Investigación y Ciencia, 450

Robert L. Dorites catedrático del departamento de
ciencias biológicas en la Universidad Smith. Su trabajo
se centra en la evolución experimental de moléculas
y bacterias, y en el diseño de nuevos antibióticos.
BIOLOGÍA SINTÉ TIC A
Crear vida
de la nada
La visión modular de la biología sintética
olvida que la vida es producto de la evolución
Robert L. Dorit
E
l 11 de mayo de 1997, Gari Kaspárov apartó su silla de la
mesa y se alejó del tablero de ajedrez. Después de tan solo
diecinueve movimientos, concedió la partida a Deep Blue,
un inmenso computador con procesadores en paralelo construido y programado por IBM. Era la primera vez que una máquina
lograba vencer a un gran maestro del ajedrez.
Por todo el mundo, los titulares anunciaban la victoria de la
máquina sobre el hombre. Algunos proclamaban que un computador había llegado a ser tan inteligente como un ser humano. Aunque el resultado fue, sin lugar a dudas, un hito en el
desarrollo de los ordenadores y en el campo de la inteligencia
artificial, a muchos comentaristas se les pasó por alto la conclusión quizá más importante de ese enfrentamiento. Es cierto
que Deep Blue consiguió vencer a Kaspárov, pero haciendo únicamente lo que los computadores mejor saben hacer: manejar
números. Algunos periodistas se referían, antropomórficamente,
a la «estrategia» de Deep Blue, pero se trataba de una táctica
falta de toda finura. La máquina analizaba de forma sistemática
casi todas las jugadas posibles y sus consecuencias al cabo de
varios movimientos. Después, respondía a Kaspárov en función
de criterios predeterminados.
La demostración de fuerza bruta computacional de Deep Blue
no tenía nada que ver con la forma en que Kaspárov —o incluso
yo mismo, si fuese el caso— juega al ajedrez. Lejos de representar
una derrota de la inteligencia humana, el resultado demostró
que Kaspárov podía, gracias al entrenamiento y a la intuición,
jugar una partida de ajedrez analizada con elegancia, mientras
que un ordenador solo podría hacerlo de forma tosca y mecánica,
EN SÍNTESIS
La biología sintéticaofrece la promesa de crear en
el laboratorio una forma de vida diseñada a medida.
Sin embargo, a veces se olvida que las estrategias
empleadas logran imitar a los organismos vivos, pero
no pueden copiarlos.
La explicación de ellose debe a que la vida, tal y como
la conocemos hoy, es el producto de la evolución,
la materialización de una posibilidad entre muchas
otras en la que el azar ha desempeñado un papel
importante.
Tener en cuenta este hechosin duda hará
avanzar el campo de la biología sintética.
Tal vez se llegue entonces a crear una célula
sintética con capacidad de reproducirse y de
evolucionar.
Marzo 2014, InvestigacionyCiencia.es 23
amanecer de la biología sintética
Hoy en día, está surgiendo una nueva área de investigación
que, de forma análoga, trata de imitar un fenómeno biológico
complejo: la propia vida. La biología sintética, un atractivo subcampo experimental de las ciencias de la vida, parece ofrecer
la tentadora promesa de crear en el laboratorio una forma de
vida diseñada a medida. Pero aquí, de nuevo, quiero señalar
que el lenguaje —la selección de las palabras fomentada por
oscuras ambiciones— nos confunde. Del mismo modo en que
Deep Blue arrojó cierta luz sobre el funcionamiento del cerebro
24 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, marzo 2014
de Kaspárov, sin llegar a reproducirlo, la biología sintética imita
a los organismos vivos, pero no puede copiarlos.
Animados, en parte, por los logros de la biología reduccionista
(que ha desvelado los mecanismos moleculares fundamentales
de la vida, ha elaborado el inventario completo de las reacciones químicas de la célula y ha descodificado los genomas), los
investigadores no solo tratan de comprender la vida, sino que
intentan construir organismos que hagan lo que les pidamos:
fabricar biocombustibles, sintetizar fármacos, obtener compuestos químicos de forma sostenible, limpiar aguas contaminadas,
producir alimentos y luchar contra las enfermedades. Los avances
técnicos, entre los que se incluyen la automatización de las tareas de laboratorio y el espectacular aumento de la potencia y la
memoria de los computadores —aquí podríamos hacer un guiño
a Deep Blue—, han ampliado el ámbito de la biología sintética.
En 2000, los primeros genomas sintéticos construidos mediante
el «corte y empalme» de secuencias de genomas ya existentes y
uniéndolas entre sí fueron insertados con éxito en Escherichia
coli. En 2008, investigadores del Instituto J. Craig Venter lograron
sintetizar el genoma bacteriano más pequeño, el de Mycoplasma
genitalium, cuya longitud supera el medio millón de bases. En
2010, se insertó el genoma sintético de Mycoplasma mycoides,
con una longitud de una megabase, en una célula receptora de
Mycoplasma capricolum; consiguieron así la transformación de
una especie de Mycoplasma en otra en un solo paso.
© isak55/thinkstock
mediante cálculos exhaustivos. La empresa IBM necesitó doce
años de trabajo coordinado para construir una máquina con la
potencia necesaria (aunque no la inteligencia) para vencer a
Kaspárov. Incluso así, Kaspárov se mostró claramente inquieto
por el resultado. No tenía por qué.
No trato de restar importancia a la victoria de Deep Blue. Se
necesitó una tremenda dosis de ingenio humano para desarrollar
su hardware y su software. Pero el camino que le llevó al éxito
pone de relieve el hecho de que la inteligencia artificial, por
mucha fascinación que despierte, no corresponde a una versión
de la inteligencia humana basada en el silicio. Deep Blue venció
al ajedrez, precisamente, porque no imitaba las funciones del
cerebro humano. La máquina no ganó por su inteligencia, sino
por su potencia de cálculo.
En la actualidad, la posibilidad de llegar a comprender la vida
a través de la creación de vida ha dejado de ser descabellada.
Los objetivos de la biología sintética pueden equipararse a los
de Prometeo, que compitió con los dioses, y sospecho que tanto nuestros fracasos como nuestros probables éxitos puntuales
acabarán, de hecho, enseñándonos algo sobre el mundo real
de los seres vivos, aunque no de la manera que esperábamos.
tom mihalek/afp/getty images (Kaspárov)
Una nueva genética
Como resultado, en el transcurso de la evolución, en todos los
organismos se han desarrollado diversos sistemas que evitan
la incorporación de estos nuevos componentes básicos en los
ácidos nucleicos o en las proteínas celulares. No obstante, a
lo largo de la última década, la imaginación experimental y la
insistencia han permitido seleccionar variantes de maquinarias
moleculares ya existentes capaces de funcionar con estos nuevos
compuestos. Al hacerlo, mis colegas han conseguido añadir más
caracteres a la Piedra Rosetta de los sistemas vivos, es decir, al
código genético. Los nucleótidos nuevos o modificados amplían
los emparejamientos canónicos A-T y G-C en el ADN, con lo que
se incrementa el número de formas y matices que puede adoptar
la información hereditaria.
De ese modo, se ha demostrado hace poco que dos nuevos
nucleótidos, NaM y 5SICS, se emparejan (aunque de una manera
inusual) en el interior de la doble hélice de ADN y pueden ser
replicados por la maquinaria celular. Estos nucleótidos presentan geometrías novedosas y, por tanto, su forma de emparejarse
difiere ligeramente de la de sus homólogos presentes en la doble
hélice de ADN. De igual modo, la ampliación del vocabulario
de los aminoácidos más allá de los veinte tipos normalmente
presentes en los seres vivos hace posible, a su vez, la síntesis de
proteínas con estabilidades, arquitecturas y funciones nuevas
[véase «Aminoácidos sintéticos», por María Marta García Alai;
Investigación y Ciencia, abril de 2011].
Aunque el campo se halla todavía en sus albores, se siguen
sintetizando componentes básicos con propiedades únicas. Estos
continúan siendo compatibles con las funciones que desempeñan los ácidos nucleicos y proteínas ya existentes. Los resultados
ya han dejado una cosa clara: el mundo de la genética que existe
aquí en la Tierra no es, en absoluto, el único posible.
Aprovechando los múltiples significados que encierra la palabra sintética, han surgido dos variantes opuestas de la biología
sintética, cada una de las cuales refleja distintas suposiciones
sobre el mundo vivo y sobre los objetivos del campo.
La primera de estas estrategias, denominada ascendente
(bottom-up) o de novo, trata de sintetizar nuevos tipos de células partiendo de cero. Este enfoque aborda una cuestión biológica de hondo calado: ¿hasta qué punto las características
químicas de los componentes básicos de la vida limitan la historia de la vida en este u otro planeta?
Durante mucho tiempo, las cuestiones relacionadas con otro
posible desarrollo de la historia de la vida solo fueron materia
sobre la que reflexionar a altas horas de la noche en congresos
científicos. Pero quienes nos enzarzábamos en esas discusiones
sabíamos que se trataba de cuestiones profundas, no de simples
preguntas abstractas. A lo largo de las dos últimas décadas, se
han empezado a investigar a fondo otros tipos de química y de
organización posibles para los sistemas vivos de otros planetas. Estos esfuerzos han cobrado importancia a medida que los
astrónomos han intensificado la búsqueda de vida en Marte y
el número de planetas potencialmente habitables en el sistema
solar, o más allá, ha ido aumentando. Si la única vida conocida
(la de la Tierra) no representa más que una de las muchas formas posibles de fabricar lo que entendemos por una célula (un
Recomponer la vida
sistema capaz de evolucionar), corremos el riesgo de pasar por Una segunda estrategia de la biología sintética, denominada
alto formas de vida que no poseen las características de la vida descendente (top-down), trata de crear organismos a la carta
en nuestro planeta.
a partir de un catálogo cada vez más amplio de componentes
En el pasado, mis colegas se limitaban a plantear ese tipo de moleculares ya existentes. Quienes defienden este enfoque arpreguntas sin ser capaces de abordarlas experimentalmente. Des- gumentan que los biólogos, por fin, han llegado a describir y
pués de todo, la vida refleja su único origen común
al depender de los ácidos nucleicos (ARN y ADN)
para preservar y transmitir la información, y de
las proteínas para llevar a cabo la mayoría de sus
funciones moleculares esenciales. En cada célula
de cualquier organismo de nuestro planeta, todo
ha evolucionado en respuesta a estos principios
fundamentales. Por consiguiente, en la Tierra no
podía haber ninguna alternativa que se pudiese
estudiar.
Sin embargo, la falta de elementos de comparación no nos desalentó. En vez de ello, una serie
de laboratorios decidieron abordar la cuestión
mediante la síntesis química de nuevos componentes básicos (distintos aminoácidos y nucleótidos), para explorar después cómo estos compuestos podrían reabrir rutas evolutivas previamente
cerradas.
Tal tarea no resultó sencilla: de vez en cuando,
en las células vivas surgen, de forma espontánea,
En 1996,el campeón mundial de ajedrez Gari Kaspárov (izquierda) comenzó
aminoácidos y nucleótidos anómalos. Represenun torneo contra Deep Blue, un computador de IBM. En 1997, Deep Blue
tan una desventaja para una célula sana, ya que
marcó un hito al vencer a Kaspárov. Era la primera vez que un ordenador
pueden provocar el plegamiento incorrecto de
derrotaba a un gran maestro del ajedrez, aunque no lo hizo «pensando» como
las proteínas o detener en seco la replicación.
él. En vez de ello, recurrió a la fuerza bruta computacional.
Marzo 2014, InvestigacionyCiencia.es 25
dos enfoques
Formas de generar vida
Los estudios de biología sintética se han basado en dos estrategias generales: descendente (top-down) y ascendente
(bottom-up). En la descendente se toman genes y secuencias de múltiples genomas conocidos, o sintetizados químicamente, y se «cortan y pegan» en uno solo. La estrategia ascendente explora las consecuencias de suministrar a la
célula nuevos nucleótidos o aminoácidos, o se utilizan estos
componentes básicos sintéticos como punto de partida para
crear células de novo.
Descendente
Ascendente
Célula
receptora
Gen
o secuencia
génica
Aminoácidos
sintéticos
Genoma
sintético
Genoma
sintético
Secuencia génica nueva
Célula receptora
26 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, marzo 2014
Nucleótidos sintéticos
proteína humana de interés. A menudo, la naturaleza también
intercambia subunidades modulares. Algunos dominios proteicos, genes individuales o agrupaciones de genes que confieren
determinados fenotipos (como la resistencia a múltiples antibióticos) se han desplazado de un sitio a otro del genoma, o de
un genoma a otro, a la vez que han mantenido su integridad y
función. Un ejemplo lo hallamos en los bien conocidos genes
Hox, responsables de controlar el desarrollo embrionario a lo
largo de un eje central. A pesar de haber experimentado repetidas expansiones, contracciones, duplicaciones y cambios de
ubicación en el seno de los genomas eucarióticos, han mantenido su función fundamental: determinar patrones esenciales
del desarrollo temprano en animales pluricelulares. A lo largo
de la historia evolutiva, algunos segmentos genómicos incluso
mayores, que abarcan miles de genes, se han desplazado de un
lugar a otro sin perder su cometido.
No es mucha la distancia que separa estas observaciones de la
convicción de que toda la información genética es básicamente
modular y, por tanto, se puede desmontar y volver a ensamblar
en un número casi infinito de combinaciones. A medida que el
inventario de elementos genéticos conocidos sigue creciendo,
la perspectiva de crear organismos que hagan lo que los investigadores desean se vuelve cada vez más seductora. La biología
sintética promete que la capacidad del mundo vivo, diseccionado
y deconstruido durante la apoteósica primera mitad del siglo
de la Edad de la Biología, podrá utilizarse por fin para resolver
los problemas más complejos y recalcitrantes de la humanidad,
desde la producción de recursos alimentarios casi inagotables
hasta la transformación de la luz solar en energía aprovechable
sin generar residuos.
La célula sin pasado
A pesar de nuestros conocimientos cada vez más amplios sobre
los circuitos celulares, la creación de nuevos organismos a partir
de elementos genéticos ya existentes, según la estrategia descendente, está resultando sorprendentemente difícil. Los genes
extraídos de una bacteria no siempre se comportan del modo
esperado cuando se introducen en un huésped distinto. Cuanto
más heterogéneo sea el conjunto de los elementos insertados,
menos se comportarán como estaba previsto. La regulación,
sincronización y retroalimentación se colapsan a medida que la
sutil conversación que se establece entre las redes metabólicas
que forman parte de los sistemas vivos va degenerando hasta
convertirse en un balbuceo.
Los expertos en este campo estamos luchando contra la aparente contradicción que supone la supuesta modularidad de la
información genética y la tarea extraordinariamente difícil de
diseñar un nuevo organismo a partir de datos genéticos conocidos. La explicación, sospecho, se halla en una de las diferencias fundamentales que hay entre la biología y la ingeniería: la
importancia de la historia.
Cuando los investigadores combinan información genética procedente de diversas fuentes en un único genoma están,
por definición, ignorando la historia. Al hacerlo, esperan ingenuamente que los elementos genéticos se comporten de forma
predecible con independencia de su entorno. Pero un gen no es
una isla. Toda la información genética ha sido moldeada por la
evolución en el contexto de un genoma completo, recluido en el
interior de un organismo. Como resultado, solo un puñado de
elementos genéticos se comporta de un modo que no depende de
su ubicación. Los genes de resistencia a antibióticos constituyen
un ejemplo de ello: intercambiados entre las especies del mundo
sigma xi/american scientist (ilustraciones)
comprender los sistemas vivos con un grado de detalle que les
permite personalizar esos sistemas para obtener un resultado
deseado y abordar así determinadas necesidades humanas. Es
lo que denomino «concepción LEGO» del mundo. En ella el
genoma se considera, simplemente, como la suma de sus partes.
Estas son modulares y se supone que mantienen su integridad
y función con independencia del contexto en que se hallen. De
ser así, los bioingenieros podrían seleccionar los genes deseados,
ensamblarlos en un genoma y generar un organismo que, por sí
mismo, jamás habría surgido a lo largo de la evolución.
A primera vista, la modularidad, sobre todo a escala molecular, parece ser un rasgo bastante frecuente en el mundo
vivo y constituye uno de los pilares de la revolución biotecnológica. Después de todo, esta propiedad permitió a los primeros experimentadores transferir un gen humano al genoma de
una bacteria, donde continuaba dirigiendo la síntesis de una
NaM
microbiano, resultan insensibles a su
Los ácidos nucleicossintéticos podrían expandir el alfabeto genéentorno, pero solo porque han evolu5SICS
tico más allá de los cuatro nucleótidos
cionado para ser así.
conocidos que se hallan en el ADN de
La evolución es un experimento
todos los organismos vivos. Arriba se
ciego de fuerza bruta que pone a pruemuestran dos nucleótidos sintetizaba innumerables soluciones. Recuerda
dos químicamente, NaM y 5SICS, que
mucho a la forma de jugar al ajedrez
N
pueden emparejarse y, al hacerlo, mande Deep Blue, que examina de manera
S
O
tienen la geometría de la doble hélice
metódica casi todos los movimientos
del ADN, como ocurre con los pares
posibles. Este experimento natural,
de bases naturales, A-T (centro) y G-C
que se está llevando a cabo desde hace
Adenina (A)
Timina
(T)
(abajo); en última instancia, pueden
más de tres mil millones de años, está
H
servir de molde para la maquinaria de
introduciendo continuamente elemenN
H
O
N
replicación de la célula.
tos genéticos funcionales en contextos
novedosos. A veces, esta reubicación
es el resultado de un mecanismo que
N
N
N
H
que la eventualidad es un factor imha surgido de forma ordenada a lo
N
N
portante, el programa de investigación
largo de la evolución (como la recom- Azúcar
en biología sintética ya ha cosechado
binación que tiene lugar durante la
O
Azúcar
frutos. Sospecho que, al final, lograredivisión celular); en otros casos, es
mos crear una célula artificial a partir
consecuencia de sucesos aleatorios
H
Guanina (G)
de nuevos componentes básicos. Esta
inesperados (como la ruptura de un
célula sintética realmente nueva tal
cromosoma o la translocación de geO
H
N
N
Citosina (C)
vez tenga la capacidad de mantener
nes de una especie a otra).
un complejo entramado de reaccioEn el experimento natural de la
N
nes metabólicas acopladas, e incluso
evolución, cada movimiento de la inN
H
N
de reproducirse y evolucionar. Pero
formación genética hacia un nuevo enN
Azúcar
N
apostaría a que lo hará de un modo
torno se halla sometido al escrutinio
totalmente distinto al de las células
riguroso de la selección. Los elemenN
H
O
Azúcar
vivas ya existentes.
tos genéticos colocados en contextos
H
Deep Blue nos enseñó mucho sobre
nuevos coevolucionan con sus vecinos
el poder de la mente humana, precidando lugar a entramados de orden
superior que contribuyen a la supervivencia y a la reproducción samente porque era incapaz de reproducir los pasos intuitivos
del organismo. Aquellos que no lo hacen son rápidamente elimi- y lógicos de la mente de Kaspárov. Una célula verdaderamennados por la selección. Si espera alcanzar los objetivos que se ha te sintética, construida a partir de cero o, incluso, a partir de
propuesto, la biología sintética deberá incorporar a su estrategia componentes conocidos, carecerá de ancestros y nos enseñará
esta historia de coevolución, donde los elementos genéticos han mucho sobre la complejidad que subyace a la vida sin tener
que reproducirla. Ello nos volverá a recordar que la biología
evolucionado juntos en la misma comunidad genética.
De igual modo, quienes utilizan la estrategia ascendente no es solo ingeniería, que los organismos no son simplemente
tendrán que lidiar con la inmensidad de formas en que han máquinas ensambladas a partir de componentes que ya existen
evolucionado los organismos para funcionar con los aminoáci- y que, para los sistemas vivos, la historia es, profunda e ineludos y nucleótidos que intervinieron en los orígenes de la vida, diblemente, importante.
en lo que muy bien podría haber sido un afortunado accidente.
© American Scientist Magazine
La historia de la vida, desde sus comienzos en forma de una
química organizada, ha dado lugar a enzimas y orgánulos que
dependen extraordinariamente de la química y de la arquitectura de los componentes básicos (nucleótidos y aminoácidos)
PARA SABER MÁS
existentes. La compleja e interconectada maquinaria celular de
Synthetic biology.S. A. Benner y A. M. Sismour en Nature Reviews Genetics,
la vida evolucionó en torno a este pequeño subconjunto de comvol. 6, págs. 533-543, 2005.
puestos disponibles (o fáciles de producir) y, al mismo tiempo,
Creation of a bacterial cell controlled by a chemically synthesized genome.
D. G. Gibson y col. en Science, vol. 329, págs. 52-56, 2010.
aprendió a elegir frente a otras variantes y alternativas. Como
Synthetic biology: Applications come of age.A. S. Khalil y J. J. Collins en
resultado, los biólogos sintéticos que tratan de expandir el taNature Reviews Genetics, vol. 11, págs. 367-379, 2010.
maño y el significado del alfabeto genético se están enfrentando
Beyond the canonical 20 amino acids: Expanding the genetic lexicon.
continuamente con la historia. Se pueden concebir y sintetizar
T. S. Young y P. G. Schultz en Journal of Biological Chemistry, vol. 285, págs.
11.039-11.044, 2010.
otros comienzos químicos, pero la historia de la vida, tal y como
Bottom-up synthetic biology: Engineering in a tinkerer’s world.P. Schwille
realmente se ha desarrollado, no se puede reproducir con tanta
en Science, vol. 333, págs. 1252-1254, 2011.
facilidad. Ello pone límites a lo que la biología sintética puede
Synthetic biology: Bits and pieces come to life.J. Collins en Nature, vol. 483,
esperar obtener con nuevos compuestos básicos.
págs. S8-S10, 2012.
Nuestros avances en biología sintética ya nos han enseñado
en nuestro archivo
mucho. Al confirmar el hecho de que la vida, tal y como existe
Biología
sintética.D. Baker et al. en IyC, agosto de 2006.
en la actualidad, no es más que la materialización de una posibilidad de entre muchas otras, y al recordarnos, una vez más,
Marzo 2014, InvestigacionyCiencia.es 27