TEMA 10. RECEPTORES DE CLASE 4

TEMA 10.
RECEPTORES DE CLASE 4
RECEPTORES INTRACELULARES
Y RECETORES HUÉRFANOS
CLASIFICACIÓN DE RECEPTORES SEGÚN LA
“International Union of Pharmacology” (IUPHAR)
Código
Clase de receptores
1.0
Canales iónicos y canales iónicos operados por ligando
2.0
Receptores acoplados a proteínas G
3.0
Receptores con actividad enzimática
4.0
Receptores que actúan como factores de
transcripción
Subclases de receptores clase 4 según la
clasificación de la IUPHAR
Subclase
4.1
4.1.1.
4.1.2.
4.1.3.
Descripción
4.1.4.
4.1.5.
4.1.6.
Receptores nucleares de hormonas (esteroideas)
Receptores de TR1, Vit A, ácido retinoico, leucotrieno B4 y PPAR
Receptores de ácido 9-cis retinoico y TR2, TR3, TR4
Receptores de estrógenos, relacionados con estrógenos (huérfanos) y de
esteroides
Receptores huérfanos
Receptores huérfanos
Receptores huérfanos
4.2
4.2.1.
4.2.2.
Receptores con dominios básicos hélice-bucle-hélice (bHLH)
Receptores de dioxinas
SREBP
RECEPTORES INTRACELULARES O DE
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN
„
4.1. Receptores nucleares de hormonas
… Receptores de hormonas esteroideas
Glucocorticoides (GR) y mineralocorticoides
(MR)
„ Estrógenos (ER) y progesterona (PR)
„ Andrógenos (AR)
„
… Receptores
de hormonas tiroideas, ácido
retinoico y vitamina D3
… Receptores huérfanos
4.1 RECEPTORES DE HORMONAS
ESTROIDEAS
CARACTERÍSTICAS DE LOS LIGANDOS
Esteroides: lípidos derivados
del colesterol
Atraviesan fácilmente la
membrana celular
En sangre viajan unidos a
proteínas transportadoras
de hormonas esteroideas
(SHBG “Steroid Hormone
Binding Globulines)
Cortisol, corticosterona (glucocorticoide), aldosterona (mineralococorticoide),
estradiol, progestágenos (Hormonas sexuales femeninas), andrógenos (hormonas
sexuales masculinas, T3 y T4 (hormonas tiroideas)
4.1. RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDEAS
ESTRUCTURA GENERAL
SEG. A
NH2-
translocación
al núcleo
A/B
(TAF-1)
C
Activador
A/B de la
transcripción
Zona de unión
C
al ADN
(50-500 aa)
(~70 aa)
D
D
E
(TAF-2)
Zona de uniónEal ligando
200-285 aa
(45 aa)
A
Selectividad de
A
unión a DNA
A
A
Dimerización
A
A
A
A
A
A
A
A
A
C
A
A SEG. P
SEG. D
A
A
A
A
C
C
A Zn
A
A
A
A Zn A
AAA C
C A AAAAAAAAAAAAAAAA AAA C
A
A
A
A
A
A
C
A
A
A
A
C A AAAAAAAAAAAA
“zinc fingers” o dedos de zinc
-COOH
ESTRUCTURA COMPARATIVA ENTRE LOS
DIFERENTES TIPOS
D
AB
C
E
F
4.1. RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDEAS
TIPOS
• Glucocorticoides (GR)*
• Mineralocorticoides (MR)*
•Progesterona (PR)*
•Andrógenos (AR)*
• Estrógenos (ER)*
• Forman homodímeros
• Se unen a elementos de respuesta en el DNA en forma
de homodímeros simétricos con secuencias palindrómicas
hexámeras
*AGAACAnnnTGTTCT
*AGGTCAnnnTGACCT
RECEPTORES DE HORMONAS
ESTEROIDEAS
ADRENOCORTICALES
GLUCOCORTICOIDES (GR)
MINERALOCORTICOIDES (MR)
GLUCOCORTICOIDES Y MINERALOCORTICOIDES
FUNCIONES FISIOLÓGICAS
GLUCOCORTICOIDES (cortisol y corticosterona):
Sínstesis: zonas fasciculata y reticularis del cortex
adrenal
Síntesis y secreción ↑ en respuesta al estrés.
Movilizan glucosa, ↑ glucemia asegurando su aporte a
cerebro, músculo cardíaco y esquelético (↑aumentan
gasto cardíaco, potencia muscular y estados de
alerta y atención.
Inhiben: reproducción, función digestiva, crecimiento
y respuesta inflamatoria e inmunitaria.
MINERALOCORTICOIDES (aldosterona, hormona
antidiurética)
Síntesis: zona glomerulosa del cortex adrenal
Responden: a variaciones en los niveles plasmáticos
de Na+ y K+.
reabsorción de Na+ y agua, y eliminación de K+ en los
tubulos renales, aumento de la presión arterial.
También actua en gálndulas sudoríparas, salivares e
intestino.
DISTRIBUCIÓN DE LOS RECEPTORES
(GR Y MR) EN TEJIDOS
GR
Distribución ubíqua tanto
periférica como a nivel del SNC
MR
Distribución periférica: riñón,
colon, glándulas salivares,
sudoríparas, corazón
Distribución SNC: Hipocampo,
septo, amígdalae hipotálamo
anterior
MECANISMO DE ACCIÓN
Los receptores no unidos a ligando están en
CITOPLASMA unidos a
:
“heat shock proteins” (HSP90,
HSP70 y a
inmunofilina (56KDa)
1) Unión del ligando al receptor
1
2) Cambio conformacional y separación de la
HSP
3) Translocación al núcleo
3
2
5
HSP
4) Dimerización
6
5) Unión a DNA
6) Inducción/represión de la transcripción
génica
7) Síntesis protéica----Efectos
4
7
GR y MR MODIFICAN LA TRANSCRIPOCIÓN
DIRECTA E INDIRECTAMENTE
:
1
2
INHIBEN
SÍNTESIS
CITOQUINAS
INDUCCIÓN O
INHIBICIÓN
DE PROTEÍNAS
REGULADORAS
INCLUIDAS LAS
MAPK
ANTIINFLAMATORIOS
ANTIALÉRGICOS
INMUNOSUPRESORES
1) INDIRECTAMENTE: reclutan otros factores de transcripción (NF-kB y AP-1)
2) DIRECTAMENTE: Unión a “elementos de respuesta a glucocorticoides (GREs)”
y activación/represión de genes
“Los MR se unen a los mismos GREs pero interactúan de ≠ manera”
FCOS SEGÚN SU AFINIDAD POR GR Y MR
Fcos agonistas
Cortisol
Cortisona
Prednisona
Metilprednisona
Betametasona
Dexametasona
GR
+
++
++
++
+++
+++
MR
+++
++
+
-
USOS TERAPÉUTICOS DE GLUCOCORTICOIDES
-Insuficiencia suprarrenal aguda y crónica
-Artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico,
-Nefritis autoinmune
-Rechazo de trasplantes
-Asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica
-Reacciones alérgicas
-Coadyuvancia en el tratamiento de algunos tipos de cancer
-Patologías del SNC: esclerosis múltiple,
Antiinflamatorios
Antialérgicos
Inmunosupresores.
USOS TERAPÉUTICOS DE MINERALOCORTICOIDES
Fcos diuréticos, EJ: Espironolactona (antagonista de la aldosterona)
RECEPTORES DE HORMONAS
ESTEROIDEAS
SEXUALES ESTROGÉNICAS
ER α y β
Ligandos endógenos estrógenos
17-b-estradiol
FUNCIONES FISIOLÓGICAS
Reproducción: Desarrollo y mantenimiento de las
funciones de los órganos reproductores femeninos; Ciclos
menstruales; Características sexuales secundarias
femeninas
Metabolismo: formación de grasa y distribución
Cardiovascular: Protector
Hueso: Desarrollo, crecimiento y mantenimiento del
tejido óseo
SNC: Líbido, regulación de la ingesta, estados de ánimo
(PMS)
DISTRIBUCIÓN DE ER α y β EN TEJIDOS
PERIFÉRICOS Y EN SNC
ERα: Útero, Ovario, Vagina, Glándulas mamarias, Músculo liso vascular,
células endoteliales y SNC
Erβ: Ovarios, próstata, pulmones y SNC
ER α y β
Localización celular núclear
ER-α y ER-β: ≠ afinidad por ≠ ligandos aunque regulan los mismos genes
(secuencias homólogas en dominio C)
Complejo ER-DNA: se une a:
SRC-1: Proteína co-activadora del ER
CBP: Proteína de unión a elementos de
respuesta dependientes de AMPc
Proteínas con actividad acetilasa:
Acetilan histonas
modificando la cromatina en la región
promotora del gen diana y permitiendo
la unión de factores de transcripción AP-1 y SP-1
FCOS ESTRÓGENICOS
Y USO TERAPÉUTICO
AGONISTAS
Etinilestradiol: combinado con progestágenos,
anticonceptivo oral
Estradiol: THS, tratamiento osteoporosis
Raloxifeno: Agonista en hueso (no en otros tejidos:
osteoporosis, mejora perfil lipídico
ANTAGONISTAS: promueven la unión de desacetilasas
bloqueando la unión de los factores de transcripción
Tamoxifeno: cancer de mama
RECEPTORES DE PROGESTERONA (PR)
Dos isoformas: PR-A y PR-B que regulan los mismo genes
PR-B: media los efectos fisiológicos de la
progesterona.
PR-A: inhibe la transcripción de genes diana por PR-B,
estrógenos, andrógenos, glucocorticoides i
mineralocorticoides
Mecanismo de acción
Similar a los ER: se unen a elementos de respuesta a
progesterona (ERP) y actúan como factores de
transcripción:
directamente su unión a proteínas colaboradoras:
SRC-1, NcoA-1 y 2
indirectamente a través de otros factores de
transcripción (TFIIB)
FCOS PROGESTÁGENOS Y USO TERAPÉUTICO
Agonistas:
Levonorgestrel (combinado con estrógenos:
anticonceptivo)
Medroxiprogesterona (combinado con
estrógenos THS)
Antagonistas:
Mifepristona (interrupción embarazo,
anticonceptivo post-coital)
RECEPTORES DE ANDRÓGENOS (AR)
Ligandos endógenos:
Testosterona (prohormona: andrógeno que puede ser
aromatizado a estradiol o reducido a DHT)
Dihidrotestosterona (DHT, andrógeno puro)
Mecanismo de acción similar al de estrógenos y progesterona
FCOS ANDROGÉNICOS
Agonistas
Testosterona: hipogonadismo masculino, supresión de la lactancia,
carcinoma de mama
Mesterolona: hipogonadismo masculino
Antagonista
Flutamida: cancer matastástico de próstata
RECEPTORES DE HORMONAS TIROIDEAS,
ÁCIDO RETINÓICO y VITAMINA D3
Características generales
„ Las secuencias de ADN a las que se únen consisten en repeticiones
de la misma secuencia que la del ER AGGTCA separadas por un nº
variable de pares de bases.
„
A ≠ de los GR, ER.. el dominio C no participa en la dimerización
„
Los receptores se únen al ADN como:
…
…
…
Monómeros,
Homodímeros
Heterodímeros: la heterodimerización con RXR (receptor de retinoide)
aumenta la acción.
RECEPTORES DE HORMONAS TIROIDEAS
Ligandos endógenos:
(TR)
Triyodotiroxina (T3) (alta afinidad)
Tiroxina (T4, menos afinidad), pro-hormona?
EL receptor inactivo se encuentra unido al los elementos
de respuesta a hormonas tiroideas (ERTs) en el ADN
reprimiendo la expresión génica
La unión de T3 inhibe la represión
Tipos principales de receptores:
TR-α codificado por el gen c-erb A α (TR−α 1, 2 y 3)
TR-β codificado por el gen c-erb A β (TR−β 1, 2 )
RECEPTORES DEL ÁCIDO RETINÓICO
Dos familias de receptores:
Receptores de ácido retinoico (RAR)
RARα, RARβ y RARγ
Receptores de retinoide X (RXR)
RXRα, RXRβ y RXRγ
RAR y RXR presentan alta homología en los
dominios C y E
Ligando endógeno del RXR: ácido 9-cis-retinoico.
RXR aumenta el efecto de otros receptores
intracelulares de hormonas
RECEPTORES DE VITAMINA D3 (VDR)
Ligando: “Calcitriol” metabolito activo de la vitamina D3
La unión del calcitriol al VDR produce cambios
estructurales en el VDR que le permiten formar
heterodímeros con el RXR.
El VDR se expresa en órganos que participan en el
metabolismo del calcio y en el remodelado óseo.
“Mutaciones en el gen del VDR inducen raquitismo familiar
hereditario”
También media efectos inmunomoduladores
RECEPTORES HUÉRFANOS
Estructura similar a los receptores intracelulares clásicos
No se conoce el ligando endógeno y en algunos casos
actúan independientemente de ligando
En algunos el ligando endógeno se identificó más tarde:
“Receptores de hormonas huérfanos ADOPTADOS”
Se unen al ADN como:
Monómeros (secuencia única, AGGTCA)
Dímeros, por secuencias AGGTCA repetidas o
palindrómicas
Los receptores huérfanos regulan genes implicados en
el crecimiento, el desarrollo y el metabolismo de lípidos
RECEPTORES HUÉRFANOS ADOPTADOS
…Receptor
PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated receptor)
PPARa, PPARb/d y PPARg
„ Forman heterodímeros con RXR.
„ Activados por
… ácidos grasos inducen la acetil-CoA oxidasa
aumentando la β-oxidación de los ácidos grasos en los
peroxisomas.
… Metabolitos de ácidos grasos por acción de
lipooxigenasas y ciclooxigenasas
„ Regulación de metabolismo lipídico, inmunidad e inflamación
crónica (resistencia a insulina inducida por obesidad).
RECEPTORES HUÉRFANOS ADOPTADOS
Receptores hepáticos X (LXR)
Forman heterodímeros con RXR
Unión oxiteroles (implicados en la síntesis de ácidos biliares)
Regulan la homeostasis del colesterol induciendo la expresión de
genes que protegen a las células del exceso de colesterol
Reprimen genes que inducen respuestas inflamatorias
HFN-4, (Hepatic nuclear factor-4)
Se une al ADN en forma de homodímero
Ligando: cadenas largas de Acetil-Co-A
Regula la acción de la apolipoproteína B, implicada en la formación de
las moléculas transportadoras de lípidos.
Plasticidad de los mecanismos de regulación génica
≠ Tipos de receptores que pueden inhibir o estimular = gen
Bloqueo por competición: La unión de un R a una misma
secuencia de ADN disminuye la posibilidad de otro R (TR y
ER).
Dimerización: la unión a DNA como monómero, homodímero
o heterodímero puede modificar la transcripción: Ej: RXR;
TR-RARα diferente efecto según se una a secuencias
palindrómicas o no
Presencia de ligandos puede determinar la formación de
dímeros: ↑ácido retinóico se forman homodímeros (RARRAR) ↓disponibilidad de RAR para formar heterodímeros
Interacción directa o indirecta con ≠ factores de
transcripción
Interacción con factores de crecimiento (ER y EGF)
Ejemplo: Modelo propuesto de interacción
sinérgica entre GR y PPAR γ en la inhibición
respuestas inflamatorias
Glucocorticoides
Metabolitos de
ácidos grasos
Represión de respuestas
inflamatorias