AIGUA PER A ÚS FARMACÈUTIC

AGUA PARA USO
FARMACÉUTICO
1. DUREZA DEL AGUA
2. TIPOS DE AGUA Y APLICACIONES
3. MÉTODOS DE PURIFICACIÓN DEL AGUA
4. CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO
5. CONTROLES: FARMACOPEAS
Dra. Mireia Oliva i Herrera
AGUA:
¾ ES EL DISOLVENTE MÁS UTILITZADO EN
FARMACIA.
¾ ES EL EXCIPIENTE MÁS FISIOLÓGICO Y
MEJOR ADAPTADO AL ORGANISMO.
¾ FORMA PARTE, O INTERVIENE EN EL
PROCESO DE FABRICACIÓN, DE TODAS
LAS FORMAS FARMACÉUTICAS.
1. DUREZA DEL AGUA:
† SALES DISUELTAS EN EL AGUA:
Ca(HCO3)2
CaCl2
CaSO4
NaCl
Mg(HCO3)2
MgCl2
MgSO4
SiO2
† TIPOS DE DUREZA DEL AGUA:
„
DUREZA TEMPORAL O CARBONÁTICA (Dt):
Bicarbonatos de Ca y Mg. Precipitan al calentar el agua.
„
DUREZA PERMANENTE (Dp):
Sulfatos de Ca y Mg. No precipitan al calentar.
DUREZA TOTAL (DT): DT=Dt+Dp
DUREZA DEL AGUA:
† GRADOS DE DUREZA DEL AGUA:
„ 1 GRADO ALEMÁN: 10 ppm CaO
„ 1 GRADO FRANCÉS: 10 ppm CaCO3
„ 1 GRADO INGLÉS: 14.3 ppm CaCO3
† Agua muy blanda <70 ppm CaCO3
† Agua muy dura
>500 ppm CaCO3
† AGUA DE BARCELONA:
„ Agua muy dura: ~2000 ppm CaCO3/unidad de volumen
„ Desmineralización para uso en Industria Farmacéutica
2.TIPOS
DE AGUA
¾ AGUA POTABLE
¾ AGUA DESCALCIFICADA
Ö Eliminación de las sales de Ca2+ y Mg2+
Ö Refrigeración y agua para el autoclave
¾ AGUA PURIFICADA
¾ AGUA PARA LA PREPARACIÓN DE INYECTABLES
Ö Agua para preparaciones inyectables a granel
Ö Agua estéril para preparaciones inyectables
AGUA PURIFICADA
¾ OBTENCIÓN:
Ö Eliminación de las sales minerales e impurezas volátiles
¾ APLICACIONES
Ö Limpieza de equipos y material de vidrio
Ö Elaboración de la mayoría de formas farmacéuticas: óticas,
nasales, tópicas, semisólidas, suspensiones y soluciones orales,
granulados y aerosoles
Ö Agua para diluir soluciones concentradas para hemodiálisis:
acabada de tratar y control de pirógenos.
Pirógenos:
Provocan aumento temperatura corporal. Endotoxinas de GRAM-. Termoestables
AGUA PARA INYECTABLES
¾ OBTENCIÓN:
Ö A granel:
granel Destilación del agua purificada
Ö Estéril:
ril Agua a granel esterilizada por calor en ampollas cerradas.
Ausencia de pirógenos. Control óptico de partículas en suspensión.
Tomado de ISBN: 84-475-2837-5
AGUA PARA INYECTABLES
¾ OBTENCIÓN:
Ö A granel:
granel Destilación del agua purificada
Ö Estéril:
ril Agua a granel esterilizada por calor en ampollas cerradas.
Ausencia de pirógenos. Control óptico de partículas en suspensión.
Tomado de ISBN: 84-475-2837-5
AGUA PARA INYECTABLES
¾ OBTENCIÓN:
Ö A granel:
granel Destilación del agua purificada
Ö Estéril:
ril Agua a granel esterilizada por calor en ampollas cerradas.
Ausencia de pirógenos. Control óptico de partículas en suspensión.
¾ APLICACIONES
Ö Limpieza de equipos y material de vidrio
Ö Disolvente
Ö Elaboración de colirios
Ö Elaboración de inyectables
esterilización
Ö Elaboración de baños oculares
después de envasar
3.MÉTODOS
¾ DESCALCIFICACIÓN Ö Permutación
¾ DESMINERALIZACIÓN
Ö Intercambio iónico
Ö Ósmosis inversa
Ö Electrodiálisis
¾ DESTILACIÓN Ö Efecto simple
Ö Doble efecto
Ö Por termocompresión
Ö En membranas
DESTILACIÓN
DESCALCIFICACIÓN
AGUA
DE RED
AGUA
DESCALCIFICADA
DESMINERALIZACIÓN
INTERCAMBIO
IÓNICO
ÓSMOSIS
INVERSA
AGUA
PURIFICADA
ELECTRODIÁLISIS
AGUA PARA
INYECTABLES
DESTILACIÓN
ZEOLITAS Y
PERMUTITAS
(3 SiO2, Al2O3, Na2O·2H2O)
AGUA BRUTA
Ca (HCO3)2
Mg (HCO3)2
Ca SO4
Mg SO4
Ca Cl2
Mg Cl2
Na Cl
AGUA TRATADA
DESCALCIFICACIÓN:
Se transforma en
Ca
Mg
Na HCO3
Na2 SO4
Na Cl
R
Na2R+ Ca (HCO3)2 → CaR + 2 NaHCO3
Na2R + CaSO4 → CaR + Na2SO4
DESMINERALIZACIÓN:
métodos
† Intercambio iónico:
„ Desionización
„ Resinas de intercambio iónico
† Ósmosis inversa:
„ Filtración
„ Membranas semipermeables
† Electrodiálisis
„ Separación
„ Electrodos y membranas de intercambio iónico
DESIONIZACIÓN:
RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO
Sustancias insolubles en agua que tienen iones lábiles fácilmente
intercambiables por otros iones del mismo signo presentes en
una solución acuosa.
Son cadenas poliméricas de elevado peso molecular unidas por un
enlace iónico a un contraión: † catión (resinas catiónicas)
†
anión (resinas aniónicas)
+
RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO
RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO
RESINAS
CATIÓNICAS
RESINAS
ANIÓNICAS
Fuertes
Grupos
sulfonados
Todos los
cationes
Débiles
Grupos
carboxilados
Cationes unidos
a ácidos débiles
Fuertes
Amonio
cuaternario
Todos los
aniones
Débiles
Aminas o
fenoles
Aniones unidos
a bases débiles
RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO
† La eficacia de una resina depende de:
„ Rugosidad de la superficie
„ Radio iónico de los iones a captar
† Regeneración de las resinas:
„ Intercambio catiónico: ácido
„ Intercambio aniónico: sosa
† Tipos de columnas de intercambio iónico:
„ Columnas separadas: † Intercambio aniónico
† Intercambio catiónico
„ Columnas de lecho mixto
COLUMNAS DE LECHO MIXTO:
Na+, Ca2+, Cl-, SO42-
INTERCAMBIO
CATIÓNICO
H+, Cl-, SO42-
INTERCAMBIO
ANIÓNICO
AGUA
DESIONIZADA
DESENDURECIMIENTO DEL AGUA
MÉTODOS DE FILTRACIÓN:
† Clasificación según: (Tema 3)
„ Presión
„ Tamaño de partícula
†
†
†
†
†
Filtración (clarificante)
Microfiltración (germicida)
Ultrafiltración (esterilizante)
Nanofiltración
Ósmosis inversa
„ Tipo de retención
„ Tipo de filtro
Espectro de filtración
MÉTODOS DE FILTRACIÓN:
MICROFILTRACI
ÓN
MICROFILTRACIÓN
UA
AG
ES
AR
ÚC
AZ
S
NA
EÍ
OT
PR
UA
AG
S
NA
EÍ
OT
PR
AS
AS
GR
A
N
RA
B
M
E
M
ULTRAFILTRACI
ÓN
ULTRAFILTRACIÓN
A
N
RA
B
M
E
M
MÉTODOS DE FILTRACIÓN:
NANOFILTRACI
ÓN
NANOFILTRACIÓN
S
LE
SA
UA
AG
UA
AG
S
LE
SA
ES
AR
ÚC
AZ
NA
A
R
B
M
ME
Ó
SMOSIS INVERSA
ÓSMOSIS
NA
A
R
B
M
ME
MICROFILTRACI
ÓN
MICROFILTRACIÓN
UA
AG
S
NA
EÍ
OT
PR
NA
A
BR
M
ME
NANOFILTRACI
ÓN
NANOFILTRACIÓN
Ó
SMOSIS INVERSA
ÓSMOSIS
S
LE
SA
UA
AG
UA
AG
S
LE
SA
ES
AR
ÚC
AZ
NA
A
BR
M
ME
ES
AR
ÚC
AZ
UA
AG
S
NA
EÍ
OT
PR
AS
AS
GR
NA
A
BR
M
ME
ULTRAFILTRACI
ÓN
ULTRAFILTRACIÓN
NA
A
BR
M
ME
PROCESO DE ÓSMOSIS:
† Ósmosis:
Paso espontáneo de un disolvente desde un
contenedor con baja concentración de solutos hacia
otro de mayor concentración, a través de una
membrana semipermeable.
† Membrana semipermeable:
Lámina natural o sintética que deja pasar a su través
moléculas de pequeño tamaño, impidiendo el paso
de aquellas de mayor tamaño o con carga iónica.
PROCESO DE ÓSMOSIS:
Membrana Semipermeable
Membrana Semipermeable
PRESIÓN OSMÓTICA:
Presión necesaria para detener el flujo de agua
a través de una membrana semipermeable.
†Ecuación de Van't Hoff:
π ≈ (R·T/VA)·ln cBα
„ π: presión osmótica
„ cBα: conc. molar soluto
„ R: constante de los gases ideales (R = NA·KB )
ÓSMOSIS INVERSA:
Membrana Semipermeable
Membrana Semipermeable
CALIDAD DE LAS MEMBRANAS:
†Alta
†
Altaretención
retenciónde
desales
salesminerales
mineralesyycompuestos
compuestos
orgánicos:
TASA DE DEPURACIÓN
orgánicos
†Alta
†
Altapermeabilidad
permeabilidadalalagua
aguapura
pura CAUDAL
†Poco
†
Pocoespesor
espesor
† Baja biodegradabilidad
† Elevada inercia química
† Margen de pH amplio
† Buena resistencia mecánica
† Buena estabilidad en el tiempo
RENDIMIENTO INSTALACIONES O.I.:
† CAUDAL: (densidad del flujo de permeado)
„
„
„
„
Diferencia de presiones (↑)
Temperatura del sistema (↑)
Dureza del agua (↓)
Espesor de la membrana (↓)
† TASA DE DEPURACIÓN: (Rechazo)
Rc= (1 - cp/cR)
cp: concentración de soluto en el permeado
„ cR: concentración de soluto en el rechazado
„ Idealmente Rc= 1
„
MEMBRANAS Y MÓDULOS DE O.I.:
† Membranas:
„ Naturales: acetato y triacetato de celulosa
„ Sintéticas: † poliamidas aromáticas
† poliamidas de polisulfonas
† Módulos: conjunto membrana-contenedor
„ Cartuchos:
Máx. área membrana / Vol. módulo
† Enrolladas en espiral: naturales
† Fibras huecas: naturales o sintéticas
„ Placas filtrantes: naturales
Δ resistencia
a la presión
CARACTERÍSTICAS DE LAS MEMBRANAS
Naturales
Sintéticas
93%
96%
2 a 3 años
3 a 5 años
30-42 bars, 30ºC
28 bars, 35ºC
Resistencia al Cℓ
Alta
Baja
Prefiltro obligatorio
NO
Anticloro
Resistencia a la hidrólisis
Baja
Alta
4,5 a 6,5
4 a 11
Baja
Alta
Precio
Rendimiento
Fragilidad
Precio
Tasa de depuración
Duración
Presión y TA máx.
pH tolerados
Resistencia a las bacterias
Ventajas
Inconvenientes
MEMBRANAS ENROLLADAS EN ESPIRAL
FIBRAS HUECAS
Tubo no
poroso
FIBRA
HUECA
Agua
Pura
AGUA
PURA
Agua bruta
Rechazo
Tubo poroso
distribuidor
Permeado
Agua
Bruta
Fibras
Huecas
Disco
poroso
PLACAS FILTRANTES
PLACAS FILTRANTES
INSTALACIÓN DE ÓSMOSIS INVERSA:
Agua
bruta
Bomba de alta
presión
Módulo de
ósmosis inversa
Membrana semipermeable
Agua depurada
Válvula de
expansión
Rechazo
(concentrado)
INSTALACIÓN DE ÓSMOSIS INVERSA:
INSTALACIÓN DE ÓSMOSIS INVERSA:
INSTALACIÓN DE ÓSMOSIS INVERSA:
ELECTRODIÁLISIS:
Procedimiento de separación con membranas que tiene por
objeto concentrar o diluir disoluciones de electrolitos
mediante el uso de membranas de intercambio iónico y la
aplicación de un potencial eléctrico.
Agua bruta
ELECTRODIÁLISIS:
ELECTRODIÁLISIS:
† Inconvenientes:
„ Bajo rendimiento: 40 – 66% electrolitos
„ No elimina moléculas no ionizadas ni coloides
† Aplicaciones:
„ Producción de agua potable a partir de agua
salobre de baja mineralización (0.8 a 2 g/ℓ)
„ Desalinización de soluciones coloidales u
orgánicas (desmineralización de sueros)
DESTILACIÓN
Agua líquida
Vapor de agua
Vaporización
Agua líquida
Condensación
† Precauciones:
„ Ebullición controlada
„ Despreciar: (sólo destiladores discontinuos)
† fracción inicial: impurezas volátiles (CO2 y NH3)
† fracción final: sales minerales
† Tipos: ‰
Efecto Simple
‰ Doble Efecto
‰ Por Termocompresión
‰ En membranas
DESTILACIÓN EFECTO SIMPLE:
Agua
desmineralizada
Deflector
Evaporador
Vapor
sobrecalentado
Condensador
Agua
fría
AGUA
AGUA DESTILADA
DESTILADA
DESTILACIÓN DOBLE EFECTO :
Evaporador
Evaporador
Condensador
Agua
purificada
Vapor
Agua fría
REFRIGERANTE
1er EFECTO
2º EFECTO
AGUA DESTILADA
DESTILACIÓN por TERMOCOMPRESIÓN:
Agua
desmineralizada
Evaporador
Vapor
sobrecalentado
Agua
purificada
1.
Calefacción
2.
Compresor
3.
Condensador
Deflector
4.
Intercambiador
Condensador
5,6.
Resistencias
7.
Alimentador
(nivel constante)
8.
Llave de regulación
Aguas
salinas
Agua
fría
AGUA
DESTILADA
AGUA
AGUA DESTILADA
DESTILADA
DESTILACIÓN en MEMBRANAS:
† Proceso combinado de evaporación y filtración: el transporte se
realiza en fase vapor a través de una membrana microporosa e
hidrófoba.
† La diferencia de presiones parciales de vapor, debida a la
diferencia de temperaturas entre las dos caras de la membrana,
provoca el transporte de vapor.
† Funciones membrana: separar mecánicamente dos líquidos que
están a temperaturas diferentes y soportar la interfase líquidovapor. Los poros no se “mojan” por la mezcla líquida.
† Bajo coste energético: bajas temperaturas.
† Técnica relativamente nueva (1967, --, 1982)
DESTILACIÓN en MEMBRANAS:
POR ARRASTRE DE GAS
A BAJA PRESIÓN
DESTILACIÓN en MEMBRANAS:
DESTILACIÓN EN
MEMBRANAS CON
“GAP” DE AIRE
Se rechaza
el permeado:
impurezas volátiles
COMPARACIÓN ENTRE PROCEDIMIENTOS
AGUA
POTABLE
DESTIL.
SIMPLE
RESISTIVIDAD
(Ω·m/cm2)
1.000 a
4.000
150.000
400.000
1 – 5 Millones
pH
7,3 – 8,3
5,8 – 6,6
5,2
7,0
SALES (p.p.m.)
32 - 1119
1,5 - 4
0,5
---
20 - 50
METALES PESADOS
(p.p.m.)
1
0,1
0,05
0,01
0,1
MICROORGANISMOS
>100
<10
<10
>100
10
<200
<100
<10000
<10
PARTÍCULAS (>5μm) >10000
DESTIL.
INTERCAMBIO
DOBLE EFECTO
IÓNICO
ÓSMOSIS
INVERSA
2500
FARMACOPEAS
ENSAYO
Agua
purificada
Agua para Agua estéril para
Inyectables
inyectables
Estéril
NO
NO
SI
Apirógena (L.A.L.)
NO
≤0.25 UI/ml
≤ 0.25 UI/ml
pH (U.S.P.)
5-7
5-7
Cloruros
negativo
≤0.5 p.p.m.
Sulfatos, Calcio
negativo
negativo
Amonios
negativo
≤ 0.2 p.p.m.
N03 , N02
negativo
≤ 0.2 p.p.m.
Metales pesados
negativo
≤ 0.1 p.p.m.
Sustancias oxidables
negativo
negativo
Residuos secos
≤ 0.001%
≤ 0.004%
4.CONSERVACIÓN
¾ AGUA PURIFICADA:
En recipientes herméticos que no alteren sus propiedades
¾ AGUA PARA INYECTABLES:
En las condiciones necesarias para evitar la contaminación y la
multiplicación de microorganismos que producirían pirógenos.
Recipientes de acero inoxidable con respirador provisto de
filtro hidrófobo de 0,45 μm. El agua circula entre 2 o más
recipientes con un sistema de radiaciones U.V. a una
temperatura ~70ºC
APIROGENIA
Pirógenos:
Sustancias u organismos que producen un aumento
de la temperatura corporal cuando son inyectadas
por vía parenteral. Pueden ser bacterias o residus
bacterianos, pirógenos víricos y endotoxinas.
Endotoxinas bacterianas:
Sustancias lipopolisacaroideas que se sintetizan en
la membrana de las bacterias Gram Θ. La fracción
activa (pirógena) es el lipopolisacárido.
Se eliminan por exclusión de tamaños, por exclusión
de peso o por hidrólisis de los enlaces éster.
PIRÓGENOS: Endotoxinas Gram Θ
PIRÓGENOS: Endotoxinas Gram Θ
PIRÓGENOS: Endotoxinas Gram Θ
Características de los pirógenos
‰ Termoestables, resisten el autoclave
‰ Atraviesan la mayoría de los filtros
‰ Pueden ser retenidos por sustancias
adsorbentes
‰ Fácilmente agregables (no en
presencia de tensioactivos)
DESPIROGENIZACIÓN
POR ELIMINACIÓN
POR INACTIVACIÓN
Dilución
Calor seco
Atracción electrostática
Calor húmedo
Carbón activado
Oxidación
Cromatografía
Alquilación
Ultrafiltración
Radiaciones ionizantes
Ósmosis inversa
Aplicación de ácidos y
bases diluidos
Destilación
Despirogenización de materiales
Despirogenización del agua
Tratamiento del agua
‰ No almacenar agua innecesariamente
‰ Conservarla en condiciones que eviten el
desarrollo de microorganismos: acero
inoxidable, recirculación, radiación UV,
filtros, etc.
‰ Evitar el diseño de canalizaciones que
produzcan estancamientos
‰ Limpiar regular y cuidadosamente las
canalizaciones con antisépticos o vapor
CONTROL DE LA APIROGENIA
‰ Método de la medida del aumento de
la temperatura en conejos.
‰ Método de la coagulación del lisado
de amebocitos del cangrejo Limulus
polyphemus (L.A.L.)
‰ Métodos inmunológicos en sangre
humana (WBT, de Whole Blood Test).
TEST de PIRÓGENOS en CONEJOS
‰ Selección conejos:
„ Peso
„ Ensayos previos
„ Resultado
„ Prueba 1-3 día antes
Bolo i.v. NaCℓ
0.9% (m/V)
10 mℓ /Kg
38.5ºC
90 min antes
3h después
TEST de PIRÓGENOS en CONEJOS
Nº DE
CONEJOS
SUSTANCIA SATISFACE
SUSTANCIA NO
ENSAYO SI SUMA
SATISFACE ENSAYO SI
RESPUESTAS ≤
SUMA RESPUESTAS >
3
1,15° C
2,65° C
6
2,800 C
4,30° C
9
4,45° C
5,95° C
12
6,60° C
6,60° C
TEST L.A.L.
Ensayo in vitro, fácil rápido
Específico para endotoxinas Gram (-)
TEST L.A.L.
MÉTODOS INMUNOLÓGICOS
MÉTODOS INMUNOLÓGICOS
MÉTODOS INMUNOLÓGICOS