Urticaria cro´ nica esponta´ nea

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Med Clin (Barc). 2014;142(6):275–278
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Diagnóstico y tratamiento
Urticaria crónica espontánea
Chronic spontaneous urticaria
Silvia Garriga-Companys y Moisés Labrador-Horrillo *
Sección de Alergia, Servicio de Medicina Interna, Hospital Vall d’Hebron, Universidad Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
Historia del artı´culo:
Recibido el 5 de junio de 2013
Aceptado el 25 de julio de 2013
On-line el 8 de octubre de 2013
Introducción
En 1965 el Dr. Halpern1, pediatra americano, escribió: «La
urticaria crónica resulta una situación muy molesta para el
paciente y para el médico. En el primero causa incomodidad, pica
y es estéticamente desagradable. Mientras que para el médico es
desconcertante, y consecuentemente incomoda su estabilidad
intelectual porque este se ve incapaz de manejar el problema [...]».
Esta afirmación, aunque sigue presentando validez, está empezando a ser superada por recientes hallazgos, principalmente en el
campo del tratamiento. La urticaria crónica se define como la
aparición espontánea de habones con o sin angioedema, que
persisten al menos durante 6 semanas2. En esta revisión vamos a
repasar las principales novedades en el conocimiento de esta
enfermedad.
Prevalencia y clasificación
La urticaria es una manifestación clı́nica que puede presentarse
a cualquier edad. Se calcula que al menos el 20% de la población
general presentará un episodio de urticaria aguda durante su vida,
aunque serı́an necesarios estudios en diferentes paı́ses para
confirmar esta cifra. La lesión primordial de la urticaria es el
habón, producido por la liberación de mediadores mastocitarios,
principalmente histamina, en la dermis superficial. Como consecuencia de las acciones de este mediador, la urticaria se asocia con
prurito y eritema de forma prácticamente constante. Los habones
tı́picamente presentan caracterı́sticas transitorias, con una duración entre una hora y un máximo de 24 h, y pueden acompañarse
en alguna ocasión de angioedema o «urticaria profunda».
Aunque dicha manifestación es menos pruriginosa, puede producir
dolor y permanecer hasta 72 h antes de su resolución, y debe
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (M. Labrador-Horrillo).
diferenciarse de otros tipos de angioedema que cursan sin
urticaria3. El diámetro de los habones puede oscilar entre pocos
milı́metros y varios centı́metros, confluyendo y formando placas.
Se define la urticaria crónica por la presencia de dichos habones
(con o sin angioedema asociado) durante más de 6 semanas, bien
diariamente, bien de forma recurrente varias veces por semana. Su
prevalencia se estima en torno al 0,1% de la población, aunque
algunos estudios consideran que puede llegar al 1%. En la tabla 1 se
resumen los principales tipos de urticaria crónica en función de la
aparición de los habones de forma espontánea (urticaria
crónica espontánea), o bien inducidos por algún estı́mulo fı́sico
(urticaria crónica inducible)4. Es importante resaltar que la
urticaria crónica espontánea se asocia en muchas ocasiones con
urticaria inducible, principalmente con dermografismo (también
llamada urticaria dermográfica o urticaria facticia) y con urticaria
retardada por presión5.
La aparición de urticaria crónica espontánea es más frecuente
en las mujeres, en una relación aproximada de 2:1, o incluso
superior en algunas series. Pocos estudios han analizado la
duración de la urticaria crónica. En un trabajo realizado en España
en 20046 se encontró que en aproximadamente el 50% de los
pacientes la urticaria crónica duraba menos de 3 meses, y en el 80%
los brotes se autolimitaban antes de un año; sin embargo, en el 9%
duraba entre 1-5 años y en el 11% persistı́a más de 5 años. Además,
existen casos individuales descritos de duración superior a 50
años5.
Etiopatogenia
En la etiopatogenia de la urticaria crónica se han implicado
infecciones, mecanismos autorreactivos/autoinmunitarios, ası́
como reacciones «seudoalérgicas» tanto con alimentos como con
fármacos. No obstante, en un grupo importante de pacientes la
etiologı́a es desconocida y es la que denominamos urticaria crónica
idiopática.
0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.022
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Tabla 1
Clasificación y nomenclatura de la urticaria crónica
Urticaria crónica espontánea
Causas conocidas: urticaria crónica autoinmunitaria
Causas no conocidas: urticaria crónica idiopática
Urticaria crónica inducible
Urticarias fı́sicas
Dermografismo (urticaria facticia)
Urticaria «a frigore»
Urticaria retardada por presión
Urticaria solar
Urticaria por calor
Angioedema vibratorio
Urticaria colinérgica
Urticaria de contacto
Urticaria acuagénica
Respecto a las infecciones, la asociación más estudiada ha sido
con Helicobacter pylori (H. pylori), y a pesar de que numerosos
estudios y metaanálisis han confirmado dicha asociación, la
erradicación de esta infección en los pacientes afectados no
supone automáticamente la desaparición de la urticaria crónica. El
papel de otras infecciones, tanto bacterianas (dentales y nasofarı́ngeas) como virales (hepatitis A y B) y parasitarias (Anisakis
simplex, Blastocystis, entre otras), es muy diferente según la
población estudiada, y parece presentar un papel más como
iniciador o desencadenante que como causante2.
La primera relación de la urticaria crónica con la autoinmunidad
parte de su asociación en algunos casos con la presencia de
anticuerpos antitiroideos, ası́ como de la descripción posterior
de autoanticuerpos dirigidos bien contra el receptor de alta
afinidad de la IgE (FceRI), bien contra la propia IgE, con capacidad
de activar mastocitos o basófilos, células donde se encuentran
principalmente estos receptores. Estos autoanticuerpos definirı́an
la llamada urticaria crónica autoinmunitaria. En un reciente
artı́culo de posicionamiento, la Academia Europea de Alergia
propone nuevos criterios para el diagnóstico de la urticaria crónica
autoinmunitaria, que incluyen tanto técnicas directas (inmunoblots o enzimoinmunoanálisis [ELISA] especı́ficos) como técnicas
indirectas mediante autologous serum skin test (ASST, «pruebas
cutáneas con suero autólogo»), y ensayos in vitro de liberación de
histamina o estudio de marcadores de activación de basófilos para
demostrar la presencia y la funcionalidad de estos autoanticuerpos7.
Respecto a las reacciones «seudoalérgicas», estas estarı́an
causadas por la liberación de mediadores mastocitarios mediante
un mecanismo no alérgico, y engloban tanto a la urticaria crónica
asociada a fármacos como a alimentos. Entre los fármacos se
asocia principalmente a antiinflamatorios no esteroideos (AINE),
en la cual el mecanismo responsable serı́a la activación directa de
los mastocitos (no mediado por IgE), provocando la liberación
de diferentes mediadores mastocitarios, entre ellos los que
pertenecen a la vı́a de las prostaglandinas. Este mecanismo explica
por qué en numerosas ocasiones los AINE se asocian a exacerbaciones de urticaria crónica. Algunos autores también incluyen en
este grupo a «seudoalérgenos» presentes en alimentos, ası́ como
en aditivos alimentarios, que corresponden a aminas biógenas o
ácidos benzoicos cuyo papel se detectarı́a de forma indirecta con la
resolución de la urticaria crónica tras seguir dietas de exclusión
durante un mı́nimo de 4 semanas bajas en dichos «seudoalérgenos»8. Otros factores asociados con exacerbaciones han sido el
estrés emocional y, en el caso de las mujeres, cambios hormonales
durante la menstruación2.
No se ha encontrado asociación entre urticaria crónica y
malignidad2.
Tabla 2
Historia clı́nica
Historia familiar de urticaria o atopia
Antecedentes actuales o previos de alergias, infecciones u otras posibles
causas de urticaria crónica
Uso de fármacos (antiinflamatorios no esteroideos, vacunas,
tratamientos hormonales, fármacos tópicos, remedios alternativos, etc.)
y relación con la urticaria
Alimentación y posible relación con la urticaria
Tipo de trabajo y hobbies
Aparición de la urticaria en relación con fines de semana, vacaciones y viajes
Implantes quirúrgicos
Inducción de la urticaria por agentes fı́sicos o ejercicio
Reacciones a picaduras de insectos
Relación con el ciclo menstrual
Relación con estrés
Afectación de la calidad de vida por la urticaria
Tiempo de duración de la enfermedad
Frecuencia y duración de los habones
Variación diurna
Tamaño, forma y distribución de los habones
Sı́ntomas subjetivos asociados (prurito, dolor, quemazón, etc.)
Respuesta a tratamientos previos
Diagnóstico de urticaria crónica
Todas las guı́as internacionales9 demuestran que la gran
mayorı́a de las pruebas de cribado que se realizan de forma
indiscriminada en los pacientes con urticaria crónica no deben
recomendarse de forma generalizada por su baja relación respecto
a coste-efectividad.
Es prioritario iniciar el proceso diagnóstico con una historia
clı́nica detallada y la exploración fı́sica del paciente, utilizando
pruebas de laboratorio básicas, principalmente para descartar una
enfermedad sistémica.
Todas las investigaciones adicionales deben valorarse en
función de un análisis individual de la relevancia de dichos
factores en la población a estudiar.
Los datos que precisamos conocer en la historia clı́nica, para
intentar clasificar la urticaria crónica tanto espontánea como
inducible, se encuentran resumidos en la tabla 2.
Posteriormente, según la sospecha clı́nica, puede ser necesario
un análisis de sangre que incluya hemograma con fórmula
diferencial, velocidad de sedimentación globular y proteı́na C
reactiva, ası́ como bioquı́mica basal que incluya valor basal
de triptasa, perfil tiroideo, anticuerpos antitiroideos y estudio de
complemento (en especial si se acompaña de angioedema), IgE
total y especı́ficas en caso de sospecha de alergia, ası́ como
coprocultivos, especialmente si existe eosinofilia. Se realizarı́a
cribado de agentes infecciosos (H. pylori, virus de las hepatitis B y C,
entre otros) en caso de sospecha clı́nica o analı́tica2.
Para descartar la forma autorreactiva/autoinmunitaria de la
urticaria crónica espontánea debemos realizar el ASST, también
llamado test con suero autólogo o autotest, que consiste en la
inyección intradérmica de suero o plasma sanguı́neo del propio
paciente recogido durante un brote y su valoración al cabo de
15 min. Se considera un resultado positivo si aparece una pápula en
la zona de administración con un diámetro mayor de 1,5 mm que el
aparecido en la pápula del control negativo con suero salino. Con
un resultado positivo para el ASST, deberı́an realizarse las pruebas
in vitro de liberación de histamina o bien la detección de
marcadores de activación de basófilos (CD63 y/o CD203c)
mediante citometrı́a de flujo, ası́ como demostrar (por inmunoblot
o ELISA especı́ficos) la presencia de autoanticuerpos anti-IgE o
FceRI para el diagnóstico definitivo de urticaria crónica autoinmunitaria7. El ASST puede también usarse para el control
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Tabla 3
Diagnóstico diferencial de la urticaria crónica
Enfermedades o sı́ndromes con lesiones de urticaria tı́picas
Trastornos autoinflamatorios mediados por criopirinas
Sı́ndrome autoinflamatorio familiar por frı́o
Sı́ndrome de Muckle-Wells
Sı́ndrome articular cutáneo neurológico infantil crónico (sı́ndrome
NOMID/CINCA)
Sı´ndrome de Schnitzler
Enfermedades con lesiones fijas de urticaria atı́picas
Lupus eritematoso cutáneo
Urticaria vasculitis
Mastocitosis cutánea, urticaria pigmentosa
Sı´ndrome de Sweet
Erupción fija por fármacos
Penfigoide ampolloso
Mucinosis eritematosa reticular
evolutivo de la urticaria crónica autoinmunitaria, pudiendo
negativizarse en los perı́odos de remisión de la enfermedad7.
En cualquier caso, debemos considerar que las caracterı́sticas
clı́nicas de una urticaria crónica autoinmunitaria son indistinguibles de las de otra urticaria crónica espontánea de causa idiopática.
Respecto a la urticaria crónica inducible, se realizarı́an aquellas
pruebas necesarias para poner de manifiesto dicha urticaria (test
del cubito en la urticaria «a frigore», test de presión controlada para
la urticaria retardada por presión, provocación con calor, ejercicio,
etc.).
La biopsia cutánea únicamente estarı́a indicada en aquellos
pacientes que presentan lesiones habonosas que (individualmente) duran más de 24 h, con el fin de descartar una urticaria
vasculitis, ası́ como otras enfermedades que nos podemos plantear
como diagnóstico diferencial, resumidas en la tabla 310,11.
Evaluación y tratamiento de la urticaria crónica
Un aspecto importante en la evaluación de la urticaria crónica
es la monitorización de la actividad de la enfermedad, ya que nos
permitirá evaluar tanto la eficacia de los tratamientos establecidos
como el impacto de la enfermedad en los pacientes. El método que
se está imponiendo en los últimos años es el denominado Urticaria
Activity Score (UAS), que se suele valorar en 7 dı́as consecutivos
(UAS7). Con este sistema es el paciente quien valora la intensidad
de los habones y el prurito desde leve (1) hasta intenso (3). La
puntuación máxima del UAS es de 6 y, consecuentemente, la del
UAS7 es de 42 (tabla 4)12.
El tratamiento ideal de la urticaria crónica consiste, en primer
lugar, en la identificación y eliminación de los posibles factores
desencadenantes o causales, o, al menos, en su reducción
significativa. Los pacientes con enfermedad activa deben intentar
evitar aquellas situaciones agravantes como el estrés, el alcohol y el
calor, o el ejercicio intenso, que pueden dar lugar a exacerbaciones.
Sin embargo, en numerosas ocasiones esto no es posible, por lo que
además de la educación del paciente para aceptar su enfermedad,
es necesario resaltar la importancia de controlar el rascado para ası́
evitar la autoestimulación de los mastocitos y el empeoramiento
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de los brotes. También es importante evitar durante los brotes
aquellos fármacos que pueden empeorar la urticaria crónica de una
manera no especı́fica, como los AINE (por su efecto de estimulación
de la degranulación mastocitaria) y los mórficos, entre otros.
Pueden ser útiles otras medidas fı́sicas como lociones o cremas
hidratantes, que si además son guardadas en frı́o pueden aumentar
su efecto calmante.
Es importante que los pacientes estén bien informados de la
evolución de la enfermedad, de la frecuencia con que esta ocurre,
de la falta de tratamiento curativo y de la posibilidad de que la
etiologı́a sea idiopática o autoinmunitaria.
Se ha establecido el tratamiento en 3 escalones terapéuticos:
Primer escalón terapéutico
Actualmente se acepta que el primer escalón farmacológico
debe iniciarse con los antihistamı́nicos H1 (anti-H1) no sedantes de
segunda generación a dosis estándar: loratadina, desloratadina,
cetirizina, levocetirizina, fexofenadina, ebastina, bilastina, rupatadina o mizolastina. La eficacia de estos fármacos en el alivio del
prurito y la disminución en el número y/o duración de los habones
está bien establecida en numerosos estudios aleatorizados
controlados con placebo13.
Todas las guı́as actuales recomiendan evitar los antihistamı́nicos de primera generación como hidroxicina, dexclorfeniramina,
difenhidramina, ciproheptadina o clorfenamina. Estos fármacos no
son superiores a los no sedantes para controlar los sı́ntomas, pero
presentan de forma clara más efectos secundarios, principalmente
debido a su prolongado efecto sedante y anticolinérgico, incluso
aunque se administren por la noche9.
Segundo escalón terapéutico
En el caso de que los sı́ntomas de la urticaria no se controlen con
la primera lı́nea terapéutica tras 2 semanas continuas de
tratamiento, debe considerarse una segunda lı́nea de tratamiento
farmacéutico.
Esta lı́nea se basa en el incremento de la dosis de los
antihistamı́nicos H1 no sedantes hasta 4 veces la dosis habitual.
A pesar de que se trata de una recomendación de todas las guı́as
clı́nicas de urticaria, es una medida que está fuera de ficha técnica,
por lo que debe considerarse un tratamiento fuera de indicación
(off label). Este aumento de dosis se basa en varios estudios que han
demostrado un incremento de la efectividad de estos antihistamı́nicos dependiente de las dosis, con un buen perfil de
seguridad14. En caso de no obtener eficacia tras una a 4 semanas
puede intentarse cambiar de antihistamı́nico o bien añadir un
inhibidor del receptor de los leucotrienos (montelukast)13.
Además, en cualquier momento podemos administrar ciclos
cortos de glucocorticoides (3-7 dı́as) para exacerbaciones de los
sı́ntomas de urticaria/angioedema que precisen un rápido control
clı́nico. En la urticaria crónica no se deben usar tandas largas de
glucocorticoides por todos los posibles efectos secundarios que
estos suelen producir (hiperglucemia, osteoporosis y úlceras
pépticas, entre otros), y en caso de precisarse, deberı́a utilizarse
la mı́nima dosis eficaz13.
Tabla 4
Valoración de la actividad de la enfermedad en pacientes con urticaria
Puntuación
Habones
Prurito
0
1
2
3
Ninguno
Leve (< 20 habones 24 h)
Moderado (20-50 habones 24 h)
Intenso (> 50 habones 24 h)
No
Leve (presente, pero no es problemático)
Moderado (problemático, pero no interfiere con la actividad diaria o el sueño)
Intenso (interfiere con la actividad diaria o el sueño)
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Tercer escalón terapéutico
En este escalón terapéutico se utilizan tratamientos con una
indicación que no está en ficha técnica, por lo que, de igual manera
que en el escalón anterior, deberán considerarse tratamientos off
label. Básicamente tenemos 3 tratamientos diferentes: antihistamı́nicos H2, inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrolimus)
y omalizumab. Sin embargo, se han utilizado en ensayos reducidos o
en casos reportados muchas otras posibilidades para tratar la
urticaria crónica. Aunque no forman parte de las recomendaciones
de las guı́as, se deben tener en cuenta cuando esta tercera lı́nea
fracasa. Entre ellos tenemos agentes inmunomoduladores tales
como dapsona, metotrexato, ciclofosfamida, micofenolato de
mofetilo, antagonistas del factor de necrosis tumoral a, interferón
o inmunoglobulinas intravenosas13. Los pacientes que requieren una
tercera lı́nea de tratamiento a menudo son los que se han
diagnosticado de urticaria crónica autoinmunitaria.
De los 3 tratamientos que se incluyen en el tercer escalón de
tratamiento, la combinación de antihistamı́nicos H1 y H2 es la
que menor soporte de investigación presenta. Sin embargo, se
mantiene tanto por su bajo coste como por su buen perfil
de seguridad13. Los siguientes fármacos a utilizar serı́an los
inhibidores de la calcineurina a bajas dosis, bien ciclosporina
(< 3 mg/kg/dı́a), bien tacrolimus (< 0,07/kg/dı́a)15, aunque
durante el tratamiento deben realizarse controles periódicos de
la presión arterial y la función renal15.
Respecto a omalizumab, anticuerpo monoclonal humanizado
anti-IgE, en estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con
placebo se ha demostrado una eficacia en todos los tipos de
urticaria crónica superior al 70%, con un buen perfil de seguridad
tanto a dosis de 150 como de 300 mg/mes administrado de forma
subcutánea. Esta eficacia no ha sido alcanzada por ningún otro
fármaco que se haya usado en urticaria crónica. El mecanismo de
acción para este tratamiento anti-IgE no se conoce, aunque a
diferencia del relativo al asma no precisa ajuste de dosis según el
peso o los valores de IgE del paciente16,17.
En conclusión, la urticaria crónica espontánea es una enfermedad que supone un desafı́o tanto para el paciente como para el
médico. Sin embargo, numerosas investigaciones realizadas en los
últimos años han aportado una nueva visión de la fisiopatologı́a y
los posibles factores inductores de brotes. Más importante ha
sido el avance realizado en el abordaje y tratamiento, con la
incorporación de escalas de actividad, los antihistamı́nicos H1 de
segunda generación y el desarrollo de nuevos fármacos como
el omalizumab, anticuerpo monoclonal anti-IgE, que presenta
eficacia aproximadamente en el 70-80% de los pacientes con
urticaria crónica refractaria a todos los tratamientos, con un buen
perfil de seguridad.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses
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