extracción hepática
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Fármacos e insuficiencia hepática Dra. Mar Montes Servicio de Farmacia Hospital de Barcelona 1.- Introducción - Absorción - Distribución - Eliminación Fármacos y metabolitos Disfunción hepática ↓ aclaramiento hepático ↓ excreción biliar afectación de unión a proteínas plasmáticas FARMACOCINÉTICA Cirrosis: ↓ metabolismo ↑ biodisponibilidad oral ¾Tipos de afectación hepática: - Aguda: ↓ capacidad metabólica - Crónica (sin cirrosis): no se altera la eliminación - Cirrosis: ↓ depuración intrínseca colaterales portosistémicas Fármacos que se metabolizan a nivel hepático: Ácido Valproico Lorazepam Ceftriaxona Metoprolol Claritromicina Morfina Clindamicina Nitroglicerina Clometiazol Prednisona Diazepam Propranolol Fenitoína Rifampicina Labetalol Verapamilo Lorazepam 2.- Características de la IH ↓ Cantidad y/o actividad hepatocito ↓ Masa celular ↓ Flujo sanguíneo Derivaciones portosistémicas Hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia y ↓ α1- glucoproteína ácida Obstrucción biliar Alteración de función renal 3.- Efectos de la IH en la farmacocinética ¾ Absorción ¾ Distribución ¾ Metabolismo ¾ Eliminación 1.- Absorción CN: Efecto de 1r paso antes de llegar a circulación sistémica ↓ en pacientes con IH Cirrosis: absorción alterada retraso vaciamiento gástrico Æ retraso absorción ¡¡ ATENCIÓN: ↑ ↑ en formas orales retardadas!! 2.- Distribución CN: fármaco libre entra y sale de tejidos Cirrosis: ↓ síntesis de proteínas plasmáticas ↑ bilirrubina (impide unión fármaco-proteína) ↓ unión a proteínas plasmáticas Edema: ↑ Vd hidrófilosÆ Hay que ↑ dosis de carga BETALACTÁMICOS 3.- Eliminación a. Metabolismo: ↓ masa celular hepática ↓ actividad enzimática ↓ toma O2 y fármacos a través del endotelio ↓ aclaramiento ↑ semivida de eliminación ATRACURIO y PROPOFOL metabolismo extrahepático 3.- Eliminación b. Excreción biliar: Sólo afectada en colelitiasis de origen hepático ↓ formación o secreción de bilis ↓ aclaramiento si se eliminan por esta vía RIFAMPICINA, DOXORUBICINA, VINCRISTINA 3.- Eliminación c. Excreción renal: Síndrome hepatorenal Æ ↓ CL de los excretados por riñón sobreestimación del cálculo de CLcr FLUCONAZOL, LITIO 4.- Aclaramiento hepático (CLH) Aclaramiento (CL) total: CLH +CLR CLH = QH EH QH = flujo de sangre hepático EH = tasa de extracción hepática QH CL intrínseco fármaco libre Fracción fármaco libre Eficiencia del hígado para eliminar fármacos (tasa de extracción): EH Alta > 0,7 Baja < 0,3 Intermedia 0,3 - 0,7 Tasa de extracción alta (>0,7) CLH = QH EH Fármacos con ↑ efecto primer paso Æ ↓ Biodisponibilidad oral CLH ~ QH IH: ↓ QH desviaciones portosistémicasÆ ↓ efecto primer paso ↑ biodisponibilidad ↓ metabolismo Recomendaciones: ↓ dosis inicial y de mantenimiento (v.oral) ↓ dosis mantenimiento (i.v) CLOMETIAZOL 10% Æ100% CARVEDILOL Æ x 5 Tasa de extracción baja (< 0,3) Fármacos con ↓ efecto primer paso Æ CLH BD oral >70% unión a proteínas plasmáticas CLH intrínseco Elim de fc LIBRE Alta unión a proteínas (>0,9) ↓ albúmina Æ ↑ fracción libre Æ sobredosificación FENITOÍNA, NAPROXENO Baja unión a proteínas (<0,9) CLH: capacidad de hepatocito ↓ dosis de mantenimiento i.v y v.o Algunos ejemplos de unión a proteínas: unido libre 98% 2% X 2 fracción libre 96% 4% 80% 78% 20% 22% Aumenta el 10% la fracción libre Fenitoína Concentración DPH observada Conc. DPH ajustada= ----------------------------------------------Albúmina plasmática 0,9 * ( -----------------------------) + 0,1 VN albúmina (4,4 g/dl) Fórmula de Sheiner y Tozer Ejemplo: paciente en tratamiento con fenitoína 100 mg/8h y niveles de 6 mg/l. La concentración de albúmina es de 2 g/dl. Niveles normales de fenitoína: 10-20 mg/l. 6 mg/l Conc. DPH ajustada= ----------------------------------------------2 g/dl 0,9 * ( -----------------------------) + 0,1 4,4 g/dl = 11,8 mg/l = Fármaco ↑ extracción hepática Lidocaína Metoprolol Morfina Petidina Propranolol Verapamilo ↓ extracción hepática Ampicilina Atenolol Cloramfenicol Diazepam Furosemida Lorazepam Prednisona Warfarina Variación en CLH (%) -40 -25 -7 -50 -62 -50 -16 +23 -65 -53 -15 +8 +9 0 fármacos con tasa de extracción alta (>70%) bromocriptina nicardipino (0,82) buspirona (0,96) nisoldipino (0,96) ciclosporina (0,72) nitroglicerina (1) cisaprida pentazocina (0,8) clometiazol (0,9) praziquantel dinitrato de isosorbida (0,78) propranolol (0,75) fluvastatina (0,71) sertralina (1) imipramina labetalol levodopa lovastatina (0,95) metoprolol midazolam morfina (0,76) sumatriptan (0,82) tacrina tacrolimus (0,75) y sirolimus venlafaxina (0,7) verapamilo (0,9) fármacos con tasa de extracción baja (<30%) y alta unión a proteínas (>90%) ceftriaxona metadona claritromicina micofenolato de mofetilo clindamicina oxazepam clofibrato prednisolona clorambucilo prednisona clordiazepóxido rifampicina diazepam tamoxifeno fenitoína tolbutamida gemfibrozilo trazodona glipizida zolpidem lansoprazol lorazepam fármacos con tasa de extracción baja (<30%) y baja unión a proteínas (<90%) alprazolam lamotrigina bromazepam levetiracetam carbamazepina metilprednisolona ciclofosfamida metoclopramida citalopram metronidazol clobazam nitrazepam difenhidramina paracetamol doxiciclina prednisona etosuximida risperidona fenobarbital teofilina flunitrazepam topiramato fluoxetina triazolam flurazepam zopiclona fluvoxamina isoniazida Tasa de extracción intermedia (0,3 - 0,7): Fármacos con biodisponibilidad > 40% Æ desviaciones portosistémicas poco importantes Cirrosis: ↓ Cl H Recomendaciones: = dosis inicial (rango bajo) ↓ dosis mantenimiento 5.- Farmacodinamia ¾ Receptor ¾ Afinidad fc-receptor ¾ Actividad intrínseca del receptor - Encefalopatía Æ morfina y benzodiazepinas - Daños neurológicosÆ antipsicóticos o clometiazol - Fallo renal Æ AINEs - ↓ Efecto antagonistas β- adrenérgicos (PROPRANOLOL) - Resistencia a diuréticos del asa (FUROSEMIDA, TORASEMIDA) - ↑ Efectos neurológicos de las quinolonas 6.- Valoración de la función hepática A: leve Child-Pugh Æ no modificar B: moderado Æ ↓ 10-40% C: grave Indicador Bilirrubina sérica (mg/dl) Albúmina sérica (g/dl) Tiempo de protrombina (s>control) Encefalopatía (grado) Ascites Æ ↓ > 50% 1 punto <2 >3,5 <4 no no 2 puntos 3 puntos 2-3 2,8-3,5 4-6 1-2 ligera >3 <2,8 >6 3-4 moderada 5-6 puntos: grupo A (ligera), 7-9 puntos: grupo B (moderada), 10-15 puntos: grupo C (severa) Escala MELD (“model for end-stage liver disease”) predice mortalidad a los 3 meses en pacientes en lista de espera para trasplante. Basado en: Bilirrubina, creatinina, INR, causa de IH Otros: ↑ extracción (dependientes de flujo): verde indocianina, galactosa, sorbitol ↓ extracción (dependientes de ez hepáticos): antipirina, cafeína 14CO 2 “en aire espirado” con eritromicina o cafeína Recomendaciones: - ↑ tasa extracción: ↑ ↑ ↑ BD oral Æ ↓ dosis - ↓ tasa extracción y ↑ unión proteínas: ajuste en base a fracción libre - ↓ tasa extracción y ↓ unión proteínas: dosificación por concentración total A tener en cuenta: - ↓ CL renal - ↑ Volumen de distribución en fcs hidrofílicos Æ ↑D carga - Precaución en Child-Pugh C GRACIAS
