Antagonistas de los receptores de la angiotensina II en el

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Hipertens riesgo vasc. 2013;30(Supl 1):3-10
Órgano oficial de la Sociedad Española de HipertensiónLiga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial
ISSN: 1889-1837
Hipertensión
y riesgo vascular
Volumen 30, Extraordinario 1, Enero 2013
¿Qué aporta el olmesartán
en el tratamiento de la hipertensión
arterial?
Coordinador: Gabriel Coll de Tuero
Introducción
1
G. Coll de Tuero
Antagonistas de los receptores de la angiotensina II en el tratamiento de la hipertensión
arterial, las enfermedades cardiovasculares y las renales. Realidad y futuro
3
A. de la Sierra
Olmesartán: evidencia y práctica clínica
11
F.J. Morales-Olivas
Olmesartán con diuréticos o con antagonistas del calcio: ¿a qué perfil de paciente hipertenso?
16
J. Segura
Aspectos prácticos de la combinación de 3 fármacos antihipertensivos a dosis fijas
21
M. de la Figuera von Wichmann
Selección de olmesartán en monoterapia, combinación o triple terapia en función del descenso
necesario de la presión arterial
28
M.A. Paz Bermejo
Farmacoeconomía de olmesartán en combinaciones a dosis fijas para el tratamiento
de la hipertensión arterial
35
A. Sicras-Mainar
www.elsevier.es/hipertension
www.elsevier.es/hipertension
¿QUÉ APORTA EL OLMESARTÁN EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL?
Antagonistas de los receptores de la angiotensina II en el
tratamiento de la hipertensión arterial, las enfermedades
cardiovasculares y las renales. Realidad y futuro
Alejandro de la Sierra
Servicio de Medicina Interna, Hospital Mútua Terrassa, Universidad de Barcelona, Terrassa, Barcelona, España
PALABRAS CLAVE
Antagonistas de los
receptores de
angiotensina;
Hipertensión;
Enfermedad
cardiovascular;
Enfermedad renal
crónica
Resumen
Los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) y los inhibidores de la
enzima de conversión de la angiotensina (IECA) son las 2 clases terapéuticas más utilizadas en el tratamiento de la hipertensión arterial, y en la prevención y tratamiento de
las enfermedades cardiovascular y renal. Los estudios con ARA II han demostrado una
replicación de los beneficios obtenidos anteriormente en los estudios con IECA, al igual
que una efectividad preventiva similar en los estudios de comparación directa. En otros
estudios comparativos frente a otras estrategias terapéuticas han demostrado prevenir
la enfermedad cardiovascular en todos sus estadios evolutivos, así como una superioridad
frente a otros fármacos en la prevención primaria y secundaria del ictus. Añadido a esta
efectividad terapéutica, los ARA II son la clase terapéutica cardiovascular asociada a una
mejor tolerabilidad. Este fenómeno se traduce en una mayor adherencia al tratamiento
prescrito, así como en su mayor persistencia. Todo parece indicar que, a largo plazo, este
hecho se traduce en la mejor protección posible frente a la enfermedad cardiovascular.
Asimismo, todo apunta a que tanto los IECA como los ARA II contienen fármacos de largo
recorrido en el tratamiento de varias generaciones y deberán convivir en indicaciones
similares. Salvo que aparezcan nuevos datos en el futuro, a igualdad de efectividad, la
mejor tolerabilidad de los ARA II los posiciona como la forma preferente del bloqueo del
sistema renina-angiotensina en el tratamiento de enfermedades crónicas asintomáticas,
como la hipertensión arterial.
© 2012 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Correo electrónico: [email protected]
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4
A. de la Sierra
KEYWORDS
Angiotensin-receptor
antagonists;
Hypertension;
Cardiovascular disease;
Chronic kidney disease
Angiotensin receptor antagonists in the treatment of hypertension and
cardiovascular and renal diseases. Present and future
Abstract
Angiotensin receptor antagonists (ARB) and angiotensin converting-enzyme (ACE)
inhibitors are the two most widely used drug classes in the treatment of hypertension and
in the prevention and treatment of cardiovascular and renal diseases. Studies with ARB
have been able to replicate the benefits previously obtained in studies with ACE inhibitors,
while direct-comparison studies have shown the two drugs to have a similar preventive
efficacy. Other studies comparing ARB with other therapeutic strategies have shown these
drugs to prevent cardiovascular disease at all stages of its development and progression
and to be superior to other drugs in the primary and secondary prevention of stroke. In
addition to this therapeutic efficacy, ARB are the cardiovascular drug class associated
with the most favorable tolerability, leading to greater treatment adherence and
persistence. All the evidence seems to indicate that, in the long term, this phenomenon
possibly improves protection against cardiovascular disease. Likewise, the evidence also
indicates that both ACE inhibitors and ARB are drug classes that include agents with a
long future in the treatment of several generations and that they will probably be used
in similar indications. Unless new data appear in the future, given the equal effectiveness
of both drug classes, the better tolerability of ARB places them in a preferential position
as renin-angiotensin system blockers in the treatment of chronic asymptomatic diseases
such as hypertension.
© 2012 SEHLELHA. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
La investigación biomédica, tanto en su vertiente básica
como en la clínica, ha demostrado, sin lugar a dudas, que
la interrupción farmacológica del sistema renina-angiotensina (SRA) constituye una herramienta terapéutica de
valor incalculable en la protección frente a la enfermedad
cardiovascular. Esta línea de pensamiento ha motivado
que los fármacos que actúan en dicho nivel, los inhibidores
de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y los
antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II),
hayan pasado a ser los más utilizados en el tratamiento de
diferentes tipos de enfermedades cardiovasculares. No
obstante, la coexistencia de ambas clases farmacológicas
ha motivado muchas discusiones acerca de su potencial
comparativo, así como la posibilidad de que tengan acciones distintas en función del tipo de enfermedad cardiovascular. Aunque dicha polémica no deja de tener cierto
componente artificial y, de hecho, la reciente guía británica NICE considera a ambas familias de fármacos de forma
indistinta1, no es menos cierto que para el médico que
debe afrontar una decisión terapéutica individualizada,
las consideraciones respecto a la idoneidad de una u otra
familia surgen de forma espontánea.
Los IECA y los ARA II representan 2 familias de fármacos
muy homogéneas, en las que sus componentes difieren muy
poco entre sí. Las diferencias principales en la familia de
los IECA hacen referencia al tiempo de permanencia del fármaco en el plasma, de forma que desde el primer representante de dicha familia, captopril, al último, la diferencia
principal estriba en el número de tomas diarias. Estas diferencias ni siquiera son aplicables a los ARA II, puesto que
aun admitiendo que los tiempos de vida media de los diferentes componentes de esta familia pueden ser relativamente distintos, todos ellos se han utilizado habitualmente
en una toma única diaria. Es importante tener en cuenta
esta homogeneidad si queremos plantear una comparación
teórica entre estas 2 familias de fármacos, ya que deberíamos asumir en principio un efecto clase de cada una de
ellas y que, salvo pequeños matices, los pros y los contras
son aplicables a todos los componentes de dicha clase. Aunque este principio de efecto clase puede ser criticable, su
asunción es el único medio de plantear una línea de comparación lógica que no se amplifique hasta alcanzar términos
cercanos al absurdo.
Es cierto que para resolver una polémica acerca de las
ventajas de los ARA II sobre los IECA necesitaríamos fundamentalmente un número importante de estudios de comparación de representantes de ambas familias entre sí.
Desgraciadamente, las evidencias en este sentido no son
demasiado prolijas y se limitan a grupos de pacientes con
patología concreta. Así, para glosar las posibles ventajas
de la utilización de una u otra clase terapéutica deberemos tener presentes las siguientes circunstancias: a) los
estudios de comparación de los IECA frente a otras modalidades terapéuticas; b) los estudios de comparación de
los IECA frente a ARA II; c) los estudios de utilización de
ARA II añadido al tratamiento con IECA, en pacientes intolerantes al IECA o de comparación entre ARA II y otras opciones terapéuticas, y d) otras consideraciones distintas
de las que aporta la medicina basada en la evidencia y que
hacen referencia a aspectos farmacológicos que influyen
en el mecanismo de acción, la eficacia y la tolerabilidad
de los fármacos.
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Antagonistas de los receptores de la angiotensina II en el tratamiento de la hipertensión arterial, las enfermedades
cardiovasculares y las renales. Realidad y futuro
Ensayos clínicos con inhibidores de la enzima
de conversión de la angiotensina. Logros y
limitaciones
Durante las 2 décadas anteriores, los IECA han conseguido
ser en nuestro país la familia de fármacos más utilizados en
la medicina cardiovascular, aunque dicha supremacía ha ido
reduciéndose en los últimos 5 años. De cada 10 pacientes a
los que se les ha prescrito un IECA, en 9 ocasiones el motivo
de la prescripción ha sido el tratamiento de la hipertensión
arterial (HTA). No obstante, los principales logros de los
IECA en los ensayos clínicos no se han puesto de manifiesto
en la HTA, sino en pacientes con otras formas de enfermedad cardiovascular. Los IECA son, en el momento actual, los
fármacos de elección en individuos con disfunción ventricular postinfarto2 y en pacientes con insuficiencia cardíaca3.
Igualmente mejoran el pronóstico de los pacientes afectados de diabetes tipo 1 con nefropatía4.
Otra de las indicaciones relativamente documentada de
los IECA es la prevención cardiovascular (primaria o secundaria) en pacientes de alto riesgo. Esta definición hace referencia a los pacientes con enfermedad cardiovascular ya
establecida y a los sujetos diabéticos con otros factores de
riesgo. Como ya se puede adivinar, estas indicaciones se
basan en los resultados del estudio HOPE5, en el que los
sujetos de las características mencionadas tratados con el
IECA ramipril presentaban un mejor pronóstico respecto al
placebo. No obstante, el principal problema del estudio
HOPE hace referencia al efecto de los tratamientos sobre la
presión arterial (PA). Así, aunque el tratamiento activo se
administraba añadido a otros fármacos de base, incluidos
antihipertensivos en los sujetos hipertensos, y las diferencias de PA al final del estudio fueron relativamente escasas
(3/2 mmHg para PA sistólica [PAS] y PA diastólica [PAD], respectivamente), un subestudio con MAPA publicado posteriormente6 daba pie a albergar considerables dudas respecto a la comparación tensional. Así, en dicho subestudio
efectuado en un pequeño porcentaje de pacientes sometidos a MAPA, las diferencias de PA entre ramipril y placebo
llegaban a alcanzar 12 y 5 mmHg para PAS y PAD, respectivamente, sugiriendo que las diferencias de PA en el global
podrían haber sido realmente mayores de las descritas y
que el efecto beneficioso del ramipril se podría haber debido, al menos en parte, a un mayor descenso tensional. En
este sentido llama la atención que otro ensayo clínico que
comparaba captopril frente a atenolol en una cohorte de
pacientes hipertensos con diabetes tipo 2, con un descenso
de PA similar en ambos grupos, no mostraba ninguna ventaja del primero en las principales variables a largo plazo7.
Por lo que respecta a los estudios en HTA, el primer dato
que llama la atención es el prolongado tiempo entre la comercialización del primer IECA, captopril, en 1980 y la fecha de publicación del primer estudio comparativo frente al
tratamiento clásico en HTA, en 1999. El estudio CAPPP8
comparaba, en casi 10.000 sujetos hipertensos, el tratamiento con captopril, frente al tratamiento clásico con diuréticos y/o bloqueadores beta en la prevención cardiovascular. No se evidenciaron, en el conjunto de todos los
pacientes, diferencias significativas entre tratamientos en
la aparición del objetivo primario, compuesto por la suma
de infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares y
5
muerte de causa cardiovascular. En el análisis particular de
cada una de las variables, los pacientes tratados con captopril presentaron una tasa de ictus significativamente superior a la de los que recibieron tratamiento clásico. No obstante, el estudio se llevó a cabo mediante la metodología
PROBE (prospective open with blind endpoint assessment) y
en las características basales se observaba un cierto desequilibrio entre grupos, de forma que los asignados a captopril presentaban una PAS al inicio ligeramente mayor.
Desde entonces se han publicado otros 3 estudios comparativos que incluían una rama con IECA9-11. Unos meses
más tarde de la publicación del CAPPP, el estudio STOP-29
comparaba una rama de tratamiento con IECA, otra de tratamiento con antagonistas del calcio y una tercera de tratamiento con diuréticos y/o bloqueadores beta en pacientes de edad avanzada. No se observaron diferencias
significativas en ninguno de los objetivos prefijados entre
el tratamiento con IECA y el tratamiento clásico. En diciembre de 2002 se publicaban los resultados finales del
estudio ALLHAT10, en el que se comparaba la protección
cardiovascular de clortalidona, amlodipino y lisinopril en
pacientes hipertensos de más de 55 años con algún otro
factor de riesgo. Nuevamente sin diferencias en el objetivo
primario (enfermedad coronaria y muerte de causa cardíaca), la tasa de nuevos casos de insuficiencia cardíaca y de
accidentes cerebrovasculares resultó significativamente
más elevada en los pacientes que recibieron lisinopril frente a clortalidona. Hay que decir, no obstante, que el estudio ALLHAT tiene varios sesgos que podrían haber perjudicado al tratamiento con lisinopril, como una elevada
proporción de pacientes de raza negra poco respondedores
a los IECA y la utilización de una terapia de combinación
obsoleta y poco adecuada. Finalmente, el estudio ANBP-211
comparaba el IECA enalapril frente a hidroclorotiazida
(HCTZ) en algo más de 6.000 pacientes hipertensos, concluyendo que el desarrollo de enfermedad cardiovascular
estaba mejor protegido (reducción del 11%) con enalapril.
En este estudio, todos los objetivos prefijados tendían a
favorecer a enalapril (reducciones de entre el 10 y el 32%),
con la excepción nuevamente del ictus.
En resumen, de 4 estudios comparativos entre IECA y tratamiento clásico8-11, en 3 de ellos no se observaron diferencias en el objetivo primario (aquel para el que el estudio se
había dotado de suficiente poder estadístico)8-10, mientras
que en el cuarto enalapril resultó superior a HCTZ11. Por lo
que respecta a los objetivos secundarios, en 2 de dichos estudios se observó una menor protección de los IECA frente al
desarrollo de enfermedad cerebrovascular8,10.
Ensayos clínicos con antagonistas de los
receptores de la angiotensina II (fig. 1)
Ensayos clínicos comparativos con inhibidores
de la enzima de conversión de la angiotensina
En este grupo destacan 5 ensayos clínicos en diferentes tipos de pacientes, con disfunción ventricular postinfarto,
con insuficiencia cardíaca, con nefropatía diabética o en
grupos considerados de alto riesgo (enfermedad cardiovascular o diabetes de alto riesgo).
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6
A. de la Sierra
OPTIMAAL
VALIANT
MOSES
LIFE
VALUE
IRMA-2
RENAAL
ROADMAP
SCOPE
Hipertensión
y otros factores
de riesgo
cardiovascular
ELITE II
VAL-HEFT
CHARM
DETAIL
Lesión subclínica
de órganos diana
IDNT
ONTARGET
TRANSCEND
Evento
cardiovascular,
ICC
Figura 1 Continuo cardiorrenal. Ensayos clínicos que han demostrado el impacto preventivo de los antagonistas de los receptores
de angiotensina II en la progresión de la enfermedad. ICC: insuficiencia cardíaca congestiva.
Por orden cronológico, el primero de ellos es el estudio
ELITE II12, llevado a cabo en pacientes de edad avanzada
con insuficiencia cardíaca en clases II a IV de la NYHA. Algo
más de 3.000 pacientes mayores de 60 años se aleatorizaron
a captopril, en dosis de hasta 150 mg/día repartidos en 3
tomas, o losartán hasta 50 mg/día en una sola toma. El
objetivo principal de mortalidad por cualquier causa, así
como los objetivos secundarios de muerte súbita resucitada
u hospitalización, no mostraron diferencias entre losartán y
captopril. Sólo el número de abandonos por causa de efectos adversos favoreció a losartán respecto a captopril (el 10
frente al 15%).
En pacientes con infarto agudo de miocardio y disfunción
sistólica asintomática o insuficiencia cardíaca, la comparación entre IECA y ARA II se ha llevado a cabo en 2 estudios.
El primero de ellos, el estudio OPTIMAAL13, comparó, al
igual que el anterior, losartán y captopril a las dosis ya antes mencionadas en algo más de 5.000 pacientes con la patología descrita. Ni el objetivo primario de mortalidad global ni los secundarios de muerte súbita resucitada,
reinfarto u hospitalización por cualquier causa mostraron
diferencias entre ambos grupos de fármacos. Nuevamente
la tolerabillidad, definida por el porcentaje de abandonos,
fue mejor con losartán que con captopril. El segundo estudio en este grupo es el estudio VALIANT14, que comparaba
valsartán y captopril, también en pacientes con disfunción
ventricular postinfarto. Las principales diferencias de este
estudio con el anterior radican en las dosis de valsartán
empleadas (hasta 320 mg/día) y en el número de pacientes
incluidos en el estudio, mucho mayor que en los anteriores,
de forma que se había previsto un análisis de no inferioridad. Así se incluyeron casi 15.000 pacientes con disfunción
ventricular, insuficiencia cardíaca o ambas, tras un infarto
de miocardio, aleatorizados a valsartán, captopril o la combinación de ambos. Por lo que respecta a la comparación
entre monoterapias, nuevamente no se evidenciaron diferencias entre fármacos. A diferencia de los estudios antes
mencionados, el tamaño muestral permitió un análisis de no
inferioridad, la técnica estadística más cercana al concepto
de “equivalencia terapéutica”. En el estudio VALIANT, el
límite superior del intervalo de confianza de valsartán frente a captopril fue de 1,11, por debajo del 1,13, que definía
el margen de no inferioridad.
En pacientes con nefropatía diabética, el único estudio
comparativo enfrentó a telmisartán y enalapril en el conocido como DETAIL15. Se trata de un estudio de pequeño tamaño en el que 250 pacientes con diabetes y nefropatía
incipiente fueron aleatorizados a telmisartán 80 mg/día o
enalapril 20 mg/día. No se observaron diferencias en el objetivo primario, la velocidad de pérdida del filtrado glomerular, o en la modificación de la excreción urinaria de
albúmina.
El último de los ensayos comparativos es el estudio
ONTARGET16. En él se parte del ya mencionado estudio
HOPE5, en el que se demostró la capacidad de ramipril de
reducir la aparición de episodios en un grupo de pacientes
considerados de alto riesgo cardiovascular. La hipótesis del
estudio ONTARGET partía de la necesidad de comprobar si
los beneficios de ramipril se preservaban cuando se utilizaba el ARA II telmisartán. Así, casi 25.000 pacientes con enfermedad coronaria, cerebrovascular, arteriopatía periférica o diabetes de alto riesgo (con lesión de órgano diana)
fueron aleatorizados a recibir telmisartán 80 mg/día, ramipril 10 mg/día o la combinación de ambos. El objetivo principal, la combinación de muerte de causa cardiovascular,
infarto de miocardio, ictus u hospitalización por insuficiencia cardíaca no mostró diferencias entre grupos. Nuevamente, el análisis de no inferioridad permitió demostrar la
“equivalencia terapéutica” entre telmisartán y ramipril. Al
igual que en otros estudios comparativos, a igual eficacia la
tasa de abandonos fue claramente inferior con telmisartán
que con ramipril. Estas diferencias en la tolerabilidad son
mucho mayores si se trasladan a la práctica clínica, ya que
en el diseño del estudio ONTARGET, los pacientes con intolerancia conocida al IECA o que presentaban intolerancia en
un período inicial de run in fueron excluidos del estudio.
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Antagonistas de los receptores de la angiotensina II en el tratamiento de la hipertensión arterial, las enfermedades
cardiovasculares y las renales. Realidad y futuro
Un metaanálisis ha evaluado todos estos estudios en conjunto para aumentar el poder comparativo entre ambas clases terapéuticas, siempre teniendo en cuenta la heterogeneidad de los fármacos empleados y las distintas patologías17.
Así, al comparar los efectos de ambas clases terapéuticas
sobre los principales tipos de episodios, no se observaban
diferencias significativas en la mortalidad total o de causa
cardiovascular, ni en el total de episodios cardiovasculares
o coronarios. Por el contrario, sí se observaban diferencias
significativas en la prevención del ictus, más efectiva en los
pacientes que habían recibido un ARA II.
Ensayos clínicos en pacientes intolerantes
al inhibidor de la enzima de conversión
de la angiotensina
De los estudios comparativos anteriormente citados, no ha
podido demostrarse un papel de superior eficacia de los ARA
II respecto a los IECA, más allá de una mejor tolerabilidad.
De esta manera, las indicaciones de tratamiento con IECA
siguen estando presentes en la mayoría de dichos pacientes. No obstante, no es menos cierto que un 15-30% de pacientes con dicha indicación presenta intolerancia al tratamiento con IECA. Ello es especialmente frecuente entre las
mujeres y los individuos de origen asiático. Por dicho motivo, en 2 estudios se ha evaluado el efecto protector del
tratamiento con ARA II en pacientes con intolerancia conocida a los IECA. Así, en el estudio CHARM18 se incluyó una
cohorte de pacientes con insuficiencia cardíaca que presentaba intolerancia conocida a los IECA. En ellos, el tratamiento con candesartán redujo de forma significativa (23%)
el objetivo combinado de mortalidad de causa cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca.
Más recientemente, el estudio TRANSCEND19 ha examinado el papel protector de telmisartán en pacientes de alto
riesgo (los mismos criterios de inclusión que el estudio
ONTARGET16) pero igualmente intolerantes al tratamiento
con IECA. Aunque no se observó una reducción significativa
en el objetivo combinado primario (8%), ello se debió a las
discordancias en uno de los componentes de dicho objetivo,
concretamente los casos de hospitalización por insuficiencia cardíaca. Por el contrario, si sólo se analizaban episodios “duros” (muerte cardiovascular, infartos e ictus), de
forma similar a los utilizados 8 años antes en el estudio
HOPE5, el tratamiento con telmisartán resultaba en un claro
beneficio (reducción del 13%).
Ensayos clínicos de tratamiento añadido
al inhibidor de la enzima de conversión
de la angiotensina
Prácticamente, la única circunstancia en la que el tratamiento concomitante con un IECA y un ARA II se ha mostrado eficaz
ha sido en pacientes con insuficiencia cardíaca. Así, el estudio Val-HeFT20 mostró que la adición de valsartán mejoraba
el pronóstico (combinación de mortalidad y hospitalización
por empeoramiento del fallo cardíaco) respecto a placebo en
este tipo de pacientes. En este mismo sentido, el ya mencionado estudio CHARM21 reproducía los resultados del Val-HeFT,
aunque con un diseño más estructurado. Así, además de la ya
comentada cohorte de tratamiento en pacientes intolerantes
7
al IECA (CHARM-alternativo18), se incluyó una cohorte de pacientes que recibían tratamiento con IECA y a los que candesartán se añadía a dicho tratamiento (CHARM-añadido21). Al
igual que en la rama anterior se observó un efecto beneficioso del tratamiento con candesartán (reducción del 15%),
aunque en este caso el beneficio era menor y la tasa de abandonos algo mayor.
Por el contrario, en otras circunstancias en las que se ha
utilizado un tratamiento combinado de IECA y ARA II, en
ningún caso se ha objetivado una mejoría de la morbimortalidad. Así, los ya mencionados estudios VALIANT14, en pacientes con disfunción ventricular postinfarto, y ONTARGET16,
en sujetos de alto riesgo cardiovascular, las cohortes de pacientes que recibieron valsartán y captopril, en el primer
caso, o telmisartán y ramipril, en el segundo, no presentaron un incremento de la supervivencia o una reducción de
episodios y, por el contrario, la tasa de episodios adversos
relacionados con el tratamiento fue mayor, especialmente
la disfunción renal y la hiperpotasemia. Un fenómeno similar ha ocurrido cuando se ha utilizado una combinación de
alguna de ambas familias con los más recientemente desarrollados inhibidores directos de la renina.
Estudios con antagonistas de los receptores
de la angiotensina II frente a otras opciones
terapéuticas que no incluyen inhibidores
de la enzima de conversión de la angiotensina
Una de las principales situaciones en que los ARA II han demostrado un claro beneficio es en los pacientes con nefropatía diabética en diferentes estadios evolutivos. Así, el
proyecto PRIME evaluaba el efecto de irbesartán en pacientes hipertensos y diabéticos tipo 2 con nefropatía en fase de
microalbuminuria (estudio IRMA-2)22, o de proteinuria e insuficiencia renal ligera (estudio IDNT)23, demostrando un
efecto protector del fármaco en ambos estadios. En pacientes con nefropatía establecida, un segundo estudio con losartán (RENAAL)24 llegaba a las mismas conclusiones. Finalmente, un nuevo estudio ha venido a apoyar recientemente
estos resultados, con la particularidad de que no sólo se
consigue evitar la progresión de la enfermedad renal, sino
que se puede prevenir su aparición desde el inicio. Así, el
estudio ROADMAP25 examinó la capacidad del tratamiento
con olmesartán de prevenir la aparición de microalbuminuria en pacientes diabéticos normoalbuminúricos, pero con
alto riesgo de desarrollarla. Los resultados mostraron que
olmesartán redujo en un 23% dicho riesgo, reducción que no
era explicable totalmente por las diferencias de presión observadas.
La segunda de las situaciones clínicas comparativas en
que se han utilizado los ARA II es en la prevención secundaria de ictus. Concretamente, el estudio MOSES26 comparó en
una cohorte de pacientes hipertensos con un ictus previo el
tratamiento basado en el ARA II eprosartán, frente al antagonista del calcio nitrendipino. Al final del período de seguimiento (media de 2,5 años) se produjeron menos episodios
primarios (suma de mortalidad global, episodios cerebrovasculares y cardiovasculares).
Varios otros estudios con ARA II se han llevado a cabo en
pacientes hipertensos. El más importante de ellos es el estudio LIFE27, en el que el tratamiento basado en losartán, prin-
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8
cipalmente, reducía la tasa de episodios cardiovasculares y
de nuevo los ictus con respecto al tratamiento basado en el
bloqueador beta atenolol en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda electrocardiográfica. Estos
beneficios observados en la serie global eran todavía más
acusados si se consideraban de forma separada los pacientes
diabéticos28 o aquellos con HTA sistólica aislada29. Por su parte, el estudio SCOPE30 comparaba el tratamiento antihipertensivo con candesartán frente al placebo, añadido a la terapia de base en pacientes hipertensos de edad avanzada. No
se evidenciaron diferencias en la tasa de episodios cardiovasculares (se observó una reducción no significativa del 11%
con candesartán), aunque cabe decir que tanto el diseño del
estudio como su poder estadístico no permitían un análisis
adecuado. Entre los objetivos secundarios, sólo la tasa de
ictus se reducía de forma significativa (27,8%).
Por su parte, el estudio VALUE31 comparó en hipertensos
de alto riesgo el tratamiento basado en valsartán frente a
amlodipino. Ambos tratamientos redujeron por igual la tasa
de episodios cardiovasculares, evidenciándose que el principal conductor de la protección era un control temprano
de las cifras de presión.
Otros elementos de comparación
entre antagonistas de los receptores
de la angiotensina II e inhibidores
de la enzima de conversión de la angiotensina
Mecanismo de acción
Tras revisar los principales ensayos clínicos de intervención con ambos grupos de fármacos, y dada la escasa evidencia disponible en cuanto a la comparación directa (en
HTA dicha evidencia es nula), deberíamos considerar
otros aspectos referentes a los mecanismos de acción y a
sus respectivas eficacia y tolerabilidad como antihipertensivos.
Por lo que respecta al mecanismo de acción, ambas familias de fármacos interrumpen la cascada del SRA, en el caso
de los IECA en una posición intermedia al disminuir la formación de angiotensina II procedente de la angiotensina I y
en el caso de los ARA II al bloquear selectivamente el receptor AT1 de la angiotensina II.
La interrupción en la formación de angiotensina II mediante la inhibición de la ECA tiene el inconveniente de que
rápidamente se producen vías alternativas de producción
de angiotensina II a través de enzimas paralelas, como la
catepsina G o la quimasa, de forma que los valores de angiotensina II recuperan la normalidad tras algunos meses de
tratamiento. Este fenómeno se conoce como escape de angiotensina II y puede representar hasta el 50% de la formación de angiotensina II en el miocardio hipertrófico o sujeto
a remodelado32. Por otra parte, la ECA parece tener otras
acciones diferentes a las de la formación de angiotensina.
Por un lado se sabe que impide la degradación de la bradicinina, hecho sobre el que se ha teorizado como beneficioso
en términos de explicar la protección cardiovascular por los
IECA, pero que igualmente podría ser el responsable de los
efectos secundarios de estos fármacos, especialmente la
tos y el edema angioneurótico.
A. de la Sierra
Los ARA II inhiben de forma selectiva el receptor AT1, que
es el vehículo de las acciones presoras y proateromatosas de
la angiotensina II. No obstante hay claras evidencias de la
existencia de varios subtipos de receptores de la angiotensina
II sobre los que los ARA II no actúan. El más conocido de ellos
es el receptor AT2, cuyas acciones parecen ser contrapuestas
a las del receptor AT1, es decir, acciones vasodilatadoras, antiproliferativas, antiinflamatorias y antitrombóticas33,34. Desde un punto de vista teórico, durante el tratamiento con ARA
II el aumento de la concentración de angiotensina II que no
puede unirse al receptor AT1 se desplazaría hacia este receptor AT2 dando lugar a acciones predominantemente beneficiosas. Dicho argumento se ha demostrado sólo en modelos
experimentales donde la eliminación del receptor AT2 promueve una aceleración del proceso ateromatoso35 (fig. 2) o el
efecto protector del ARA II en un modelo experimental de ictus se ve reducido cuando se antagoniza el receptor AT236.
Además, un compuesto que actúa como agonista del receptor
AT2 presenta efectos protectores en modelos experimentales
de isquemia miocárdica37.
Eficacia antihipertensiva y tolerabilidad
Aunque en general debe asumirse que la eficacia antihipertensiva de ambas clases terapéuticas es similar, es evidente
que la potencia de acción no es idéntica entre todos los
elementos de la misma clase, por lo que dependiendo de
qué compuesto se utilice los resultados pueden diferir. Así,
por ejemplo, un estudio que compara olmesartán frente al
IECA de referencia en todo el mundo, ramipril, en pacientes
mayores de 65 años y evaluados con MAPA, demuestra una
mayor eficacia en la reducción de PA de 24 h a favor de olmesartán38.
Las principales diferencias entre IECA y ARA II se circunscriben al ámbito de la tolerabilidad y seguridad en los pacientes
que reciben ARA II. Aunque puede considerarse a los IECA como
fármacos generalmente bien tolerados y con un perfil metabólico favorable o neutro, no cabe duda de que entre todos los
fármacos antihipertensivos, los ARA II son los mejor tolerados.
Este hecho se ha puesto de manifiesto en prácticamente todos
los estudios comparativos en pacientes con diferentes patologías y ya se ha apuntado con anterioridad. Adicionalmente, en
estudios frente a placebo, la tasa de abandonos ha sido menor
en los pacientes tratados con ARA II.
Esta mejor tolerabilidad se traduce en una mayor adherencia al tratamiento y una mayor persistencia de éste.
Este hecho ha podido demostrarse en un estudio que analiza la persistencia del tratamiento tras 1 año de la prescripción inicial. Frente al resto de clases terapéuticas, incluidos
los IECA, los ARA II son el grupo que se asocia con una mayor
persistencia39. Más recientemente se ha podido demostrar
que la mayor persistencia es un elemento que incide positivamente en la protección frente a los nuevos episodios cardiovasculares40.
En conclusión, las 2 clases terapéuticas mencionadas, y
es posible que alguna otra más recientemente añadida,
constituyen un valioso tratamiento encaminado a la interrupción farmacológica del SRA. Esta interrupción se ha
convertido en un elemento crucial en la lucha contra la enfermedad cardiovascular y hay pocas justificaciones para
que pacientes con diferentes tipos de enfermedades cardio-
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Antagonistas de los receptores de la angiotensina II en el tratamiento de la hipertensión arterial, las enfermedades
cardiovasculares y las renales. Realidad y futuro
9
40
Macrófagos
Porcentaje área positiva
30
Lípidos
CMLV
Colágeno
20
10
0
ApoE –/–, At2R+
ApoE –/–, At2R–
Figura 2 Efecto de la eliminación del receptor AT2 de angiotensina (AT2R—), respecto al control (AT2R+) sobre la infiltración de
elementos en placas aórticas en un modelo experimental de aterosclerosis (ratón knockout para el gen de la Apo E (ApoE —/—). La
presencia del receptor AT2 protege de la acumulación de elementos en las placas. CMLV: células musculares lisas vasculares.
vasculares o con riesgo de padecerlas (incluyendo a los pacientes hipertensos) no reciban tratamiento con alguna de
las moléculas que representan a alguna de dichas clases.
IECA y ARA II tienen en ambos casos un largo recorrido que
durará muchos años y para los médicos que atienden a estos
pacientes no deja de constituir una ventaja disponer de
múltiples opciones en el arsenal terapéutico. En algunos
pacientes sintomáticos con enfermedad establecida, como
en el caso del postinfarto o la insuficiencia cardíaca, la selección de una u otra clase no reviste demasiada relevancia, y es posible y aceptable pensar que la mayor y más dilatada experiencia con los IECA los posicione en un lugar
preferente. No obstante, en pacientes sin enfermedad establecida, pero con riesgo de padecerla, una situación generalmente desprovista de síntomas, como sucede en la mayoría de hipertensos que se atienden habitualmente, la
mejor tolerabilidad de los ARA II supone un elemento adicional ventajoso que puede ser de enorme importancia.
Aunque la evidencia de los ensayos clínicos puede haber
minimizado esta condición, por el tipo de control exhaustivo al que se someten los pacientes en las condiciones de la
vida real, esta ventaja puede ser mucho mayor, traducirse
en una mejor relación entre médico y paciente, una mayor
proximidad del paciente al sistema sanitario y al resto de
recomendaciones médicas y, en definitiva, a una mayor
efectividad y seguridad en la prevención de la enfermedad
cardiovascular y en sus consecuencias.
Conflicto de intereses
Alejandro de la Sierra declara haber recibido honorarios por
su participación en sesiones educativas o congresos científicos de: Boehringer-Ingelheim, Daiichi-Sankyo, Ferrer Internacional, Lacer, Menarini, MSD y Pfizer.
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