utilizacion de antiretrovirales por fracaso terapeutico

Utilización de antirretrovirales por fracaso terapéutico
Vicenç Falcó Ferrer
Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Vall d'Hebron, Barcelona
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Introducción
Definición de fracaso terapéutico
Factores implicados en el fracaso terapéutico
Objetivos que deben cumplirse cuando se plantea un tratamiento de rescate
Cambio de tratamiento tras un primer fracaso
Cambio de tratamiento antirretroviral tras varios fracasos
Conclusión
Bibliografía
Introducción
Con la introducción del tratamiento antirretroviral de alta eficacia (TARGA) se ha
conseguido reducir sustancialmente la mortalidad y morbilidad asociadas a la infección
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, el éxito de este
tratamiento a largo plazo se ve afectado por diversos factores, como la aparición de
toxicidad, la falta de cumplimiento terapéutico, las diferencias en cuanto a eficacia de
los diversos fármacos y la aparición de resistencias. En consecuencia, en los primeros
años tras la instauración del TARGA se han descrito tasas de fracaso virológico de
hasta el 44% a los dos años de haberse iniciado la terapia antirretroviral con
inhibidores de la proteasa (1, 2).
En la cohorte de pacientes incluidos en el estudio EuroSIDA se ha observado que el
6,2% de los pacientes que eran naïve cuando empezaron el tratamiento antirretroviral
y el 16,5% de los que ya habían recibido antirretrovirales eran resistentes a las tres
clases de antirretrovirales (3). En los pacientes naïve se produjo un incremento en la
incidencia de fracaso de 1,2/100 personas/año de seguimiento a los dos años de
haberse
iniciado el TARGA y de 4,7/100 personas/año a los cinco años, lo cual
supone un incremento del 33% anual de la tasa de fracasos. Los pacientes con menor
riesgo de fracasar eran los que presentaban inicialmente una mayor cifra de linfocitos
CD4 y una menor carga viral (3).
Definición de fracaso terapéutico
El fracaso terapéutico puede definirse de tres maneras:

Fracaso virológico: cuando no se alcanza o no se consigue mantener una
supresión vírica máxima (carga viral indetectable).

Fracaso inmunológico: cuando se produce una disminución progresiva en la
cifra de linfocitos CD4 a pesar del tratamiento antirretroviral.

Fracaso clínico: cuando se produce una progresión de la infección por el VIH
definida por la aparición de nuevas enfermedades definitorias de sida.
Si bien el objetivo primordial del tratamiento antirretroviral inicial debe ser mantener
concentraciones plasmáticas indetectables de ARN del VIH-1 (<50 copias/ml) para
evitar la aparición de resistencias, este objetivo puede resultar inalcanzable en el caso
de los pacientes que han experimentado varios fracasos terapéuticos con aparición de
multirresistencias. Por ello, en estos casos, probablemente es más razonable dar
prioridad a la prevención del fracaso clínico e inmunológico más que empeñarse en
alcanzar una supresión vírica máxima.
En ocasiones, los pacientes que realizan correctamente el tratamiento antirretroviral
pasan por momentos, de un modo transitorio, en que se detecta viremia, si bien en
cifras bajas. El significado de estos episodios, denominados blips, no se conoce con
exactitud, puesto que, por una parte, algunos estudios sugieren que estos pacientes
tienen un mayor riesgo de fracaso virológico (4, 5), mientras que, por otra, otros
estudios no demuestran una asociación clara con la aparición de fracaso virológico (68). En cualquier caso, en estos pacientes debe analizarse con cautela el cumplimiento
del tratamiento y evaluar la potencia del tratamiento antirretroviral que reciben.
Factores implicados en el fracaso terapéutico
Antes de añadir un nuevo fármaco antirretroviral o de cambiar un régimen terapéutico
a causa de un fracaso virológico deben analizarse las razones de dicho fracaso.
Falta de cumplimiento terapéutico
La causa más importante de fracaso virológico es, probablemente, la falta de
cumplimiento del tratamiento. Se sabe con certeza que existe una correlación inversa
entre las tasas de cumplimiento del tratamiento antirretroviral y la aparición de fracaso
virológico, de tal modo que un porcentaje de cumplimiento terapéutico inferior al 95%
se asocia a fracaso virológico (9). Se han identificado diversos factores de predicción
del mal cumplimiento del tratamiento antirretroviral, como el consumo activo de
drogas, el alcoholismo, la mala relación entre médico y paciente, la enfermedad
mental, la falta de educación del paciente, la falta de acceso del paciente a un correcto
seguimiento y a la obtención de medicación, y la aparición de efectos secundarios o
miedo a su aparición. Por ello, la optimización del tratamiento antirretroviral debe
contemplar, en primer lugar, intentar corregir estos factores (10). Añadir nuevos
fármacos o cambiar un régimen terapéutico en un paciente que ha presentado un
fracaso terapéutico por falta de cumplimiento conllevará, indudablemente, el desarrollo
de resistencias a distintos antirretrovirales si previamente no se analizan y corrigen los
factores que condicionan el mal cumplimiento del tratamiento.
Aparición de toxicidad que provoca el abandono del tratamiento
Es importante valorar adecuadamente la existencia de efectos adversos en los
pacientes que presentan un fracaso terapéutico, especialmente aquellos que pueden
ser minimizados por el médico por no ser graves pero que pueden condicionar un mal
cumplimiento del tratamiento. Este fenómeno ocurre con relativa frecuencia en el caso
de los efectos adversos de tipo digestivo como la epigastralgia, las náuseas o los
vómitos.
Aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos que dependen del fármaco
El fracaso terapéutico puede estar condicionado, en ocasiones, por unas
concentraciones plasmáticas bajas de los fármacos antirretrovirales que pueden
afectar su eficacia antiviral. Un primer aspecto que cabe considerar son los problemas
de absorción del fármaco. Sin embargo, probablemente es más frecuente
encontrarnos con problemas causados por interacciones medicamentosas que deben
analizarse cuidadosamente antes de realizar cambios en la pauta de tratamiento en un
paciente que presenta un fracaso terapéutico.
Aparición de resistencias
Una vez descartados los anteriores factores o, en muchas ocasiones, como
consecuencia de ellos, hay que pensar que el fracaso terapéutico se debe a la
aparición de resistencias. Cabe recordar que el estudio de resistencias nos indica los
fármacos que no debemos administrar y no tanto los que podemos utilizar. Por tanto,
el estudio de resistencias debe acompañarse siempre de una historia farmacológica
completa que permita conocer la utilización previa de regímenes subóptimos de
tratamiento que hayan condicionado posibles resistencias no detectadas en los
estudios in vitro.
Varios estudios aleatorizados han demostrado la utilidad de los estudios de resistencia
genotípicos en pacientes que presentan fracaso terapéutico (11, 12). Además del
estudio genotípico, el consejo de un experto también desempeña un papel importante.
Así, en el estudio Havana se observó que los pacientes que presentaban mejores
tasas de respuesta eran aquéllos en que el nuevo tratamiento se basaba tanto en los
resultados del estudio genotípico como en el consejo de un experto que evaluaba la
historia farmacológica previa (13). Globalmente, el beneficio virológico de la utilización
de las pruebas de resistencia genotípicas y fenotípicas se ha observado a corto plazo
y parece más evidente con las pruebas genotípicas, si bien no se dispone de
suficientes datos que favorezcan el uso de una prueba respecto a otra (14). Es posible
que, en casos complejos, los estudios genotípicos y fenotípicos proporcionen
información complementaria que ayude a tratar a estos pacientes (15).
Objetivos que deben cumplirse cuando se plantea un tratamiento de rescate
Los objetivos que debemos plantearnos ante una situación de fracaso terapéutico son
distintos en función del número de fracasos previos que ha experimentado el paciente
y de su situación inmunológica. De esta manera, podemos encontrarnos ante tres
situaciones bien definidas (16).
Fracaso terapéutico precoz
En este contexto es fundamental determinar la causa del fracaso. En esta situación,
las pruebas de resistencia tienen una utilidad contrastada. El objetivo primordial debe
ser tratar el fracaso virológico de forma precoz y agresiva. Debemos realizar una
valoración adecuada de los blips, ya que su aparición no debe condicionarnos a
realizar un cambio terapéutico, aunque sí un seguimiento adecuado. En caso de
persistir cifras bajas pero detectables de viremia debe sospecharse la existencia de un
fracaso virológico precoz.
Varios fracasos en pacientes con una cifra elevada de linfocitos CD4
Los pacientes con cifras elevadas de linfocitos CD4 pueden presentar resistencias
frente a dos o tres clases de medicamentos. En estos casos, cabe tener en cuenta dos
factores: por una parte, debido a que la cifra de linfocitos CD4 es elevada, el riesgo de
presentar infecciones oportunistas es pequeño y, por la otra, debido a la existencia de
resistencias a distintas clases de fármacos, es muy difícil construir un régimen
terapéutico eficaz que permita una supresión virológica completa. El objetivo en esta
situación debe ser continuar con el mismo tratamiento, monitorizando estrechamente
la cifra de linfocitos CD4 hasta disponer de un número suficiente de fármacos que
permita administrar un régimen terapéutico eficaz. Se ha observado que la capacidad
de replicación de las cepas con varias mutaciones es inferior. Si se consigue mantener
una viremia en torno a 10.000-20.000 copias, pueden mantenerse cifras estables de
linfocitos CD4 durante largos períodos de tiempo (17).
Varios fracasos en pacientes con una cifra baja de linfocitos CD4
Con los datos disponibles en la actualidad, se recomienda mantener el tratamiento
antirretroviral a pesar de no poder conseguir controlar la carga viral, con el fin de
retrasar la progresión clínica de la enfermedad. En la cohorte EuroSIDA se ha
observado que la utilización de antirretrovirales previene la progresión a sida y la
muerte, incluso en pacientes con una cifra de linfocitos CD4 inferior a 50 células/ml y
cargas virales muy elevadas (18). Esta opción puede resultar razonable mientras se
espera a que estén disponibles nuevos fármacos.
Cambio de tratamiento tras un primer fracaso
Tras el fracaso de un primer régimen de tratamiento antirretroviral, hay que tener en
cuenta que las posibilidades de alcanzar una supresión vírica completa son inferiores
con los regímenes posteriores. Por ello, el nuevo régimen antirretroviral debe contener
al menos tres nuevos fármacos frente a los cuales no es previsible, según la historia
farmacológica y los estudios de resistencia, que hayan aparecido mutaciones de
resistencia. Ello implica que al menos uno de ellos debe pertenecer a una nueva
familia de fármacos. Es muy importante que si se añade un medicamento de una
nueva clase o familia, éste se acompañe de dos fármacos eficaces, puesto que si no
es así, en realidad estaríamos administrando una monoterapia encubierta que
conduciría irremediablemente a la aparición de resistencias al fármaco de la nueva
clase.
Fracaso por aparición de resistencias a los inhibidores de la transcriptasa inversa
análogos de nucleósidos
En el caso de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos
(ITIAN), el patrón de aparición de resistencias varía de unos fármacos a otros. En
algunos de ellos, la aparición de una única mutación produce el desarrollo de
resistencias de alto grado, como es el caso de la lamivudina cuando se selecciona la
mutación M184V. En otros casos, la resistencia se adquiere tras acumular una serie
de mutaciones. Se han descrito tres patrones principales que provocan resistencias
múltiples a los ITIAN: la adquisición del complejo Q151M, el complejo de inserción en
posición 69, y el desarrollo de mutaciones asociadas a nucleósidos análogos de la
timidina (TAM) seleccionadas principalmente por zidovudina y estavudina.
Las complejas interacciones que se producen entre las distintas mutaciones dificultan
la interpretación de los estudios genotípicos. Por ejemplo, algunas mutaciones
provocan un aumento de la susceptibilidad de determinados fármacos, como sucede
con las mutaciones M184V y L74V, que confieren resistencia a lamivudina y
didanosina, respectivamente y, de forma simultánea, provocan un aumento de la
sensibilidad a zidovudina. También se ha observado que la asociación de
determinadas TAM junto con la mutación M184V restaura la susceptibilidad a
zidovudina, estavudina y tenofovir (14). Por todo ello, la selección de nuevos ITIAN en
un nuevo régimen terapéutico en un paciente que ha fracasado previamente debe
basarse en un análisis cuidadoso no sólo de las mutaciones presentes sino de las
interacciones que se producen entre ellas.
En estos pacientes, la elección de tenofovir es una opción interesante, puesto que
mantiene la actividad frente a virus que son resistentes a zidovudina, didanosina y
abacavir, e incluso frente a aquéllos en que la multirresistencia está causada por la
mutación Q151M. Cabe tener en cuenta que la eficacia de tenofovir puede verse
afectada en presencia de la mutación K65R, que puede seleccionarse en regímenes
con tres ITIAN que no contienen zidovudina y en presencia de tres o más mutaciones
asociadas a nucleósidos.
La hipersusceptibilidad a los inhibidores de transcriptasa inversa no análogos (ITINN)
es un fenómeno que se ha descrito en pacientes portadores de virus con diversas
mutaciones que presentan resistencia cruzada a varios ITIAN, pero sin mutaciones
que confieren resistencia a los ITINN (19, 20). Este fenómeno parece tener significado
biológico en incrementar la respuesta a efavirenz, por lo que la utilización de
regímenes con efavirenz puede ser muy útil en aquellos pacientes que no han recibido
ITINN y que presentan varias resistencias a ITIAN.
Fracaso de una pauta inicial con inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de
nucleósidos
En el caso de los ITINN, la resistencia de alto grado aparece tras una única mutación,
K103N, que confiere resistencia de clase, por lo que en la actualidad, la única opción
es elegir un régimen que contenga inhibidores de la proteasa. En ocasiones, los
estudios genotípicos identifican patrones alternativos de resistencia a los ITINN, como
puede ser la aparición en algunos casos de la mutación Y181C, que permitiría,
teóricamente, proseguir con el tratamiento con efavirenz. Sin embargo, en la práctica,
los estudios clínicos actuales no avalan la continuación de un tratamiento con
efavirenz en pacientes que han fracasado previamente con otro ITINN.
Actualmente, se encuentran en fase de desarrollo varios ITINN de segunda
generación, como la capravirina o el TMC125 (21), que son eficaces frente a virus
resistentes a los ITINN que presentan las mutaciones K103N o Y181C. En un futuro es
posible que los pacientes que han fracasado con un régimen que contiene efavirenz o
nevirapina puedan ser rescatados con estos nuevos fármacos.
Fracaso de una pauta inicial con inhibidores de la proteasa
Como se ha comentado previamente, ante un primer fracaso virológico confirmado, el
cambio de régimen terapéutico debe ser precoz. De este modo, se evita la
acumulación progresiva de nuevas mutaciones de resistencia, que en el caso de los
inhibidores de la proteasa llevaría a la aparición de resistencias cruzadas con otros
fármacos de la misma clase. En los pacientes que fracasan por primera vez con un
régimen que contiene inhibidores de la proteasa se pueden plantear las posibilidades
que se describen a continuación.
Utilizar un régimen con ITINN
Cuando no se ha utilizado un ITINN en la pauta inicial, se debe considerar su inclusión
en el tratamiento de segunda línea. Puede ocurrir incluso que cierto grado de
resistencia a los ITIAN aumente la vulnerabilidad del VIH frente a los ITINN por el
fenómeno de hipersusceptibilidad ya comentado.
Utilización secuencial de inhibidores de la proteasa
El uso secuencial de determinados inhibidores de la proteasa puede tener sentido en
determinadas situaciones, puesto que algunos fármacos de esta clase tienen distintos
patrones de mutaciones que confieren resistencia. Esto parece ser especialmente
cierto en el caso de nelfinavir.
Kemper y colaboradores evaluaron a 88 pacientes que habían fracasado con un
régimen que contenía inhibidores de la proteasa. Observaron que dependiendo del
inhibidor de la proteasa frente al que se había fracasado, existían diferencias
significativas en la proporción de pacientes infectados con susceptibilidad disminuida a
los demás inhibidores de la proteasa. Así, sólo una minoría de los pacientes con
resistencia a nelfinavir presentaba sensibilidad disminuida a los otros cuatro
inhibidores de la proteasa analizados en el estudio (amprenavir, saquinavir, indinavir y
ritonavir), y el 94% de los aislados permanecían sensibles al menos a uno de los
demás inhibidores de la proteasa (22).
Potenciación de los inhibidores de la proteasa con la adición de dosis bajas de
ritonavir
El ritonavir, a dosis bajas de 100 mg a 400 mg al día, es un potente inhibidor de la
subunidad 3A4 del citocromo P450, que es la principal vía involucrada en el
metabolismo de la mayoría de los inhibidores de la proteasa, lo cual provoca un
aumento de las concentraciones plasmáticas de diversos inhibidores de la proteasa
que permite superar la disminución de la eficacia provocada por resistencias de bajo
nivel. Los inhibidores de la proteasa que pueden ser potenciados por ritonavir
mediante este mecanismo son indinavir, saquinavir, amprenavir, lopinavir y atazanavir
(23). Existe una importante experiencia clínica respecto a la eficacia de los regímenes
basados en inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir en pacientes que han
fracasado previamente a un régimen basado en un inhibidor de la proteasa (24, 25).
Nuevos inhibidores de la proteasa
Actualmente, están en fase de desarrollo avanzado nuevos inhibidores de la proteasa,
como tipranavir, que muestran una gran actividad frente a los virus resistentes a la
mayoría de inhibidores de la proteasa. En un futuro próximo pueden ser una
alternativa en los pacientes que presentan virus con varias resistencias cruzadas a los
inhibidores de la proteasa.
Cambio de tratamiento antirretroviral tras varios fracasos
Cuando se selecciona un régimen de tratamiento antirretroviral para un paciente que
ha presentado varios fracasos previos, es ideal que la nueva pauta contenga el mayor
número posible de fármacos frente a los cuales no se hayan detectado mutaciones de
resistencia y, si es posible, pertenecientes a nuevas familias. Dadas las escasas
opciones terapéuticas con que cuentan en muchas ocasiones estos pacientes, es
importante incluirlos en ensayos clínicos que evalúen nuevos fármacos de nuevas
familias. A pesar de que en muchas ocasiones es muy difícil diseñar un régimen
eficaz desde el punto de vista virológico, parece que la mejor aproximación es
continuar con el tratamiento antirretroviral, ya que en ocasiones se consigue que el
paciente permanezca estable desde el punto de vista clínico e inmunológico por el
hecho de mantener una supresión virológica parcial, puesto que en estos casos las
cepas víricas que predominan tienen una menor capacidad replicativa (26, 27). Esta
situación, aunque sea transitoria, puede permitir esperar a que aparezcan nuevos
fármacos con los que pueda instaurarse un nuevo régimen terapéutico.
Sin embargo, cada situación debe valorarse por separado, puesto que al proseguirse
con un tratamiento que no consigue una supresión vírica completa, debemos tener en
cuenta que pueden seguir apareciendo nuevas mutaciones que afecten la utilidad de
las futuras opciones terapéuticas. Por ello, la decisión de mantener un tratamiento
antirretroviral subóptimo deberá tomarse teniendo en cuenta factores como el
pronóstico de cada paciente, la toxicidad que le provoca el tratamiento antirretroviral y
las posibilidades de instaurar tratamientos con nuevos fármacos en un corto espacio
de tiempo.
En el tratamiento de los pacientes con varios fracasos terapéuticos se pueden
considerar las estrategias que se describen a continuación.
Utilización de combinaciones de inhibidores de la proteasa en tratamientos de rescate
Recientemente,
se
han
presentado
datos que
demuestran
la
eficacia
de
lopinavir/ritonavir a dosis más elevadas que las habituales en el tratamiento de
pacientes que han presentado varios fracasos terapéuticos previos tanto con
inhibidores de la proteasa como con ITINN. Concretamente, administrando
lopinavir/ritonavir a dosis de 400 mg/300 mg y 667 mg/167 mg cada 12 horas, se
consiguen respuestas virológicas a las 48 semanas, incluso a pesar de tener una
media de cinco mutaciones que confieren resistencia a los inhibidores de la proteasa
(28). Las bases de este estudio son que con estas dosis más elevadas se consiguen
alcanzar concentraciones plasmáticas valle más elevadas que permiten vencer ciertos
grados de resistencia a lopinavir. Sin embargo, estos datos son preliminares, basados
en un pequeño estudio con un pequeño número de pacientes y en el que no se aporta
información sobre la toxicidad gastrointestinal ni sobre el efecto que estas dosis tienen
en el metabolismo lipídico.
Otra posibilidad terapéutica en los pacientes que han presentado fracasos con
regímenes que contienen las tres clases de antirretrovirales es la administración de
atazanavir/ritonavir a dosis de 300/100 mg en una única dosis diaria. Estudios
farmacocinéticos en individuos sanos han demostrado que a estas dosis se
incrementan más de cinco veces las concentraciones valle de atazanavir en
comparación con las dosis habituales de 400 mg diarios, sin incrementar la
concentración plasmática máxima. Esta pauta ha demostrado ser similar a
lopinavir/ritonavir con la ventaja que ofrece su mejor perfil lipídico (29).
Utilización de fármacos de diferentes familias: inhibidores de fusión
El primer componente de esta familia de fármacos es enfuvirtida (T-20), un péptido de
36 aminoácidos que se une a la región HR-1 de la proteína gp41 del VIH e impide la
fusión del virus con las células CD4. La eficacia de T-20 se ha demostrado en
pacientes que han presentado varios fracasos virológicos cuando se asocia a un
régimen de antirretrovirales escogido en función de un estudio de resistencias. Los
estudios TORO 1 y 2 demostraron que, a las 24 semanas, en los pacientes a los que
se añadía T-20 a un régimen optimizado, tras la realización de un estudio de
resistencias genotípico y fenotípico se producía una mejoría significativa en cuanto a la
respuesta virológica, el incremento del tiempo hasta un fracaso virológico y el
incremento de la cifra de linfocitos CD4 con respecto a los pacientes que recibían
únicamente un nuevo régimen optimizado en función de los estudios de resistencia
(30, 31). Estas expectativas parecen mantenerse a las 48 semanas, tal como se ha
comunicado recientemente (32). El mayor beneficio de la utilización de T-20 se
observó en aquellos pacientes con una cifra de linfocitos CD4 100 células/mm3, con
carga viral inferior a 100.000 copias/ml, con una utilización previa de menos de 10
antirretrovirales y con un mínimo de dos fármacos activos o más en el nuevo régimen
optimizado; este último factor es fundamental para el éxito del tratamiento con T-20.
Un dato interesante es que cuando el régimen optimizado incluía lopinavir/ritonavir, se
observaba una mejor respuesta.
A pesar de estas expectativas, no hay que olvidar que el porcentaje de pacientes en
que se conseguía una carga viral indetectable (<400 copias/ml) fue del 30,4%, cifra
que si bien fue significativamente superior a la del grupo control, no deja de ser baja y
pone de manifiesto la extraordinaria dificultad de encontrar un tratamiento adecuado a
estos pacientes. Por ello, la utilización de T-20 en el momento actual debería
reservarse para aquellos enfermos a los que, habiendo presentado varios fracasos
terapéuticos, todavía les queda una cierta reserva terapéutica con algún fármaco.
Utilización de pautas con cinco fármacos o más (mega-HAART)
La instauración de tratamientos con un gran número de fármacos se basa en que es
sumamente improbable que una cepa vírica sea resistente a todos los fármacos
simultáneamente. Con estas combinaciones se han logrado reducciones significativas
de la carga viral en algunos pacientes (33, 34). Sin embargo, la gran complejidad de
estos tratamientos, el elevado número de comprimidos y la acumulación de efectos
tóxicos que pueden provocar hacen que sean pocos los pacientes capaces de tolerar
estas pautas, por lo que su utilización deberá reservarse para casos muy concretos,
en pacientes que sean capaces de comprender la relación entre el beneficio y los
inconvenientes que suponen estos regímenes.
Estrategias de interrupción estructurada del tratamiento
Las estrategias de interrupción estructurada de tratamiento en el contexto de un
paciente con diversos fracasos terapéuticos son muy controvertidas en la actualidad, a
pesar de que datos recientes indican un posible beneficio en algunos pacientes (35).
El objetivo de la interrupción estructurada del tratamiento en los enfermos que han
recibido muchos antirretrovirales es revertir tantas mutaciones asociadas a resistencia
como sea posible con el fin de resensibilizar el VIH.
Recientemente, se ha publicado un estudio con 68 pacientes que habían tenido varios
fracasos terapéuticos, con una cifra de linfocitos CD4 inferior a 200 células/mm 3 y una
carga viral superior a 50.000 copias/ml (35). Estos enfermos fueron tratados con una
asociación de seis a nueve fármacos y aleatorizados a realizar o no una interrupción
previa del tratamiento durante ocho semanas. A las doce semanas, se observó una
mayor proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo virológico (entendiendo
como tal la reducción de 1 log 10 de la carga viral) en el grupo de pacientes que
realizaron la interrupción estructurada del tratamiento. Estas ventajas se mantenían a
las 24 semanas, con un mayor aumento de la cifra de linfocitos CD4 en los pacientes
que realizaron la interrupción del tratamiento. Sin embargo, el número de
complicaciones asociadas a la infección por el VIH fue similar en ambos grupos.
Los resultados de este estudio contrastan con los obtenidos en el CPCR A064, que
incluyó un mayor número de pacientes y demostró que la interrupción del tratamiento
se asociaba a un descenso significativo de la cifra de linfocitos CD4, a un incremento
significativo de la carga viral y, lo que es más importante, a un mayor número de
enfermedades definitorias de sida (36). En el estudio Retrogene, realizado en nuestro
país, se aleatorizó a un grupo de 46 pacientes a recibir un tratamiento con cinco
antirretrovirales, con o sin una interrupción previa, durante doce semanas (37). A
pesar de detectarse una reversión al genotipo “salvaje” hasta en un 35% de los casos
que realizaron la interrupción del tratamiento, ello no se tradujo en beneficios
inmunológicos o virológicos. Por último, los datos recientemente presentados relativos
al estudio ACTG A5086, en el que se evaluaba la utilidad de la interrupción del
tratamiento durante 16 semanas en pacientes que habían fracasado al menos a dos
regímenes de tratamiento, tampoco han demostrado un beneficio virológico (38). A
todo ello hay que añadir la posibilidad de desarrollar resistencias, especialmente a los
ITINN, durante los períodos sin tratamiento (39).
En definitiva, a la vista de los datos actuales, la interrupción estructurada del
tratamiento en un paciente con diversos fracasos terapéuticos no parece una
estrategia aconsejable, salvo en casos muy individualizados, y teniendo muy en
cuenta el elevado riesgo que existe de progresión de la enfermedad con aparición de
nuevos eventos clínicos.
Conclusión
En pacientes que han presentado uno o varios fracasos frente a tratamientos
antirretrovirales es necesario optimizar al máximo el nuevo régimen terapéutico. Para
ello, se debe valorar tanto la información proporcionada por los estudios de
resistencias como la historia farmacológica del paciente. Previamente, deben
investigarse las razones que han llevado al fracaso. En cualquier caso, el tratamiento
deberá individualizarse en cada caso, teniendo en cuenta los objetivos concretos que
se quieren cumplir. Es posible que en un futuro próximo, los nuevos conceptos
farmacocinéticos como el cociente inhibitorio puedan ser útiles para monitorizar la
eficacia del tratamiento en pacientes que han presentado fracasos terapéuticos.
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