ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Med Clin (Barc). 2010;134(4):173–181 www.elsevier.es/medicinaclinica Revisión Tratamiento de la tuberculosis según el diferente patrón de resistencias José A. Caminero Servicio de Neumologı́a, Hospital de Gran Canaria Dr. Negrı́n, Las Palmas de Gran Canaria, España I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N Historia del artı́culo: Recibido el 7 de noviembre de 2008 Aceptado el 18 de diciembre de 2008 On-line el 8 de abril de 2009 Cuando se analizan la complejidad, la eficacia, el coste y las reacciones adversas del tratamiento de la tuberculosis (TB) se pueden apreciar importantes diferencias según el patrón de resistencia a fármacos que presentan los pacientes. Intentando simplificar, podrı́a decirse que existen 6 niveles sucesivos de complejidad: a) susceptible a todos los fármacos; b) resistencia a isoniacida o rifampicina, pero no a los dos; c) multirresistencia (TB-MR [resistencia, al menos, a isoniacida y rifampicina]); d) TB-MR más resistencia a las fluoroquinolonas o a los inyectables, pero no a ambos grupos de fármacos; e) TB-MR más resistencia a las fluoroquinolonas y a los inyectables, que serı́an los 2 grupos de fármacos de segunda lı́nea más eficaces. Ni el grupo 4 ni el 5 se corresponden exactamente con la definición aceptada actualmente de TB extensamente resistente (TB-XR, TB-MR más resistencia a las fluoroquinolonas y, al menos, a uno de los inyectables de segunda lı́nea), que quizás no es la más adecuada, tal como se discute en este artı́culo, y f) por último, estarı́a la recientemente denominada TB totalmente resistente (TB-TR), que conllevarı́a resistencia a todos los fármacos de primera lı́nea y a los 6 grupos de los de segunda lı́nea (fluoroquinolonas, aminoglucósidos, polipéptidos, tiaminas, cocloserina y ácido para-amino-salicı́lico [PAS]). El tratamiento se complica notablemente en todos los aspectos y el pronóstico empeora claramente a medida que se escala en estos niveles de resistencia. En este artı́culo, se analizan estos diferentes progresivos niveles de resistencia, tanto desde las bases de su manejo terapéutico como de su posible pronóstico. & 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Tuberculosis Multirresistencia MDR XDR Treatment of tuberculosis according to the different pattern of resistance A B S T R A C T Keywords: Tuberculosis Mutidrug resistance MDR XDR When the complexity, efficacy, costs and side effects of tuberculosis (TB) treatment are analyzed, we can observe important differences according to the drug resistance pattern. In order to simplify this complex management, there are six serial levels of complexity: a) susceptible to all drugs, b) resistance to isoniazide or rifampicine but not to both, c) TB multiresistance (at least to isoniazide and rifampicine, d) TB multiresistance plus resistance to fluoroquinolones or to injected agents, but no to both groups of drugs, e) TB multiresistance plus resistance to fluoroquinolones and injected agents, which would be the two most effective, second line groups of drugs. Neither the group 4 nor group 5 correspond exactly to the currently accepted definition of extensively TB multiresistance (TB-XDR: TB multiresistance plus resistance to fluoroquinolones and, at least, to one of the second-line injected agents), which perhaps is not the most adequate definition, as we will discuss. f) Finally, there is the recently defined totally resistant TB (TB-TDR), which implies resistance to all first-line drugs and to the six second-line groups (fluoroquinolones, aminoglycosides, polypeptides, thiamines, cycloserine and para-amino-salycilic acid [PAS]). The management becomes more complex in all aspects and the prognosis worsens clearly as the level of resistance increases. We analyze here these different and progressive resistance levels from both the therapeutic and prognostic perspectives. & 2008 Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción Tal como se analizará posteriormente, la tuberculosis (TB) se convirtió en una enfermedad curable a mediados de la década de 1950, cuando determinadas asociaciones antibióticas lograban esta meta en la gran mayorı́a de los pacientes1. Pero el uso Correo electrónico: [email protected] indiscriminado que se ha hecho de los fármacos en estos más de 50 años de la era antibiótica en el tratamiento de la TB ha hecho que se hayan ido seleccionando cepas de Mycobacterium tuberculosis con resistencia a los diferentes medicamentos, lo que ha convertido de nuevo a muchos pacientes en difı́ciles de curar. Al principio, fue la resistencia a la estreptomicina y al ácido para-amino-salicı́lico (PAS), los 2 fármacos más antiguos descubiertos y usados en el tratamiento de la TB2. Luego fue la resistencia a la isoniacida y, sobre todo, la resistencia a este 0025-7753/$ - see front matter & 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.medcli.2008.12.024 ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 174 J.A. Caminero / Med Clin (Barc). 2010;134(4):173–181 fármaco unida a la resistencia a la estreptomicina y al ácido PAS, que en aquel entonces eran los 3 fármacos base del tratamiento de la TB. Se hablaba ya entonces de TB potencialmente incurables y se desarrollaron interesantı́simos estudios con asociaciones de otros fármacos intentando curar a estos pacientes3. El posterior descubrimiento de la potentı́sima rifampicina en 1963 y la generalización de su uso a partir de finales de la década de 1970 hicieron que también se empezasen a seleccionar cepas resistentes a este fármaco y, lo más peligroso, cepas resistentes a rifampicina e isoniacida, los 2 fármacos más potentes y eficaces descubiertos hasta la fecha1,3. Se volvı́a a hablar de pacientes potencialmente incurables y, por la gravedad de la situación, a estas formas de la enfermedad se les dio un nombre especial, la TB multirresistente (TB-MR). En la última década, el manejo y el abordaje de estos casos de TB-MR se han convertido en una prioridad en todo el mundo, sobre todo al reconocerse que cada año pueden producirse en el mundo alrededor de 500.000 nuevos casos de esta forma de enfermedad tan difı́cil de curar4, con algunas regiones donde la situación es auténticamente caótica5. Pero cuando se estaba avanzando en el tratamiento de estos pacientes con TB-MR3 y se estaban dictando normativas internaciones6, se ha descrito una nueva forma más grave de TB resistente, la TB extensamente resistente (TB-XR)7,8 y, aún más recientemente, la denominada TB totalmente resistente (TB-TR). Parece que las resistencias en TB siempre están poniendo en jaque a la inteligencia humana, buscando una superación que, en ocasiones, es difı́cil de conseguir. Lo que sı́ es obvio es que todo este mundo de los diferentes patrones de resistencias en TB ha complicado sobremanera el manejo y el tratamiento de estos pacientes, y empeora claramente su pronóstico. Además, como la gran mayorı́a de estos pacientes son manejados en centros especializados, existe un importante desconocimiento de cómo abordar estos complicados pacientes en la práctica clı́nica. Aunque sigue siendo recomendable que estos pacientes sigan siendo manejados en unidades especializadas, es bueno que se tengan unos conocimientos básicos del abordaje terapéutico de ellos. En el presente artı́culo se repasan los diferentes patrones de resistencias que se pueden encontrar en la práctica clı́nica y las bases para su manejo adecuado. El comienzo de la quimioterapia y el razonamiento del esquema ideal de tratamiento para los casos nuevos de tuberculosis El pronóstico de los pacientes con TB cambió radicalmente hace más de 50 años con el advenimiento de la era quimioterápica. Los primeros fármacos descubiertos con acción antituberculosa fueron el ácido PAS y la estreptomicina, en 19432. Aunque el primer fármaco investigado fue el ácido PAS2, los estudios con estreptomicina fueron mucho más numerosos en las décadas de 1940 y de 1950, y fueron decisivos en el desarrollo de las bases bacteriológicas del tratamiento de la TB. Muy poco después del descubrimiento de la estreptomicina, comenzaron en Gran Bretaña9 y en EE. UU.10 los ensayos clı́nicos con estreptomicina en monoterapia, que ya demostraron una considerable reducción en la mortalidad por TB. Sin embargo, también pudo apreciarse que algunos de los pacientes, después de mejorar durante los primeros meses, posteriormente volvı́an a deteriorarse, en muchas ocasiones por adquisición de resistencia a esta estreptomicina. Entre los que sobrevivieron, la conversión del esputo no diferı́a mucho entre aquellos que habı́an recibido estreptomicina y los que no la habı́an recibido10. El problema fue la selección de cepas resistentes a estreptomicina. Se estaba descubriendo esa gran arma que M. tuberculosis tenı́a guardada para defenderse de la especie humana, las resistencias a los fármacos antituberculosos11. Los ensayos clı́nicos con estreptomicina impactaron considerablemente en la investigación cientı́fica en los 20 años siguientes, que se concentraron en los métodos para prevenir la emergencia de la resistencia a los fármacos. Estudios posteriores demostraron que añadiendo ácido PAS a la estreptomicina, este riesgo de adquisición de resistencia se reducı́a claramente12. El posterior descubrimiento de la isoniacida y su adición a este régimen de ácido PAS y estreptomicina consiguieron, a mediados de la década de 1950, un régimen considerado altamente eficaz y con capacidad de curar a la gran mayorı́a de los pacientes con TB13. Prácticamente desde entonces, la TB se ha considerado una enfermedad curable en casi la totalidad de los pacientes, con una tasa baja de efectos secundarios. Además, estos efectos adversos consiguieron reducirse significativamente con el descubrimiento del etambutol y su empleo en el mismo régimen sustituyendo al ácido PAS14. Pero el etambutol no consiguió incrementar la eficacia del régimen de tratamiento, ni acortar su duración, que seguı́a siendo muy extensa, de un mı́nimo de 18 meses. Prácticamente, desde mediados de la década de 1950, con el descubrimiento del citado régimen de 18 meses, hasta la actualidad, sólo se ha descubierto un fármaco realmente eficaz en el tratamiento de la TB, la rifampicina, que sı́ que consiguió un cambio casi revolucionario15. Queda por descubrir el papel real que acabarán teniendo las nuevas fluoroquinolonas en el tratamiento inicial de la TB16,17. Con la introducción de la rifampicina, se pudo demostrar una conversión más rápida en el esputo cuando ésta reemplazaba a la estreptomicina18. Sin embargo, éste no fue el mayor progreso aportado por la rifampicina a los esquemas de quimioterapia. Se pudo demostrar que 9 meses de isoniacida más rifampicina, suplementados bien con etambutol o estreptomicina, durante los tres primeros meses, eran la duración óptima19, y se acuñó el término )quimioterapia de corta duración* para esta exitosa nueva estrategia20. La posterior adición de pirazinamida consiguió reducir aún más este tratamiento, hasta los 6 meses. Por tanto, el razonamiento bacteriológico del tratamiento de la TB se investigó entre 1950 y 197021, y dio lugar al desarrollo del mejor régimen de tratamiento para casos nuevos conocido hasta la actualidad. Este régimen, que consiste en 6 meses de isoniacida y rifampicina (con el suplemento inicial durante 2 meses de pirazinamida y etambutol), ha demostrado una eficacia (casos curados más tratamientos completados/casos curados más tratamientos completados más fracasos) superior al 95% en pacientes con TB producida por organismos sensibles a los fármacos, con una tasa de reacciones adversas inferior al 2–3%21. Éste es el denominado régimen categorı́a I de la Organización Mundial de la Salud (OMS)22. Este razonamiento bacteriológico dejó claro que habı́a 2 bases fundamentales que debı́an seguirse siempre: la asociación de fármacos para evitar la selección de resistencias y el tratamiento prolongado para intentar matar a todas las poblaciones bacilares1. Y, aunque entonces se demostró que con una asociación de tres buenos fármacos era más que suficiente para evitar la selección de resistencias, esto era pensando en situaciones ideales, donde la gran mayorı́a de los pacientes eran susceptibles a todos los fármacos. Esta situación ha cambiado notablemente en las últimas tres décadas y ya hay una considerable proporción de sujetos que son infectados por cepas de M. tuberculosis portadoras de resistencias (resistencia primaria o inicial)5, por lo que existe acuerdo unánime en que, salvo en condiciones ideales en que pueda demostrarse que prácticamente no existen resistencias en la comunidad, todo tratamiento para la TB debe incluir un mı́nimo de 4 fármacos3. Esta máxima debe seguirse para todos los tipos de TB, tanto las iniciales de los pacientes nuevos, como para los que son portadores de diferentes patrones de resistencias. Ésta es la ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. J.A. Caminero / Med Clin (Barc). 2010;134(4):173–181 única razón que justifica la adición del etambutol a la fase inicial del esquema categorı́a I de la OMS expuesto previamente. El problema del diagnóstico de las resistencias en la tuberculosis Existe una tendencia demasiado habitual a darle una credibilidad total a los resultados de las pruebas de susceptibilidad a los fármacos antituberculosos. Esto es una práctica errónea, porque para muchos de estos fármacos no están ni siquiera estandarizadas estas pruebas, y para otros la reproducibilidad entre laboratorios es baja, incluso cuando se habla de laboratorios de referencia supranacional23. No hay que olvidar que las resistencias en TB son cromosómicas, por lo que se seleccionan siempre por mala terapéutica. Existen, por tanto, 2 posibilidades ante un sujeto que presenta TB y es portador de resistencias, que haya sido contagiado por cepas ya resistentes (resistencia primaria o inicial) o que se le hayan seleccionado por una mala terapéutica previa (resistencia secundaria o adquirida)24. Por tanto, la historia detallada y dirigida de los fármacos tomados por el paciente en el pasado, buscando posibles monoterapias reales o encubiertas (el sujeto toma más de un fármaco, pero sólo uno es nuevo y los demás ya son resistentes previamente), se torna fundamental en el diagnóstico del patrón de resistencias que puede presentar el paciente3,25. No hay que olvidar que la monoterapia durante más de un mes es el mejor predictor de la resistencia a este fármaco. No se puede aceptar las pruebas de susceptibilidad sin interpretarlas previamente con la historia de fármacos tomados. De lo conocido hasta la actualidad, se puede concluir que las únicas pruebas que son muy fiables, es decir, con una fiabilidad superior al 90%, son para isoniacida y rifampicina, pero ni siquiera para ellas la fiabilidad es del 100%. Son menos fiables, quizá con una concordancia con la respuesta clı́nica de sólo el 60–80%, para etambutol y estreptomicina. Para las fluoroquinolonas y los inyectables son pruebas con una buena reproductibilidad entre laboratorios, pero se desconoce el significado clı́nico de su resultado, aunque se sospecha que hasta un 30% de los resultados sensibles no se correspondan con esta situación. Aquı́ serı́a más aceptable el resultado resistente. Hasta la fecha, no se ha evaluado la fiabilidad de las pruebas para pirazinamida y para el resto de los fármacos de segunda lı́nea, como etionamida/protionamida, cicloserina y ácido PAS3,25,26. 175 Por todo lo expuesto, a la hora de valorar el posible patrón de resistencias de un enfermo se debe evaluar conjuntamente la historia de fármacos tomados en el pasado y el resultado de las pruebas de susceptibilidad. Sólo valorando concienzudamente estos 2 parámetros se podrá tener una aproximación bastante certera del patrón de resistencias del que es portador el paciente. Grados de complejidad en el tratamiento de la tuberculosis de acuerdo con el patrón de resistencias La alta eficacia del régimen de 6 meses con rifampicina, que convertı́a en curable a casi la totalidad de los pacientes con TB, era sólo para los casos causados por organismos sensibles a los fármacos. Aunque estos pacientes siguen siendo la gran mayorı́a en todos los paı́ses del planeta, desafortunadamente el número de sujetos portadores de cepas resistentes a los fármacos se ha incrementado notablemente en los últimos 20–30 años, en estrecha relación con el mal uso de aquéllos. Esta situación es especialmente preocupante en algunas zonas o paı́ses del mundo5. La eficacia del citado régimen de 6 meses decrece claramente si existe resistencia, bien a isoniacida o a rifampicina, e incluso más si la resistencia es a estos 2 fármacos3,6,15,21. En estas situaciones, es necesario recurrir a otros fármacos de primera lı́nea menos eficaces (estreptomicina, pirazinamida, etambutol) o a los denominados fármacos de segunda lı́nea, entre los que hay sólo 2 grupos que son bactericidas: las fluoroquinolonas y los inyectables (aminoglucósidos y polipéptidos). Y es que, tradicionalmente, los fármacos con acción frente a M. tuberculosis se han clasificado en los denominados de primera lı́nea, que son los más eficaces, mejor tolerados, menos tóxicos y más baratos, y los de segunda lı́nea, mucho más caros, tóxicos y menos eficaces. En la tabla 1 se detalla la tradicional clasificación de los fármacos de primera y segunda lı́nea, ası́ como las dosis recomendadas y sus efectos adversos más relevantes. Sin embargo, pensando más en la racionalización del uso secuencial de cada uno de estos fármacos a medida que se va ampliando el patrón de resistencias, parece más lógico clasificarlos en los 5 grupos expuestos en la tabla 23. Esta tabla también nos permite estandarizar, en la medida de lo posible, la incorporación de cada uno de los fármacos a medida que los anteriores no puedan utilizarse, bien por probada resistencia o bien por efectos adversos graves. Se tratarı́a de ir incorporando progresivamente Tabla 1 Clasificación tradicional de los fármacos antituberculosos en fármacos de primera y de segunda lı́nea. Dosis recomendadas y efectos adversos más frecuentes Fármacos antituberculosos de primera lı́nea Fármaco Vı́a Rifampicina Oral, iv Isoniacida Oral, iv, im Pirazinamida Oral Etambutol Oral Estreptomicina im, iv Dosis 10 mg/kg, máx. 600 mg 5 mg/kg, máx. 300 mg 25–30 mg/kg 25 mg/kg, 15 mg/kg en fase de continuación 15 mg/kg, máx. 1 g Efectos adversos más frecuentes Hepatitis, reacciones de hipersensibilidad Hepatitis, neuritis periférica Hepatitis, hiperuricemia Neuritis óptica Nefrotoxicidad, alteraciones VIII par craneal Fármacos antituberculosos de segunda lı́nea Fármaco Vı́a Protionamida Oral Cicloserina Oral Capreomicina im, iv Kanamicina im, iv Amikacina im, iv Ofloxacino Oral Levofloxacino Oral, iv Moxifloxacino Oral PAS Oral Clofacimina Oral Linezolid iv Dosis 750–1.000 mg 750–1.000 mg 0,75–1 g/dı́a o 48 h 0,75–1 g/dı́a o 48 h 0,75–1 g/dı́a o 48 h 800 mg 500–750 mg 400 mg 10–15 g 100–300 mg 1.200 mg Efectos adversos más frecuentes Gastroenteritis/hepatitis Alteración de la personalidad/depresión Ototoxicidad/nefrotoxicidad Ototoxicidad/nefrotoxicidad Ototoxicidad/nefrotoxicidad Tenosinovitis Tenosinovitis Tenosinovitis Gastroenteritis/hepatitis Pigmentación/enteritis eosinófila Leucopenia/gastrointestinales/polineuritis im: intramuscular; iv: intravenosa; PAS: ácido para-amino-salicı́lico. ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 176 J.A. Caminero / Med Clin (Barc). 2010;134(4):173–181 los fármacos de los grupos inferiores tan sólo a medida que se van agotando los de los grupos superiores. Si siempre se sigue la máxima, expuesta previamente, de utilizar un mı́nimo de 4 fármacos asociados para tratar todos los casos de TB y se sigue la clasificación racional expuesta en la tabla 2, ya se estarán estandarizando, en gran medida, las opciones terapéuticas que se les pueden ofrecer a todos los pacientes, independientemente del patrón de resistencias del que sean portadores. La posibilidad de utilizar cada uno de estos diferentes fármacos condicionará una probabilidad muy diferente de éxito en el tratamiento. Por tanto, cuando se analiza la complejidad, la Tabla 2 Clasificación racional y secuencial de los fármacos antituberculosos 1. Fármacos de primera lı́nea de administración orala Isoniacida, rifampicina, etambutol, pirazinamida 2. Fluoroquinolonasb Ofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino 3. Inyectablesc Estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina 4. Otros fármacos de segunda lı́nea menos eficacesd Etionamida/protionamida, cicloserina, PAS 5. Otros fármacos menos eficaces o con escasa experiencia clı́nicae Clofazimina, amoxicilina/ácido clavulánico, linezolid, altas dosis de isoniacida, claritromicina PAS: ácido para-amino-salicı́lico. a Utilizar todos los posibles. b Utilizar sólo uno de ellos, pues su diana genética es la misma. Evitar ciprofloxacino por su probable menor eficacia. c Utilizar sólo uno de ellos, pues su diana genética es muy similar. Evitar estreptomicina por su elevada tasa de resistencia asociada a isoniazida. d Utilizar todos los posibles, si son necesarios. Etionamida y protionamida son prácticamente el mismo fármaco. e Utilizar todos los posibles, si son necesarios. Tabla 3 Esquemas básicos recomendados para los pacientes con tuberculosis, dependiendo de los diferentes patrones de resistencia 1. Casos con susceptibilidad a todos los fármacosa 2 (H-R-Z-E)/4 (H-R) 2. Casos con resistencia a H o a R, pero no a ambosb a. Resistencia a H 2 (R-E-Fq-Z)/7 (R-E-Fq) b. Resistencia a R 2 (H-E-Fq-Z)/16 (H-E-Fq) 3. Casos con TB-MR, pero sin resistencia a fármacos de segunda lı́neac X (Cm-Fq-Eth-Cs)/XX (Fq-Eth-Cs) 4. Casos con TB-MR y resistencia a las Fq o a los inyectables, pero no a los dos a. Resistencia a uno de los inyectables Mismo esquema que en punto 3, pero cambiando Cm por uno de los inyectables no utilizados b. Resistencia a todos los inyectables 24 (Fq-Eth-Cs-PAS) c. Resistencia a las Fqd X (Cm-Eth-Cs-PAS)/XX (Eth-Cs-PAS) 5. Casos con TB-MR y resistencia a las Fq y a todos los inyectables Individualizar siempre el tratamiento, siguiendo las bases expuestas en el texto 6. Casos con TB-TR Individualizar siempre el tratamiento, siguiendo las bases expuestas en el texto Cm: capreomicina; E: etambutol; Eth: etionamida; Fq: fluoroquinolonas; H: isoniazida; PAS: ácido para-amino-salicı́lico; R: rifampicina; TB-MR: tuberculosis multirresistente; TB-TR: tuberculosis totalmente resistente; Z: pirazinamida. a Valorar prolongar el tratamiento con HR hasta los 9 meses en los casos con radiografı́a cavitaria y cultivo positivo al final del segundo mes. b La resistencia a Rifampicina obliga a un tratamiento mı́nimo de 18 meses. c X: fase intensiva, hasta la negativización de las baciloscopias y/o los cultivos. XX: fase continuación, hasta 18 meses después de la fase inicial. d Siempre individualizar el tratamiento, sobre todo si existe resistencia a Eth, Cs y/o PAS. Valorar añadir moxifloxacino si la resistencia es a ofloxacino. X: fase intensiva, hasta 6 meses después de la negativización de los cultivos. XX: fase continuación, hasta 18 meses después de la fase inicial. eficacia, el coste y las reacciones adversas del tratamiento de la TB, se pueden apreciar importantes diferencias según el patrón de resistencia a fármacos que presentan los pacientes. Intentando simplificar este complicado manejo, podrı́a decirse que existen 6 niveles sucesivos de complejidad: a) susceptible a todos los fármacos; b) resistencia a isoniacida o rifampicina, pero no a los dos; c) multirresistencia (TB-MR [definida como resistencia, al menos, a isoniacida y rifampicina]); d) TB-MR más resistencia a las fluoroquinolonas o a los inyectables, pero no a ambos grupos de fármacos; e) TB-MR más resistencia a las fluoroquinolonas y a los inyectables, y f) la recientemente denominada TB-TR, que conllevarı́a resistencia a todos los fármacos de primera lı́nea y a los 6 grupos de los de segunda lı́nea (fluoroquinolonas, aminoglucósidos, polipéptidos, tiaminas, cocloserina y ácido PAS). En la tabla 3 se exponen las bases y las asociaciones de fármacos básicas que se deberı́an utilizar en cada una de estas situaciones. En cualquier caso, el manejo se complica notablemente en todos los aspectos y el pronóstico empeora claramente a medida que se escala en estos niveles de resistencia. A continuación, se analizan niveles de resistencia diferentes y progresivos, tanto desde las bases de su manejo terapéutico como de su posible pronóstico. Tratamiento de la tuberculosis susceptible a todos los fármacos La situación más favorable en el tratamiento de la TB es la de todos los casos nuevos (categorı́a I de la OMS) que son susceptibles a todos los fármacos. Afortunadamente, estos pacientes siguen siendo la gran mayorı́a en todas las partes del mundo, aunque existen importantes diferencias entre paı́ses y regiones5. Como se ha expuesto, el régimen categorı́a I de la OMS22, de 6 meses con isoniacida y rifampicina (con el refuerzo de pirazinamida y etambutol en la primera fase de 2 meses), ha demostrado una eficacia superior al 95% en estos pacientes, con una tasa de reacciones adversas inferior al 2–3%21. Incluso en paı́ses con muy escasos recursos económicos, pero con buenos programas de control de la TB, se pueden conseguir tasas de éxito superiores al 85–90% y tasas de fracasos inferiores al 1%27,28, teniendo en cuenta que en condiciones de programa el abandono siempre castiga estos resultados. En cualquier caso, si la TB es susceptible a todos los fármacos y la administración del tratamiento es estrechamente supervisada, la curación puede estar prácticamente asegurada15,21,29,30. El coste total de los fármacos de este tratamiento puede conseguirse por alrededor de 10 euros a través de organismos internacionales. Tan sólo en los pacientes que son portadores de una radiografı́a cavitaria y que mantienen los cultivos positivos al final del segundo mes se deberı́a valorar la prolongación del tratamiento hasta los 9 meses, para intentar reducir la elevada capacidad que tienen estos pacientes de recaer31,32. En el siguiente apartado, se abordará el supuesto de los pacientes en los que no se pueda utilizar isoniacida o rifampicina, los dos pilares de este régimen, bien por probada resistencia o por toxicidad que requiera su supresión. La situación es más sencilla y favorable en el caso de no poder utilizarse pirazinamida (sobre todo por toxicidad), donde bastará con prolongar el tratamiento con isoniacida y rifampicina hasta 9 meses (con el refuerzo de etambutol los dos primeros meses), o no poder utilizar etambutol, donde habitualmente bastará el mismo régimen pero sin este fármaco. Tan sólo en el caso de paı́ses o situaciones donde haya una elevada sospecha de que la TB inicial se ha producido por bacilos resistentes a isoniacida deberá añadirse estreptomicina durante los dos primeros meses, en sustitución del etambutol. ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. J.A. Caminero / Med Clin (Barc). 2010;134(4):173–181 Tratamiento de la tuberculosis con resistencia a isoniacida o rifampicina, pero no a ambos El segundo nivel de complejidad serı́an los pacientes con resistencia, bien a isoniacida o bien a rifampicina, pero no a los 2 fármacos a la vez, con o sin resistencia a otros fármacos de primera lı́nea. En este grupo, los pacientes más problemáticos serı́an aquéllos con resistencia a rifampicina, dada la excelente actividad de este fármaco contra todas las poblaciones bacilares y su eficacia durante todo el tratamiento33. De hecho, muchos autores resaltaron en el pasado la posible mı́nima o inexistente relevancia de la resistencia a isoniacida en el resultado final del tratamiento de los casos nuevos33. Sin embargo, es muy posible que la resistencia inicial a isoniacida pueda poner en riesgo la selección de resistencia a rifampicina en la segunda fase del tratamiento categorı́a I (donde quedarı́a actuando sola, en una clara monoterapia encubierta), sobre todo en los casos que siguen teniendo baciloscopia positiva al final del segundo mes34. Supondrı́a una elevada carga bacilar, que puede poner en riesgo a la rifampicina, sobre todo si los bacilos vistos en la baciloscopia son viables y crecen en el cultivo. Por eso es necesario realizar una valoración exhaustiva de los pacientes iniciales que siguen teniendo baciloscopia positiva al final del segundo mes del tratamiento de categorı́a I. Si en ese momento ya se dispone del resultado de la prueba de sensibilidad y ésta informa de susceptibilidad frente isoniacida, no existe ningún problema para suspender la pirazinamida y el etambutol y pasar a la fase de continuación sólo con isoniacida y rifampicina, valorando prolongar este tratamiento hasta los 9 meses, tal como se ha expuesto previamente. Pero, en el caso de que esta prueba de susceptibilidad muestre resistencia a isoniazida, se debe proceder tal como se expondrá a continuación. Cuando un paciente es portador de resistencia a isoniacida, el tratamiento deberı́a reforzarse y mantenerse hasta los 9 o 12 meses6,15,25. El régimen más adecuado en este caso serı́a la asociación, durante 9 meses, de rifampicina, etambutol y una fluoroquinolona, con el refuerzo de la pirazinamida durante los dos primeros meses. Este esquema puede conseguir una tasa de éxito también superior al 95%6. El coste de los fármacos de este tratamiento oscilará entre los 100 y los 200 euros, dependiendo de la fluoroquinolona que se utilice (moxifloxacino es la más cara y ofloxacino, la más barata). Sin embargo, como se mencionó previamente, la resistencia a rifampicina, incluso en el caso de que se conserve sensibilidad a isoniacida, complica enormemente la situación, porque el tratamiento deberı́a prolongarse hasta los 18 meses6,15,25, para intentar que otros fármacos menos eficaces acaben haciendo, durante este prolongado tiempo, lo que hace la rifampicina en 9 meses. En realidad, estos casos son excepcionales en la práctica clı́nica, porque habitualmente la resistencia a rifampicina va asociada a resistencia a isoniacida en la mayorı́a de los casos, sobre todo en los pacientes anteriormente tratados por TB. En cualquier caso, en este supuesto, el tratamiento ideal consistirı́a en 18 meses de isoniacida, etambutol y una fluoroquinolona, con el refuerzo de pirazinamida durante los 2 primeros meses6. Otros fármacos, como los inyectables, pueden utilizarse en el caso de que exista también resistencia a alguno de los fármacos que deben acompañar a la isoniacida6. La eficacia de este régimen puede seguir siendo superior al 90% y, aunque el precio de este tratamiento es algo superior, se puede conseguir por menos de 300–400 euros. Tratamiento de los pacientes con tuberculosis multirresistente El tercer nivel de complejidad corresponderı́a a los pacientes con resistencia, al menos, a isoniacida más rifampicina (TB-MR), 177 en quienes la posibilidad de conseguir la curación con el régimen categorı́a I disminuye al 20–50%35. Entre los que se curan con este tratamiento con fármacos de primera lı́nea, existe un mayor riesgo de recaı́da36. La posibilidad de éxito en el tratamiento de estos pacientes es más difı́cil de obtener, ya que los pacientes requieren regı́menes de tratamiento de al menos 18–24 meses, utilizando fármacos menos eficaces, más tóxicos y mucho más caros3,6,15,25. Sin embargo, el corto perı́odo (10–15 años) de manejo de estos pacientes en el mundo ha demostrado que las tasas de curación pueden ser muy variables, con algunos estudios que describen una eficacia superior al 90%3,37–39, mientras otros no están consiguiendo curar ni al 50% de los pacientes3,40,41. La posibilidad de usar otros fármacos de primera lı́nea (etambutol, pirazinamida, estreptomicina)42,43, las fluoroquinolonas36,44 y otros inyectables3,45 influye claramente en la posibilidad de éxito. Aunque en la mayorı́a de los casos de TB-MR no se puede utilizar el resto de los fármacos de primera lı́nea40,42,44,46–48 por resistencia probada o sospechada, la posibilidad de su uso con el resto de fármacos de segunda lı́nea mejora la eficacia del régimen, que puede pasar de un 80 a un 93% en el caso de poder utilizar alguno de estos fármacos42,43. En el mismo sentido, la gran mayorı́a de los estudios encuentran que la tasa de curación está claramente asociada a, entre otros factores, la posibilidad de utilizar fluoroquinolonas36,44 e inyectables3 en el tratamiento. El régimen ideal para estos pacientes es la asociación, durante 18–24 meses, de una fluoroquinolona (ofloxacino o levofloxacino, no ciprofloxacino por ser menos eficaz17), etionamida/protionamida y cicloserina (etambutol podrı́a reemplazar a cicloserina tan sólo en los casos en los que exista probada sensibilidad y no haya sido utilizado en el enfermo en el pasado), con el refuerzo de un inyectable (preferiblemente capreomicina en nuestro paı́s) y la pirazinamida hasta conseguir la negativización de los cultivos o hasta un mı́nimo de 6 meses3,6,25. La eficacia de este régimen u otro similar, con un adecuado manejo de las reacciones adversas, puede superar el 80–90%3,37,38,42,48,49, pero, por supuesto, siempre dependiendo de la susceptibilidad a la fluoroquinolona y al inyectable, y de que estos pacientes sean manejados, preferiblemente, en centros especializados25. El hecho de no poder usar estos 2 grupos de fármacos sı́ que disminuye notablemente la posibilidad de éxito y supondrı́a otro nivel de complejidad en el tratamiento de la TB, tal como se analizará posteriormente. En el mejor de los casos, sólo el precio de los fármacos de este tratamiento es superior a los 8.000 euros, excesivo para la mayorı́a de los paı́ses con escasos o medios recursos económicos, lo que añade una nueva dificultad para el complejo manejo de estos pacientes. Tratamiento de los pacientes con tuberculosis multirresistente y resistencia a las fluoroquinolonas o a los inyectables, pero no a estos dos grupos de fármacos a la vez Entre los fármacos de segunda lı́nea sólo las fluoroquinolonas y los inyectables (aminoglucósidos, como kanamicina y amikacina, y polipéptidos, como capreomicina) tienen actividad bactericida y pueden considerarse muy eficaces. Los estudios que han demostrado el excelente papel de kanamicina, amikacina y capreomicina en el tratamiento de la TB fueron publicados entre 1960 y 1980, previamente a la estandarización de las actuales pautas recomendadas para los casos nuevos (categorı́a I) y en sujetos que, en aquel tiempo (la rifampicina y las fluoroquinolonas no habı́an sido descubiertas), eran resistentes a isoniacida, estreptomicina y ácido PAS3,50–53. Tal como se ha expuesto, el uso de las fluoroquinolonas se encontró como un factor asociado a una respuesta favorable en el tratamiento de la TB-MR en la mayorı́a de los estudios36,44. Por tanto, entre los fármacos de segunda lı́nea, las fluoroquinolonas y ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 178 J.A. Caminero / Med Clin (Barc). 2010;134(4):173–181 los inyectables representan lo que la isoniacida y la rifampicina representan entre los fármacos de primera lı́nea. Desafortunadamente, estos 2 grupos de fármacos no sólo son los más eficaces de entre los de segunda lı́nea, sino que también fueron los únicos ampliamente disponibles en todos los paı́ses del mundo, incluidos los más pobres, en las últimas décadas. En muchos paı́ses, un grupo muy importante de estos casos TB-MR han tenido un uso muy indiscriminado de estos 2 grupos de fármacos. Pero la situación no es la misma si existe resistencia probada a estos 2 grupos de fármacos que si se mantiene susceptibilidad a uno de los dos. En los pacientes en los que se pierde la posibilidad de utilizar estos 2 grupos de fármacos, que será analizada posteriormente, la probabilidad de éxito terapéutico se reduce por debajo del 50–60%36,40,42,44,46,47,54, que es, en muchas ocasiones, muy cercana a la de los pacientes que no reciben ningún tipo de tratamiento55. La posibilidad de utilizar uno de estos 2 grupos de fármacos mejora notablemente el pronóstico. En este sentido, se podrı́a razonar que la definición aceptada actualmente de TB extensamente resistente (TB-XR) no es la más adecuada56, tal como se razonará a continuación. En los últimos 2 años, la TB-XR se ha convertido en un importante problema creciente que conlleva la incurabilidad de una proporción importante de los pacientes que la presentan, incluso en paı́ses con recursos ilimitados8,57,58. La TB-XR fue primero definida, el 24 de marzo de 2006, como TB-MR más resistencia a un mı́nimo de 3 de los 6 grupos de fármacos de segunda lı́nea (fluoroquinolonas, aminoglucósidos, polipéptidos, tioamidas, cicloserina y ácido PAS)58. Sin embargo, esta definición dejaba abierta la posibilidad de susceptibilidad a las fluoroquinolonas y a los aminoglucósidos (kanamicina, amikacina) o polipéptidos (capreomicina) en algunos de los pacientes con TB-XR, lo que significaba una mayor probabilidad de éxito con el tratamiento. El reconocimiento de que el éxito de un régimen de tratamiento con fármacos de segunda lı́nea depende claramente de la posibilidad de usar una fluoroquinolona y un inyectable (aminoglucósidos y polipéptidos) y el hecho de que las pruebas de susceptibilidad a estos fármacos son más reproducibles y creı́bles, llevó a plantearse una modificación de la definición de TB-XR. En la actualidad, la definición aceptada de TB-XR es la de un paciente con TB-MR que además presenta resistencia a las fluoroquinolonas y al menos a uno de los inyectables de segunda lı́nea (kanamicina, amikacina y capreomicina)7,8. Aunque 2 artı́culos publicados recientemente han mostrado que la actual definición de TB-XR es predictiva de una peor respuesta clı́nica comparada con los sujetos que sólo tienen TBMR42,59, esta nueva definición de TB-XR, aunque es claramente mejor que la primera, puede ser aún inapropiada, sobre todo porque permite el uso de un inyectable (kanamicina, amikacina o capreomicina), junto con etionamida/protionamida, cicloserina y ácido PAS. Porque, aunque se ha demostrado resistencia cruzada entre kanamicina y amikacina, ésta no es total60 y es mucho más improbable entre estos aminoglucósidos y capreomicina61. Esto supone que, en muchos de estos pacientes, se podrá utilizar la asociación descrita y es posible, por tanto, alcanzar tasas de curación superiores al 80% en pacientes con acceso a este régimen y con un adecuado manejo de las reacciones adversas3. Por supuesto, estos pacientes deben manejarse en centros especializados, donde la cirugı́a, en pacientes adecuadamente seleccionados, también puede ayudar a conseguir esta elevada tasa de éxito44,62. Estos buenos resultados ya fueron documentados entre 1950 y 19703, cuando se usaron asociaciones de sólo 3 fármacos (incluida pirazinamida en algunos casos) para el tratamiento de pacientes portadores de TB con resistencia a isoniazida y estreptomicina, en una época en la que ni la rifampicina ni las fluoroquinolonas estaban disponibles3,56. Aquellos casos eran similares a los actualmente definidos como TB-XR. Por tanto, con un adecuado manejo y acceso a todos los fármacos de segunda lı́nea, la tasa de éxito del tratamiento para estos pacientes con TB-XR, con la posibilidad de utilizar un inyectable y todos los fármacos de segunda lı́nea, podrı́a ser muy similar a la obtenida en los sujetos con TB-MR y sin TB-XR3 (p. ej., pacientes con TB-MR con susceptibilidad a todos los inyectables), tal como se demostró recientemente63. Además, esta definición deja abierta la posibilidad de susceptibilidad a etambutol y/o pirazinamida que, aunque infrecuente, podrı́a darse en algunos casos concretos, mejorando claramente su pronóstico, como se ha podido demostrar en dos buenos estudios recientes42,43. El papel de la pirazinamida pudo ser muy importante en 3 estudios64–66 de la década de 1960, donde se consiguió una tasa de éxito superior al 90% con la asociación de pirazinamida más etionamida/protionamida y cicloserina. En aquel tiempo, la pirazinamida prácticamente no habı́a sido usada en el mundo y su susceptibilidad podı́a ser asumida. Sin embargo, esta situación no es la misma en la actualidad. En otros 4 estudios de la década de 196050,52,53,67, un inyectable siempre se usó en la combinación de 3 fármacos utilizada para tratar a estos pacientes, y se obtuvo una tasa de éxito terapéutico que osciló del 75 al 96%. El ácido PAS sólo se usó en muy pocos pacientes del trabajo de Fischer et al50, a pesar de la probada resistencia a este fármaco. Por tanto, la posibilidad de éxito terapéutico, si se puede utilizar una fluoroquinolona o un inyectable, es muy superior a cuando no se pueden utilizar estos 2 grupos de fármacos. En cualquier caso, en todos estos pacientes es necesario individualizar el tratamiento, buscando un mı́nimo de 4 fármacos nunca usados o con probada susceptibilidad, y siguiendo el uso racional de los fármacos expuesto en la tabla 2. Llegados a este punto, es necesario destacar que, mientras es muy posible que exista resistencia cruzada entre la mayorı́a de las quinolonas (exceptuando la posibilidad de que algunos aislamientos resistentes a ofloxacino puedan conservar susceptibilidad a moxifloxacino68), no es ası́ entre los inyectables, donde tan sólo parece demostrarse una probabilidad muy elevada de resistencia cruzada entre amikacina y kanamicina69. En cualquier caso, parece que la posibilidad de resistencia cruzada entre capreomicina, el inyectable más utilizado en España en el manejo de los casos con TBMR, y el resto de los inyectables es muy baja70. Sı́ que debe resaltarse que la estreptomicina nunca deberı́a utilizarse en el manejo de los pacientes con TB-MR, pues, ligado a su extenso uso en el pasado, se ha comprobado que más del 50% de los aislamientos resistentes a isoniacida lo son también a estreptomicina5, independientemente de que la prueba de sensibilidad esté informando de susceptibilidad a este fármaco. No se puede recomendar el uso de un fármaco que puede estar comprometido y que debe ser uno de los pilares del tratamiento, sobre todo porque quedan otros inyectables a los que recurrir. Por tanto, en el caso de resistencia a uno de los inyectables del grupo 3 de la tabla 2, siempre se podrı́a utilizar otro de este grupo y mantener el mismo esquema recomendado previamente para los pacientes portadores sólo de TB-MR, tanto en la asociación de fármacos como en su duración. La situación es algo más compleja en los casos de TB-MR con resistencia a una de las fluoroquinolonas. Aquı́ habrı́a que diseñar un esquema con un inyectable (capreomicina preferentemente en España), etionamida/protionamida, cicloserina y ácido PAS. La duración deberı́a ser de 24 meses, manteniendo el inyectable hasta al menos 6 meses después de que se negativicen los cultivos. Esta duración mayor del inyectable se justifica en que después de suspenderlo no van a quedar fármacos bactericidas en el esquema. También se debe valorar añadir moxifloxacino al tratamiento si la resistencia probada o sospechada es a ofloxacino, por la posibilidad de que no haya habido resistencia cruzada. Es obvio que este esquema presenta una ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. J.A. Caminero / Med Clin (Barc). 2010;134(4):173–181 mayor tasa de efectos adversos, que deben abordarse enérgicamente desde el inicio del tratamiento. Tratamiento de los pacientes con tuberculosis multirresistente y resistencia a las fluoroquinolonas y a los inyectables Tal como se ha expuesto previamente, esta situación complica enormemente el manejo de estos pacientes y disminuye notablemente la posibilidad de éxito terapéutico, que irá ligado a la posible susceptibilidad que exista a etionamida/protionamida, cicloserina y ácido PAS. En este caso, siempre es necesario recurrir a los fármacos del grupo 5 de la tabla 2, con muy escasas publicaciones que muestren su eficacia clı́nica, o con un perfil de toxicidad muy elevado. Por ello, los fármacos del grupo 5 deben contarse sólo como medio en ese intento de conseguir un mı́nimo de 4 fármacos activos. En el mejor de los casos, se podrı́an utilizar los 3 fármacos del grupo 4 de la tabla 2 (etionamida/protionamida, cicloserina, ácido PAS) y un mı́nimo de 2 del grupo 5. Si, además, no se puede utilizar alguno de los fármacos del grupo 4, aún se complica más y es necesario recurrir a más medicamentos del grupo 5. Aquı́, con frecuencia, es necesario asociar muchos fármacos en los que existe duda de que pueda existir alguna actividad. Se aconseja añadir también isoniacida a dosis altas71, moxifloxacino por las razones previamente expuestas, etc., e, igualmente, valorar la cirugı́a en los escasos casos que cumpliesen los requisitos de ésta3,6. Por todas las razones expuestas, la definición más acertada de TB-XR deberı́a ser la de aquellos casos con resistencia a todos los fármacos de primera lı́nea (no sólo TB-MR), ası́ como a fluoroquinolonas y a todos los inyectables, los 2 grupos de fármacos de segunda lı́nea más eficaces. Corresponderı́an al nivel de dificultad expuesto en este punto. Habitualmente, estos pacientes sı́ tienen una posibilidad de éxito con el tratamiento inferior al 50%36,40,42,44,46,47,54, claramente inferior a los pacientes exclusivamente TB-MR, con unos tratamientos cuyo coste superan con creces los 30–40.000 euros, además de necesitar un manejo muy agresivo de los posibles efectos adversos. Tratamiento de la tuberculosis totalmente resistente Aunque es seguro que es una situación que se ha dado con algunos pacientes determinados en bastantes paı́ses que han tenido amplio acceso a todos los fármacos de segunda lı́nea, esta definición no se ha concretado hasta octubre del año 2008 en la 39.a Conferencia Mundial de Salud Respiratoria. Conllevarı́a resistencia a todos los fármacos de primera lı́nea y a los 6 grupos de los de segunda lı́nea (fluoroquinolonas, aminoglucósidos, polipéptidos, tiaminas, cicloserina y ácido PAS). Es decir, se tratarı́a de pacientes prácticamente incurables, donde es muy posible que no se puedan alcanzar tasas de curación superiores a la evolución natural de los sujetos que no reciben tratamiento55. Supondrı́a que no se curarı́a ni tan siquiera el 30% de los pacientes, aunque no se ha publicado hasta la fecha ninguna serie que analice la evolución de estos pacientes. Aquı́ sólo quedarı́a intentar asociaciones de múltiples fármacos, a pesar de su sospechosa o probada sensibilidad, para intentar el efecto sinérgico de los fármacos o intentando que cada uno de ellos pueda matar a los escasos bacilos que le pueden quedar sensibles en cada población bacilar. Habrı́a que recurrir a todos los posibles fármacos del grupo 5 de la tabla 2. Serı́an esquemas muy caros (probablemente, superiores a los 100.000 euros), muy tóxicos y muy poco eficaces. Y, por supuesto, que habrı́a que intentar la posibilidad de que alguno de estos desafortunados pacientes pudiese tener opción a la cirugı́a3,6. 179 Conclusiones A pesar de que las resistencias en TB complican el tratamiento y las posibilidades de éxito, con unas reglas básicas de manejo se pueden conseguir tasas aceptables de curación en la mayorı́a de los pacientes. Obviamente, la dificultad en el manejo y las posibilidades de fracaso se incrementan a medida que el patrón de resistencias se amplifica. Entre otras cosas, porque también se complica la interpretación del resultado de las pruebas de susceptibilidad y la aproximación al auténtico patrón de resistencias que presenta el paciente. Es obvio que el mejor pronóstico lo tienen los sujetos con susceptibilidad a todos los fármacos, donde se puede aspirar a curar a todos los pacientes con un tratamiento sencillo de 6 meses de duración. La situación se complica algo cuando existe monorresistencia a isoniacida o polirresistencia a isoniacida y otros fármacos, pero que no incluyan rifampicina. Aquı́ el tratamiento debe prolongarse hasta un mı́nimo de 9–12 meses. El siguiente nivel de complejidad viene condicionado por la resistencia a rifampicina, pero con susceptibilidad a isoniacida, que condicionarı́a una prolongación del tratamiento hasta los 18 meses. La situación se sigue complicando con la resistencia a estos 2 fármacos (isoniazida más rifampicina), la denominada TB-MR, que obliga a tratamientos de 21–24 meses, y aún más cuando además se añade resistencia a los fármacos más eficaces de entre los de segunda lı́nea (inyectables y fluoroquinolonas) que, con frecuencia, exige tratamientos superiores a los 2 años. Todas estas situaciones y su abordaje más adecuado se detallan en la tabla 3. El problema no es sólo la prolongación tan extensa del tratamiento, porque ello complica la adhesión de los pacientes a éste, sino que, a medida que se sube en los niveles de complejidad expuestos, los posibles fármacos que se deben utilizar son mucho menos eficaces y mucho más caros y tóxicos. Ello requiere que los encargados del tratamiento de estos casos deban tener mucha experiencia en su manejo y en el abordaje de los múltiples efectos secundarios que habitualmente presentan estos pacientes. Porque un manejo no adecuado de estos pacientes no sólo condicionará un peor pronóstico, sino que corre el riesgo de amplificar el patrón de resistencias y empeorar la situación. Por tanto, es necesario destacar que con un adecuado tratamiento muchos de estos pacientes podrán tener una última posibilidad de curarse, incluso en las peores situaciones de TB con resistencia a múltiples fármacos. Bibliografı́a 1. Caminero Luna JA. Guı́a de la tuberculosis para médicos especialistas. 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