Infección y riesgo de enfermedad cardiovascular
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Capítulo 19 Infección y riesgo de enfermedad cardiovascular Dr. Fernando González Romo Médico especialista en Microbiología Clínica y Parasitología. Servicio de Microbiología Clínica del Hospital Clínico San Carlos, Madrid. Profesor asociado de Microbiología Médica de la Universidad Complutense de Madrid Dra. Elisa Pérez-Cecilia Carrera Médico especialista en Microbiología Clínica y Parasitología. Servicio de Microbiología Clínica del Hospital Clínico San Carlos, Madrid. Profesora asociada de Microbiología Médica de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid Dr. Juan José Picazo Médico especialista en Microbiología Clínica y Parasitología. Servicio de Microbiología Clínica del Hospital Clínico San Carlos, Madrid. Catedrático de Microbiología Médica de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid La infección Las infecciones, excluyendo muchas parasitosis, están producidas por agentes conocidos como microorganismos. Esta denominación proviene de su pequeño tamaño, tan reducido que es imposible verlos sin la ayuda de un microscopio. El medio ambiente está repleto de estos microorganismos, muchos de los cuales viven en nuestro propio organismo; incluso tenemos en nuestro cuerpo más bacterias que células. En muchos casos se trata de microorganismos que sólo pueden vivir en el ser humano y pasan de unas personas a otras mediante el contagio. Una vez alcanzan nuestro organismo, pueden establecerse y multiplicarse, causando una infección. En numerosas ocasiones esto tiene lugar sin que se produzca enfermedad, es decir, colonizando. La mayoría de estas bacterias son beneficiosas y nos ayudan a digerir los alimentos, a fabricar vitaminas o, incluso, a defendernos de otras bacterias; pero otros microorganismos no lo son y entran en contacto con nuestro cuerpo para dañarnos, mientras intentan sobrevivir y reproducirse, ocasionando la dolencia. Las enfermedades producidas como consecuencia de las infecciones se denominan enfermedades infecciosas. Esta capacidad de los microorganismos se conoce como patogenicidad, la cual se cuantifica mediante la virulencia, que viene a ser la agresividad que muestran frente al hospedador. Durante algún tiempo, gracias al gran impacto que tuvo el descubrimiento de los antibióticos, así como a la sensación de que no existían más microorganismos por descubrir, se pensó que la batalla estaba definitivamente ganada, pero su capacidad para generar resistencias frente a los antimicrobianos (que pierden su eficacia), el creciente descubrimiento de nuevos patógenos —como, por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)—, y la descripción de su relación con nuevas enfermedades (como el riesgo cardiovascular), nos enseñan que la lucha continúa y que debe abordarse desde varios frentes. Microorganismos responsables de la infección Además de importantes en número y distribución, destaca la gran variedad de microorganismos que pueden afectar al hombre. Se estima que existen aproximadamente 1.500 especies diferentes y que su potencial para producir enfermedad y muerte alcanza una cifra superior a los 14 millones de muertes al año en el mundo. Los microorganismos se dividen, principalmente, en bacterias, virus, hongos y parásitos. Los dos primeros se han implicado en el aumento del riesgo cardiovascular, de ahí que nos centremos en ellos. Las bacterias están constituidas por una única célula y presentan distintas morfologías. Gracias a su capacidad de división binaria pueden reproducirse ampliamente si el ambiente es propicio, lo cual favorece su extensa distribución. Algunas de ellas sólo pueden vivir y multiplicarse en el interior de nuestras células. Las bacterias patógenas 181 libro de la salud cardiovascular Bacteria penetrando en una célula humana. se combaten con los antibióticos, que pueden matarlas o detener su crecimiento. Los virus, en cambio, son de menor tamaño que las bacterias y ni tan siquiera están compuestos por células; son prácticamente su material genético envuelto en una cubierta o membrana proteica. Los virus, para poder obtener energía y reproducirse, requieren la ayuda de las células de nuestro organismo. Insertan su material genético en el interior de dichas células y se hacen con el control de la maquinaria que van a emplear, exclusivamente, para la creación de más partículas virales. Los nuevos virus recién creados salen de la célula dispuestos a infectar otras con el mismo propósito. Las células infectadas terminan muriendo por problemas de funcionamiento, agotamiento de recursos o al liberar los recién creados virus. Muchas son eliminadas por nuestro propio sistema defensivo y, en otros casos, es necesario el tratamiento con antivirales. Infección y riesgo cardiovascular La infección favorece el riesgo de enfermedad cardiovascular, principalmente al haberse relacionado con el proceso arteriosclerótico de los vasos sanguíneos —entre ellos, las arterias coronarias— produciendo infarto agudo de miocardio, y por desencadenar alteraciones en la conducción de los impulsos nerviosos en el corazón, que provocan arritmias como la fibrilación auricular y ventricular. Pero, también, mediante la infección de los tejidos del corazón con afectación del músculo cardíaco (miocarditis), de las válvulas (endocarditis) y de la cubierta que reviste el corazón (pericarditis). Estos últimos se tratarán en los capítulos de este libro específicamente dedicados a esas enfermedades. 182 En la actualidad, la enfermedad cardiovascular arteriosclerótica continúa siendo una de las principales causas de mortalidad en los países desarrollados. La arteriosclerosis es una enfermedad inflamatoria en cuya génesis intervienen multitud de factores, muchos de los cuales se conocen bien, como los niveles elevados de colesterol, el tabaquismo, la hipertensión o la diabetes. Entre los menos conocidos, sin embargo, se encuentra la infección. A pesar de constituir una de las primeras hipótesis que intentó explicar el mecanismo de producción de la arteriosclerosis a finales del siglo xix, rápidamente se abandonó por completo debido al escepticismo de las principales corrientes de la medicina de aquel entonces. Nuevos descubrimientos, y la incapacidad de los factores más conocidos para poder explicar la incidencia de la enfermedad, hicieron renacer el interés en la infección desde el último cuarto del pasado siglo hasta convertirla en verdadera actualidad. Hoy se relacionan algunas infecciones con la producción de arteriosclerosis —con síntomas clínicos o sin ellos (subclínica)—, con la enfermedad coronaria, con la reestenosis tras procedimientos coronarios, como la angioplastia, y con la arteriosclerosis acelerada tras un trasplante cardíaco. Producción de aterogénesis por microorganismos Es bien sabido por la comunidad científica que en el proceso de formación de la placa arteriosclerótica intervienen fenómenos inmunitarios dependientes tanto de células defensivas como de anticuerpos, y se piensa que algunas de estas células (los linfocitos) son activadas respondiendo a una gran variedad de antígenos. Éstos pueden ser antígenos de nuestro propio organismo (autoantígenos), pero también puede tratarse de antígenos exógenos como bacterias y virus. A pesar de que se continúa sin conocer el mecanismo exacto, se piensa que determinados microorganismos muestran un tropismo específico por las células de las paredes de los vasos sanguíneos (células endoteliales), lo que contribuye a la lesión vascular mediante la destrucción de las células (efecto citopático directo), la inhibición de la muerte celular programada (apoptosis) normal de células endoteliales o la inducción de respuestas autoinmunes focales. Se ha podido comprobar que algunos virus pueden inducir la acumulación de cristales de colesterol, u otras formas de éste, en las células musculares de los vasos, así como favorecer fenómenos de coagulación en las células de la pared de los vasos. Infección y riesgo de enfermedad cardiovascular De forma indirecta, durante una infección se pueden dar distintos procesos inmunopatológicos —como el mimetismo molecular, la diseminación de epítopos o la activación de linfocitos autorreactivos provocados por los microorganismos responsables—, que pueden contribuir al proceso inflamatorio crónico en la pared celular que desencadena la arteriosclerosis. Estos fenómenos pueden ocurrir, incluso, a nivel sistémico, muy lejos de donde finalmente se producirá la lesión. Demostración del papel de la infección en la aterogénesis Se han realizado experimentos en animales, como ratones y conejos, que mostraban el desarrollo inicial de la lesión arteriosclerótica, o la exacerbación de ésta, en aquellos a los que se les había provocado una infección en el laboratorio, mientras que los vasos de los no infectados permanecían sanos. De forma similar, en otros experimentos se infectaba a todos los animales para posteriormente tratar con antibióticos eficaces a la mitad de ellos. Se comprobaba que los vasos de los tratados permanecían sanos mientras que los de los animales no tratados mostraban arteriosclerosis. Epidemiológicamente, la primera sospecha se tuvo al comprobar un descenso en la incidencia y la mortalidad de la enfermedad coronaria a partir de los años sesenta en los países occidentales. Se pensó que este decrecimiento se podía asociar al empleo de los primeros antibióticos descubiertos, principalmente la penicilina —disponible desde 1943—, pero también de otros que los siguieron, como la tetraciclina, el cloranfenicol o la eritromicina, que pudieron actuar como medida de prevención primaria y secundaria de numerosas infecciones. De hecho, en algunos países se pudo constatar este fenómeno cuando otros factores relacionados, como el tabaquismo o la ingesta de grasas, seguían aumentando. Numerosos estudios han puesto de manifiesto que pacientes con enfermedad cardiovascular, incluidos aquellos que han sufrido un infarto agudo de miocardio, presentan títulos más altos de anticuerpos frente a algunos microorganismos que otras personas sanas. En el interior de las lesiones arterioscleróticas de pacientes afectados, se ha constatado, mediante variadas técnicas, la presencia de bacterias y virus, pero no en los tejidos adyacentes normales. De hecho, ello ha conducido a desarrollar algunos protocolos experimentales de antibioterapia dirigida en enfermos con lesiones coronarias con el fin de evitar el progreso de las lesiones (prevención secundaria). Miocarditis en un paciente con difteria. Producción de arritmias por microorganismos Las arritmias cardíacas son una importante causa de mortalidad y morbilidad; pueden contribuir al empeoramiento de otras enfermedades del corazón (como la insuficiencia cardíaca), provocarlas por sí mismas (como el infarto agudo de miocardio), o generar lesiones en otros órganos (como las derivadas de embolias). Se conocen numerosos factores que las favorecen, como la diabetes, la enfermedad valvular o la hipertensión, entre otros. De forma similar a lo sucedido con la aterogénesis, la aparición de biomarcadores de inflamación en pacientes con arritmias cardíacas ha puesto recientemente de manifiesto la posible implicación, también, de la infección como mecanismo desencadenante. Los principales estudios se han realizado sobre la fibrilación auricular, que es la arritmia más frecuente; asimismo, se han aportado pruebas en la fibrilación ventricular, una de las principales causas de la muerte súbita. A diferencia de lo que ocurre en la arteriosclerosis, en este caso de momento sólo se ha podido mostrar el papel de un par de bacterias que producen infecciones crónicas y que también están implicadas en la aterogénesis. Estas infecciones actuarían como iniciadoras del proceso inflamatorio y contribuirían, asimismo, a su mantenimiento. Entre los estudios disponibles se encuentran los hallazgos del estudio histológico de los tejidos, donde se aprecian signos de inflamación. Epidemiológicamente, algunos autores tienen la impresión, por su experiencia personal, de que coexisten frecuentemente molestias gástricas en pacientes atendidos por arritmias en unidades cardiológicas. Este hecho se constató con estudios serológicos que determinaban una correlación significativa entre los niveles altos de anticuerpos y las arritmias en estos pacientes. A pesar de todo ello, la asociación parece menos clara que 183 libro de la salud cardiovascular en el caso de la arteriosclerosis y aún son necesarios más estudios para aclarar si desempeñan un papel directo o constituyen un factor intermedio. Microorganismos implicados en el riesgo cardiovascular Chlamydophila pneumoniae Bacteria —antes denominada Chlamydia pneumoniae— que clásicamente se ha considerado intermedia entre éstas y los virus, y que necesita de las células del hospedador para vivir en su interior utilizando su energía. Se transmite de persona a persona a través de las secreciones respiratorias, y la mayoría de la población termina teniendo contacto con la bacteria alguna vez a lo largo de la vida. Tiene especial apetencia por el tracto respiratorio y, de hecho, es una de las principales responsables de la neumonía atípica y de la bronquitis en todo el mundo. Entre los microorganismos relacionados con la arteriosclerosis, C. pneumoniae se sitúa en primer lugar en cuanto al número de estudios realizados; es, asimismo, del que más certeza se dispone. También se está estudiando su relación con la producción de arritmias. Al ser una bacteria, las infecciones que causa se tratan con antibióticos. Citomegalovirus Virus que infecta prácticamente a la totalidad de la población. Se calcula que, en nuestro medio, el 80% de los adultos de edad media posee anticuerpos frente a él. No suele producir enfermedad en la mayoría de las personas sanas, y tan sólo se han descrito casos de síndromes febriles, mononucleosis infecciosa o hepatitis. En cambio, en las personas con alteración de su sistema inmunitario, como trasplantados o enfermos hematológicos, suele ser más frecuente y grave. Puede producir neumonía, daño renal o afectaciones visuales que llegan a causar ceguera si no se tratan a tiempo. Es, junto con C. pneumoniae, uno de los microorganismos con más peso en la génesis de la arteriosclerosis. Helicobacter pylori Pequeña bacteria de peculiar forma acodada y característico flagelo (una especie de cola en forma de hilo que le proporciona movilidad), que se transmite por la vía fecal-oral principalmente. Suele encontrarse bajo la capa mucosa que recubre el estómago, donde se ha relacionado con la producción de gastritis, úlcera gástrica y duodenal, 184 Morfología característica de Helicobacter pylori. así como del cáncer gástrico. La demostración de su papel en estas enfermedades supuso una revolución, ya que hasta entonces se responsabilizaba, casi exclusivamente, a las agresiones químicas y al estrés. La erradicación de la bacteria consigue cicatrizar las úlceras e, incluso, la regresión del proceso carcinogénico. Paralelamente, su más reciente implicación en el riesgo cardiovascular también podría suponer una revolución, aunque en menor escala. Interviene probablemente en la arteriosclerosis, pero además, en el momento actual, parece ser el principal microor­ ganismo que podría estar implicado en la producción de arritmias cardíacas, especialmente la fibrilación auricular. Virus herpes simple Se trata del virus productor del herpes labial, una infección muy conocida por su elevada frecuencia, por su carácter recurrente y su afectación de piel y mucosas muy característica en las zonas próximas a la boca y la nariz. Su aparición puede desencadenarse por estímulos como la exposición solar, el estrés o la fiebre. Este último factor ha provocado que la lesión que produce sea conocida como calentura. También puede afectar a la zona genital o causar infecciones más graves con daño pulmonar, neurológico u ocular. Este virus ha sido relacionado con enfermedades tromboembólicas, al favorecer la formación de trombos, así como de la placa de ateroma. Virus de la hepatitis A, B y C y virus de la inmunodeficiencia humana Los tres principales virus productores de hepatitis se han asociado al riesgo cardiovascular, aunque del que más evidencia se dispone es del virus de la hepatitis B (VHB). Estos virus comparten su apetencia por el hígado, pero pertene- Infección y riesgo de enfermedad cardiovascular cen a familias diferentes y poseen características propias. La transmisión del virus de la hepatitis A (VHA) es fecal-oral y puede, por ejemplo, adquirirse a través de los alimentos, mientras que la transmisión del VHB y del virus de la hepatitis C (VHC) se produce por contacto sanguíneo o sexual. Todos pueden causar desde una infección con escasos síntomas (subclínica) hasta una hepatitis fulminante, pero la infección por el VHB y el VHC puede, asimismo, cronificarse en un alto porcentaje de casos —especialmente en la infección por el VHC— y terminar provocando, al cabo de los años, cirrosis y cáncer de hígado. Parece que el riesgo aumenta si coexisten con otras infecciones crónicas como el VIH. De hecho, el VIH por sí mismo también se ha relacionado con el riesgo cardiovascular, que se ve aumentado aún más por los efectos del tratamiento antirretroviral. Microorganismos productores de infecciones periodontales La periodontitis es una infección profunda de las encías que llega a afectar al anclaje de los dientes al hueso. Está producida por una variedad de bacterias aerobias y anaerobias. Desde hace ya algún tiempo se vienen agregando datos sobre su asociación al aumento del riesgo cardiovascular al contribuir al desarrollo y mantenimiento de la arteriosclerosis a través de la formación de placas y de la lesión de las paredes vasculares. Este mismo año se ha arrojado más luz al comprobarse este efecto, incluso en pacientes sin otros factores de riesgo, así como el beneficio que el adecuado tratamiento de la periodontitis podría aportar en la prevención de la enfermedad cardiovascular. Infecciones agudas sistémicas La mayoría de los microorganismos descritos previamente tienen en común la producción de infecciones crónicas, que se han relacionado mayoritariamente con la arteriosclerosis. Pero en el año 2007 se publicaron varios trabajos pioneros que apuntan a que las infecciones agudas sistémicas también pueden exacerbar el proceso arteriosclerótico y desencadenar un infarto agudo de miocardio. Según los datos disponibles, podrían incluso llegar a ser más fuertes que las barajadas hasta el momento. En este caso, se piensa que se trata de un efecto genérico y que, en principio, cualquier tipo de infección y microorganismo podría provocarlo en función de la respuesta inmunitaria secundaria a la propia enfermedad, aunque se ha destacado la relación con las infecciones respiratorias y el papel que podrían desempeñar el virus de la gripe, el enterovirus, Salmonella spp., las bacterias piógenas como Staphylococcus aureus o los estreptococos. Consultas más frecuentes ¿Quién produce las infecciones? Las infecciones están producidas por bacterias, virus, hongos y parásitos, microorganismos muy abundantes y de amplia distribución con los que convivimos a diario. ¿Está relacionada la infección con el riesgo cardiovascular? Existen datos científicos suficientes para pensar que la infección es uno de los factores implicados en el riesgo cardiovascular. Su función puede ser variable dependiendo del tipo de infección, del microorganismo responsable y de la coexistencia de otros factores, como los niveles de colesterol, la hipertensión o la diabetes. ¿Con qué enfermedades cardiovasculares se ha relacionado más la infección? Principalmente se ha asociado con el inicio y el mantenimiento del proceso de arteriosclerosis, así como también podría estar implicada en el desarrollo de arritmias cardíacas. Por otro lado, las infecciones pueden afectar a cualquier tejido del corazón y producir, por ejemplo, miocarditis, endocarditis o pericarditis. ¿Qué microorganismos se han implicado principalmente en el riesgo cardiovascular? Los microorganismos más estudiados y relacionados con el riesgo cardiovascular son Chlamydophila pneumoniae y los citomegalovirus. No obstante, cada vez se acumulan más pruebas a favor de otros como Helicobacter pylori, el virus herpes simple, el virus de la gripe, el de la hepatitis A, B y C y el de la inmunodeficiencia humana. ¿Qué infecciones se han relacionado especialmente con el riesgo cardiovascular? Clásicamente el interés se centraba en las infecciones crónicas, aunque desde hace poco tiempo se apunta a las infecciones agudas con afectación sistémica como parte importante de este riesgo. Las infecciones respiratorias, incluyendo la gripe y la neumonía, han sido las más estudiadas, pero, en principio, cualquier infección puede desencadenar los procesos inflamatorios necesarios para iniciar o mantener el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares. Glosario Agudo: adjetivo con que se designa a cualquier enfermedad que sea grave y de inicio repentino. Anticuerpo: proteína presente en la sangre para enfrentarse a la infección mediante su unión al microorganismo. Su admi- 185 libro de la salud cardiovascular nistración puede conferir inmunidad inmediata contra ciertas enfermedades. extraños. Está formado por el timo, la médula ósea (donde se producen los linfocitos), los ganglios y el bazo. Antígeno: elemento con capacidad de activar la respuesta inmu­­ nológica. Virulencia: capacidad para producir enfermedad. Bacteria: microorganismo compuesto por una única célula, de tamaño menor que una célula humana, pero mayor que un virus, que forma colonias y vive en el medio ambiente, las plantas y los animales. Puede, en ocasiones, producir enfermedades infecciosas. Crónico: adjetivo empleado para designar a una enfermedad con frecuentes recaídas o prolongada en el tiempo. Epítopo: parte de una molécula que es reconocida por el sistema inmunitario, específicamente los anticuerpos, las células T o las células B. Se une encajándose con precisión. Hepatitis: inflamación del hígado. Infección: tiene lugar cuando un microorganismo invade el organismo. Si éste es incapaz de luchar contra ella, causará enfermedad. Inflamación: respuesta del sistema inmunitario a la infección, irritación u otra lesión, que suele producir enrojecimiento, calor, hinchazón y dolor en la zona afectada. Inmunidad: protección frente a la enfermedad, aunque se esté expuesto a ella, por la habilidad del organismo para resistir o luchar contra ciertas infecciones. Esta protección se puede adquirir de forma natural, tras sufrir la enfermedad o entrar en contacto con el agente responsable, o de manera artificial, tras ser vacunado contra ella. Sistema inmunitario: sistema encargado de defender el organismo frente a las infecciones, así como de reconocer las células malignas y los tejidos trasplantados, a los que considera como Virus: microorganismo de pequeño tamaño, menor que una bacteria, que puede producir infección. Para poder crecer y reproducirse necesita infectar una célula viva y utilizar su maquinaria. Puede causar muchas enfermedades; asimismo, puede mutar, o cambiar, en cada persona infectada, de ahí que resulte más difícil su tratamiento. Bibliografía Andrew, P., y A. S. Montenero. «Is there a link between atrial fibrillation and certain bacterial infections?». Journal of Cardiovascular Medicine 8 (2007): 990-996. Clayton, T. C., M. Thompson, y T. W. Meade. «Recent respiratory infection and risk of cardiovascular disease: case-control study through a general practice database». European Heart Journal 29 (2008): 96-103. García Rodríguez, J. A., y J. J. Picazo. Microbiología médica. Madrid: Harcourt Brace, 1998. H igashi , Y., C. G oto, D. J itsuiki , T. U memura , K. N ishioka , T. H idaka , H. Takemoto, et al. «Periodontal infection is associated with endothelial dysfunction in healthy subjects and hypertensive patients». Hypertension 51 (2008): 446-453. Kaski, J. C. «Inflamación, infección y enfermedad coronaria: mitos y realidades. Conferencia Especial del XXXV Congreso Nacional de la Sociedad Española de Cardiología». Revista Española de Cardiología 53 (2000): 1311-1317. Resumen • Determinadas infecciones pueden aumentar el riesgo cardiovascular, principalmente a través de la producción de arteriosclerosis, que puede afectar a cualquier vaso sanguíneo, incluidas las arterias coronarias, con el consiguiente riesgo de infarto agudo de miocardio. • Entre los principales microorganismos que se han responsabilizado de este efecto se encuentran bacterias como Chlamydophila pneumoniae o Helicobacter pylori, y virus como el citomegalovirus, el virus herpes simple, el virus de la gripe, el de la hepatitis A, B y C, y el de la inmunodeficiencia humana. 186 • Clásicamente, el riesgo cardiovascular se ha asociado a las infecciones crónicas, pero se ha podido ver que las infecciones agudas sistémicas, especialmente las respiratorias, también podrían desempeñar una función muy importante. • Estas teorías se postulan desde hace más de un siglo, y a pesar de haber sido abandonadas, han tomado un gran impulso durante las dos últimas décadas. Se encuentran en plena actualidad y podrían derivar en importantes novedades preventivas o terapéuticas en el futuro inmediato.
