de los pacientes muestra un aumento de los títulos mayor de cuatro veces cuando se
trata de cuadros recurrentes.
Los dos métodos más importantes para confirmar la infección por VHS son la
demostración de ADN en las lesiones o sus secreciones y el aislamiento del propio
virus por cultivo de tejido. La detección de ADN del VHS por PCR tiene una
sensibilidad entre dos y cuatro veces mayor que el cultivo vírico para la determinación
etiológica de la úlcera genital y es la prueba de elección para el diagnóstico de la
infección por VHS en el sistema nervioso central (líquido cefalorraquídeo).
Relacionado con el cultivo vírico, el VHS causa un efecto citopático en una variedad de
sistemas de cultivos celulares y generalmente puede identificarse dentro de las
primeras 48 a 96 horas posteriores a la inoculación vírica. La sensibilidad del
aislamiento vírico depende de numerosos factores: el estadio de las lesiones (mayor
en el de vesícula), el hecho de ser el primer episodio o un episodio recurrente (mayor
en el primer caso) o el estado inmunológico del paciente (mayor en pacientes
inmunodeprimidos).
Tratamiento
El tratamiento farmacológico es la intervención primordial, ya que ofrece beneficios
clínicos a los pacientes con manifestaciones físicas y podría tener impacto a nivel
epidemiológico. Sin embargo, el consejo sobre la historia natural y los métodos de
prevención deben constituir una parte fundamental para el tratamiento integral de esta
enfermedad. Los fármacos antivíricos sistémicos pueden controlar los síntomas y
signos de las manifestaciones clínicas del VHS, pero no erradican el virus, que
permanece en estado de latencia.
El aciclovir es el primer antivírico con actividad claramente demostrada contra
infecciones por el VHS desde hace 20 años. Es un análogo de nucleósido acíclico que
es sustrato de la enzima timidina cinasa del VHS. El aciclovir se fosforila
selectivamente a aciclovir monofosfato por las células infectadas por el VHS.
Posteriormente se fosforila por enzimas celulares a aciclovir trifosfato, que es un
inhibidor competitivo de la ADN polimerasa vírica. El aciclovir trifosfato se incorpora a
la cadena de ADN y provoca la terminación de la misma. Junto con otros análogos de
nucleósidos como el valaciclovir y el famciclovir, comparten mecanismos de acción y
son seguros, bien tolerados y efectivos en el tratamiento de pacientes infectados por el
VIH. El valaciclovir y el famciclovir tienen mejor biodisponibilidad oral. La dosificación
del aciclovir para infecciones del sistema nervioso central debe ser el doble de la
habitual (30 mg/kg/día), ya que en el líquido cefalorraquídeo sólo se alcanzan
concentraciones del 30%-50% de las observadas en plasma. Estos tres fármacos
pueden producir ocasionalmente náuseas, vómitos y diarrea.
El mayor efecto adverso del aciclovir por vía intravenosa es la insuficiencia renal
transitoria, que suele deberse a la cristalización del principio activo en el parénquima
renal. Esta reacción adversa puede evitarse si el fármaco se administra lentamente en
más de una hora y el paciente está bien hidratado. Rara vez los pacientes con dosis
altas de valaciclovir pueden presentar disfunción renal. En aquellos pacientes que
presentaban enfermedad renal subyacente antes del uso de estos medicamentos por
vía intravenosa o cuando se utilizan dosis altas de los mismos, se recomienda
controlar la función renal una o dos veces por semana.
Se han comunicado cuadros de púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome
urémico hemolítico seguido de muerte en pacientes con VIH, pero estos casos son
excepcionales con dosis convencionales. Por otra parte, estos fármacos antivíricos no
tienen ninguna interacción significativa con los medicamentos que se usan
habitualmente en el tratamiento de la infección por el VIH.
Para las formas diseminadas o graves de la enfermedad debe usarse la vía
intravenosa y se puede pasar a la vía oral cuando las lesiones empiezan a mejorar. En
estos casos, la duración del tratamiento nunca deberá ser inferior a 10 días.
Tratamiento episódico del herpes mucocutáneo
La administración de aciclovir oral (400 mg cada 8 horas) o intravenoso (5 mg/kg cada
8 horas), famciclovir oral (500 mg dos veces al día) o valaciclovir (500 mg dos veces al
día) durante 5 a 10 días suele ser eficaz, aunque la duración puede extenderse hasta
14 días. Las lesiones herpéticas en personas infectadas por el VIH suelen responder
en 5 a 14 días, mientras que las VIH negativas lo hacen en 3-5 días.
Tratamiento supresor
La indicación usual sería cuando existen seis o más recurrencias por año, aunque éste
es un concepto en revisión y podría indicarse con menos episodios debido al aumento
de la transmisión del VIH en los pacientes con VHS. Numerosos estudios han
demostrado que tanto el aciclovir como el valaciclovir y el famciclovir pueden suprimir
efectivamente la reactivación del VHS-2 en personas infectadas por el VIH. La
reactivación en pacientes que reciben tratamiento supresor para VHS-2 es infrecuente,
de corta duración y a menudo asintomática. Las dosis habituales serían: aciclovir 400
mg por vía oral dos o tres veces al día, famciclovir 400 mg por vía oral dos veces al día
o valaciclovir (en personas con más de 100 CD4) 500 mg por vía oral dos veces al día.
La duración del mismo puede ser de 8 semanas, 6 meses o un año.
Si existen numerosas reactivaciones durante el tratamiento supresor, puede
aumentarse la dosis de aciclovir a 800 mg dos o tres veces al día o a dosis incluso
superiores hasta que se alcance una respuesta clínica. Si no hay respuesta clínica a
pesar del aumento de las dosis de aciclovir, se deberá realizar una prueba de
resistencia.
Proctitis
Aciclovir oral 400 mg cinco veces al día es eficaz para reducir la duración de la
enfermedad. Para los pacientes inmunodeprimidos o con infección grave se
recomienda la vía intravenosa (5 mg/kg cada 8 horas).
Esofagitis
Se recomiendan dosis altas (15 mg/kg al día), aunque en pacientes que no están muy
inmunodeprimidos puede plantearse el uso de valaciclovir o famciclovir oral.
Neumonitis
No existen estudios controlados. Se recomienda la administración de aciclovir por vía
intravenosa (15-30 mg/kg al día).
Infección diseminada
No se dispone de estudios controlados. Se recomienda aciclovir por vía intravenosa
(10 mg/kg cada 8 horas), aunque no hay datos que indiquen que disminuya el riesgo
de muerte.
Encefalitis
El tratamiento consiste en aciclovir por vía intravenosa (10 mg/kg cada 8 horas o 30
mg/kg al día) durante 14-21 días.
Meningitis aséptica
El tratamiento consiste en aciclovir (15-30 mg/7 kg al día).
Eritema multiforme asociado al VHS
El tratamiento se realiza con aciclovir oral (400 mg 2-3 veces al día) o valaciclovir (500
mg dos veces al día).
Panadizo herpético
Se administra aciclovir oral: 200 mg cinco veces al día durante 7 a 10 días.
Queratitis
Trifluridina es el fármaco de elección para su tratamiento (una gota en la córnea cada
dos horas sin exceder 9 gotas diarias). No se recomienda prolongar el tratamiento más
de 21 días.
Resistencia a fármacos
El
aislamiento
de
cepas
de
VHS
resistentes
a
fármacos
en
personas
inmunocompetentes es infrecuente (<1% de los aislamientos), mientras que en las
personas infectadas por el VIH es algo más común, aunque inferior al 6%. A pesar del
uso prolongado de aciclovir, la prevalencia de cepas resistentes ha permanecido
estable a lo largo de los últimos 20 años, tanto en personas inmunocompetentes como
en inmunodeprimidos. En los pacientes infectados por el VIH, la prueba de resistencia
sólo debe solicitarse en quienes tengan sospecha de fracaso clínico. La resistencia
debe sospecharse en pacientes que no presentan signos de resolución al cabo de 710 días de iniciado el tratamiento. Todas las cepas de VHS resistentes al aciclovir lo
son también al valaciclovir, y la mayoría son resistentes al famciclovir.
El foscarnet (40 mg/kg por vía intravenosa cada 8 horas hasta la resolución clínica) es
el fármaco de elección en la infección por el VHS resistente, aunque si hay toxicidad
renal, existen otras alternativas con una eficacia limitada. Cidofovir gel (1%-5%) y
foscarnet en crema (1%) pueden favorecer la curación, con cese de la excreción vírica
y mejora del dolor.
Vacunas
El VHS constituye un problema crucial para la salud pública, especialmente el herpes
genital, por sus connotaciones sociales y psicológicas y su contribución a la pandemia
del VIH/sida. Se han realizados numerosos intentos para desarrollar vacunas
profilácticas y terapéuticas contra el VHS, pero hasta el momento no se dispone de
una vacuna que sea eficaz y segura para la población general. Éste debería ser un
objetivo importante en el abordaje de la lucha contra el VIH y el VHS a nivel mundial y
podría constituir una herramienta vital en la prevención del VIH.
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