Folleto de Información al Profesional
Anuncio
Folleto de Información al Profesional Bactrimel® Sulfametoxazol + trimetoprima 1. DESCRIPCIÓN 1.1 Grupo farmacoterapéutico Quimioterápico bactericida de doble acción Actibacteriano de administración sistémica Código ATC: J01 EE01 1.2 - Forma farmacéutica Concentrado para solución para infusión 1.3 Vía de administración Concentrado para solución para infusión: infusión intravenosa 1.4 Declaración de esterilidad / radiactividad Concentrado para solución para infusión: producto estéril 1.5 Composición cualitativa y cuantitativa Principios activos: trimetoprima (TMP) y sulfametoxazol (SMZ). Ampollas Ampollas (5 ml) para infusión intravenosa (i.v.), con 80 mg de TMP y 400 mg de SMZ. Excipientes: ampollas (5 ml): etanol (100 mg/ml); etanolamina; propilenglicol; agua para inyectables. 2. DATOS CLÍNICOS 2.1 Indicaciones terapéuticas Infusión intravenosa Bactrimel sólo debe prescribirse cuando, a juicio del médico, los beneficios del tratamiento sobrepasen a los riesgos; debe considerarse asimismo si sería conveniente utilizar un único agente antibacteriano eficaz. Dado que la sensibilidad in vitro de las bacterias a los antibióticos varía en función del lugar y del tiempo, a la hora de seleccionar el tratamiento antibiótico debe tenerse siempre en cuenta la situación local. Infecciones respiratorias y otitis Julio 2012 1 Folleto de Información al Profesional Agudización de una bronquitis crónica, cuando haya buenas razones para preferir la asociación TMP-SMZ a un solo antibiótico. Otitis media en niños cuando haya buenas razones para preferir la asociación TMP-SMZ a un solo antibiótico. Tratamiento y profilaxis (primaria y secundaria) de la neumonía por Pneumocystis carinii en adultos y niños. Infecciones urogenitales Infecciones urinarias y chancroide. Infecciones gastrointestinales Fiebre tifoidea, fiebre paratifoidea, shigelosis (cepas sensibles de Shigella flexneri y Shigella sonnei cuando esté indicado un tratramiento antibacteriano), diarrea del viajero por Escherichia coli enterotoxígena y cólera (como medida complementaria de la reposición hidroelectrolítica). Otras infecciones bacterianas Infecciones por un amplio arco de gérmenes (administración posiblemente en combinación con la de otros antibióticos), por ejemplo: brucelosis, osteomielitis aguda o crónica, nocardiosis, micetoma, toxoplasmosis y blastomicosis sudamericana. Infusión intravenosa exclusivamente Septicemia. 2.2 Posología y forma de administración Infusión intravenosa La administración parenteral de Bactrimel está indicada cuando no sea posible la vía oral, especialmente en las infecciones pre y postoperatorias por gérmenes sensibles como la fiebre tifoidea y la fiebre paratifoidea. Dosis habitual Cuando no sea posible o no esté indicada la vía oral, puede practicarse la infusión i.v., previa dilución siempre con una solución adecuada. Dosis habitual para adultos y niños mayores de 12 años: 2 ampollas de 5 ml dos veces al día (10 ml dos veces al día), adecuadamente diluidas, por la mañana y por la noche. Dosis alta (casos especialmente graves): 3 ampollas de 5 ml dos veces al día (15 ml dos veces al día), por la mañana y por la noche. Niños hasta 12 años de edad: Para la dosis en niños, véase 2.2.1 Pautas posológicas especiales. Duración del tratamiento Julio 2012 2 Folleto de Información al Profesional En general, sólo debe administrarse Bactrimel por vía parenteral mientras no sea posible por vía oral; la dosis habitual, no más de 5 días consecutivos, y la dosis máxima, no más de 3 días consecutivos. Modo de administración Bactrimel ha de diluirse antes del uso. Para más información sobre soluciones para infusión e instrucciones acerca de la dilución, véase 4.2 Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación. Neumonía por Pneumocystis carinii Contra la neumonía por Pneumocystis carinii se recomienda administrar diariamente y por kg de peso hasta 20 mg de TMP y 100 mg de SMZ, repartidos en dosis iguales cada 6 horas, durante 14 días. Pacientes con nocardiosis La dosis diaria recomendada para pacientes adultos con nocardiosis es de 480-640 mg de TMP y 2.400-3.200 mg de SMZ, durante un mínimo de 3 meses. Esta dosis ha de ajustarse a la edad, el peso, la función renal y la gravedad de la enfermedad del paciente. Se ha descrito una duración del tratamiento de 18 meses. 2.2.1 Niños Pautas posológicas especiales Infusión intravenosa Dosis habitual en niños de hasta 12 años de edad: Por regla general, una dosis diaria de aproximadamente 2 ml/5 kg, fraccionada en 2 dosis iguales, una por la mañana y otra por la noche. La dosis recomendada para niños es, por tanto, de 6 mg de TMP y 30 mg de SMZ por kg de peso y día. Insuficiencia renal La tabla siguiente recoge la pauta recomendada para los pacientes con insuficiencia renal. Tabla 5 Aclaramiento creatinina Pauta recomendada para pacientes con insuficiencia renal de la Dosis recomendada >30 ml/min Dosis habitual 15-30 ml/min La mitad de la dosis habitual <15 ml/min Uso de Bactrimel no recomendado Julio 2012 3 Folleto de Información al Profesional Pacientes ancianos A los pacientes ancianos con la función renal normal se les debe administrar la dosis habitual para adultos. 2.3 - Contraindicaciones Bactrimel está contraindicado en pacientes con un daño importante del parénquima hepático. Bactrimel también está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave cuando no puedan monitorizarse los valores plasmáticos. Tampoco debe utilizarse Bactrimel en caso de hipersensibilidad a alguno de sus principios activos o excipientes. Bactrimel no debe administrarse a lactantes durante las primeras 6 semanas de vida. Debe evitarse la combinación de Bactrimel y dofetilida (véase 2.4.2 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción) 2.4 Advertencias y precauciones 2.4.1 Advertencias y precauciones generales El tratamiento debe suspenderse inmediatamente ante los primeros signos de erupción o alguna otra reacción adversa grave. La administración de Bactrimel a pacientes con antecedentes de alergia grave o asma bronquial exige especial precaución. El riesgo de reacciones adversas graves es mayor en los pacientes ancianos o con alguna complicación, por ejemplo insuficiencia renal o hepática, así como cuando se utilizan concomitantemente otros fármacos (en función de la dosis y la duración del tratamiento). Aunque raros, se han descrito algunos casos de fallecimiento en relación con efectos adversos como discrasia sanguínea, eritema multiforme mayor (síndrome de Stevens-Johnson), necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), erupción cutánea medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) y necrosis hepática fulminante. Para reducir al mínimo el peligro de reacciones adversas, el tratamiento con Bactrimel debe durar lo menos posible, sobre todo en los ancianos. En caso de deterioro de la función renal, se ajustará la dosis según se indica en el apartado 2.2.1 Pautas posológicas especiales. La administración prolongada de Bactrimel requiere un control periódico del hemograma. Si el recuento de algún elemento forme de la sangre desciende significativamente, se suspenderá la administración de Bactrimel. Salvo en circunstancias excepcionales, no se prescribirá Bactrimel a personas con trastornos hemáticos graves. Se han descrito casos de pancitopenia entre pacientes que tomaban la combinación de trimetoprima y metotrexato (véase 2.4.2 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Julio 2012 4 Folleto de Información al Profesional En los ancianos o en pacientes con carencia de ácido fólico o insuficiencia renal pueden producirse alteraciones hemáticas indicativas de carencia de ácido fólico, pero reversibles mediante la administración de ácido folínico. En el tratamiento a largo plazo con Bactrimel deben realizarse periódicamente análisis de orina y controles de la función renal (particularmente en los pacientes con insuficiencia renal). El aporte de líquidos y la diuresis durante el tratamiento deben ser suficientes para prevenir la cristaluria. Dada la posibilidad de hemólisis, Bactrimel no debe administrarse a pacientes con deficiencia de G6PD, salvo que sea absolutamente necesario, y entonces sólo en dosis mínimas. La alteración del metabolismo de la fenilalanina descrita con la TMP carece de importancia para los pacientes fenilcetonúricos que observan la debida restricción dietética. Como con todos los medicamentos que contienen sulfamidas, se aconseja precaución en los pacientes con porfiria o disfunción tiroidea. Los pacientes que sean acetiladores lentos pueden experimentar con mayor frecuencia reacciones idiosincráticas a las sulfamidas. 2.4.2 Interacción con interacción Interacciones farmacológicas otros medicamentos y otras formas de Se ha descrito un aumento de la incidencia de trombocitopenia con púrpura en ancianos tratados concomitantemente con ciertos diuréticos, sobre todo tiacidas. El tratamiento concomitante con Bactrimel puede originar un aumento de la concentración sanguínea de digoxina, particularmente en los ancianos. Por ello, deben monitorizarse las cifras séricas de digoxina. Se ha observado que Bactrimel puede potenciar significativamente el efecto antitrombótico del anticoagulante warfarina. Esta interacción debe tenerse en cuenta cuando se prescriba Bactrimel a pacientes en tratamiento anticoagulante. En tales casos, debe determinarse de nuevo el tiempo de coagulación. Bactrimel puede inhibir el metabolismo hepático de la fenitoína. Con las dosis clínicas habituales de Bactrimel se ha descrito un incremento de la semivida de la fenitoína del 39% y un descenso de su tasa de aclaramiento metabólico del 27%. Por ello, si se administran a la vez ambos fármacos, ha de prestarse atención a la posibilidad de toxicidad de la fenitoína. En pacientes tratados con TMP-SMZ y ciclosporina tras un trasplante renal se ha descrito un deterioro reversible de la función renal, manifestado en un aumento de la creatinina sérica. Es probable que este efecto se deba a la TMP. (Se ha observado un descenso reversible del aclaramiento de la creatinina en pacientes con la función renal normal, probablemente debido a la inhibición reversible de la secreción tubular de creatinina.) Julio 2012 5 Folleto de Información al Profesional La eficacia de los antidepresivos tricíclicos puede disminuir en coadministración con Bactrimel. Las sulfamidas, incluido el SMZ, pueden competir con el metotrexato por los sitios de unión a las proteínas plasmáticas y alterar su transporte renal, lo que se traduce en una mayor concentración de metotrexato libre y un incremento de la exposición sistémica al mismo. Se han descrito casos de pancitopenia en pacientes tratados con la asociación de trimetoprima y metotrexato (véase 2.4 Advertencias y precauciones ). La trimetoprima tiene poca afinidad por la dihidrofolato-reductasa, pero puede incrementar la toxicidad del metotrexato y dar lugar a interacciones farmacológicas hemáticas adversas con este compuesto, sobre todo en presencia de otros factores de riesgo como edad avanzada, hipoalbuminemia, insuficiencia renal y disminución de la reserva de médula ósea. Tales reacciones adversas pueden presentarse especialmente con el metotrexato administrado en dosis elevadas. Se recomienda tratar a estos pacientes con ácido fólico o folinato de calcio, para contrarrestar los efectos en la hematopoyesis. De algunos informes se desprende que los pacientes que toman pirimetamina como profilaxis antipalúdica en una dosis semanal superior a 25 mg pueden desarrollar anemia megaloblástica si reciben a la vez Bactrimel. Como otros medicamentos que contienen sulfamidas, Bactrimel potencia el efecto de los antidiabéticos orales. La concentración sanguínea de SMZ puede elevarse en los pacientes tratados a la vez con indometacina. Se ha descrito delirio tóxico tras la ingestión concomitante de TMP-SMZ y amantadina. Existen indicios de que la TMP, mediante la inhibición de su sistema de transporte renal, puede interactuar con la dofetilida. La coadministración de 160 mg de TMT + 800 mg de SMZ dos veces al día con 500 g de dofetilida dos veces al día durante cuatro días se tradujo en un aumento del área bajo la curva de concentraciones plasmáticas (ABC) de la dofetilida del 103% y en un incremento de su concentración plasmática máxima (Cmáx) del 93%. La dofetilida puede causar arritmias ventriculares graves asociadas a la prolongación del intervalo QT, torsades de pointes inclusive, que están directamente relacionadas con su concentración plasmática. La administración concomitante de dofetilida y trimetoprima está contraindicada. Influencia en los métodos de diagnóstico Bactrimel, concretamente su componente TMP, puede interferir en la determinación del metotrexato sérico por la técnica de la unión competitiva a proteínas si se utiliza como proteína de unión una dihidrofolato-reductasa bacteriana. En cambio, no se producen interferencias cuando se determina en un radioinmunoensayo. La TMP y el SMZ pueden alterar asimismo los resultados de la prueba de Jaffé (detección de creatinina alcalinizada con ácido picrínico) elevando los valores normales en aproximadamente un 10%. Julio 2012 6 Folleto de Información al Profesional 2.5 Uso en poblaciones especiales 2.5.1 Embarazo Según los estudios realizados en mujeres embarazadas, los trabajos publicados y las notificaciones espontáneas sobre malformaciones, Bactrimel no parece comportar un riesgo significativo de teratogenicidad para el ser humano (véase 3.3.1 Teratogenicidad). Dado que la TMP y el SMZ atraviesan la barrera placentaria y, por tanto, podrían influir en el metabolismo del ácido fólico, sólo deberá administrarse Bactrimel durante el embarazo cuando el beneficio terapéutico esperado sea mayor que el riesgo para el feto. Se recomienda que las pacientes embarazadas en tratamiento con Bactrimel tomen suplementariamente 55 mg diarios de ácido fólico. Se evitará en la medida de lo posible administrar Bactrimel durante el último trimestre del embarazo, debido al riesgo de querníctero en el recién nacido. 2.5.2 Lactancia Tanto la TMP como el SMZ pasan a la leche materna. Aunque la cantidad de Bactrimel ingerida por un niño amamantado es pequeña, deben sopesarse los riesgos para el niño (querníctero, hipersensibilidad) frente a los beneficios terapéuticos esperados para la madre. 2.5.3 Uso en pediatría Véase 2.2 Posología y forma de administración. 2.5.4 Uso en geriatría Véase 2.2 Posología y forma de administración. 2.5.5 Insuficiencia renal Véase 2.2 Posología y forma de administración. 2.6 Reacciones adversas 2.6.1 Poscomercialización En las dosis recomendadas, Bactrimel suele tolerarse bien. Los efectos secundarios más frecuentes consisten en exantemas y molestias gastrointestinales. La frecuencia se define según las categorías estándar siguientes: Muy frecuentes: >1/10; frecuentes: entre > 1/100 y < 1/10; nada frecuentes: entre > 1/1.000 y < 1/100; escasos: entre > 1/10.000 y < 1/1.000, y muy escasos: < 1/10.000. Acontecimientos adversos en la población general de pacientes tratada con TMPSMZ Infecciones e infestaciones Muy escasos Julio 2012 7 Folleto de Información al Profesional Se han descrito infecciones fúngicas, como candidiasis. Trastornos de los sistemas hemático y linfático Escasos La mayoría de las alteraciones hemáticas descritas han sido leves, asintomáticas y reversibles tras la suspensión del tratamiento. Las más frecuentemente observadas han consistido en leucocitopenia, granulocitopenia y trombocitopenia. Muy escasos Pueden darse agranulocitosis, anemia (megaloplástica, hemolítica/autoinmunitaria, aplásica), pancitopenia, metahemoglobinemia. Trastornos del sistema inmunitario Muy escasos Se han descrito reacciones alérgicas. Al igual que con otros fármacos, los pacientes con hipersensibilidad a alguno de los componentes de Bactrimel pueden sufrir reacciones alérgicas, como fiebre, edema angioneurótico, reacciones anafilactoides y enfermedad del suero. Se han descrito infiltrados pulmonares como en la alveolitis eosinófila o alérgica. Los síntomas pueden consistir en tos o disnea. Si se presentan tales síntomas o inesperadamente empeoran, se debe evaluar de nuevo el estado del paciente y considerar la retirada de Bactrimel. También se han descrito casos de poliarteritis nodosa y miocarditis alérgica. Trastornos del metabolismo y la nutrición Muy escasos La TMP en dosis elevadas, como las utilizadas en pacientes con neumonía por Pneumocystis carinii, induce un aumento progresivo pero reversible de la concentración sérica de potasio en un número considerable de pacientes. Incluso en las dosis recomendadas puede producirse hiperpotasemia si la TMP se administra a pacientes con trastornos subyacentes del metabolismo potásico, insuficiencia renal o en tratamiento con otros fármacos inductores de hiperpotasemia. En estos pacientes debe vigilarse estrechamente la concentración sérica de potasio. Se han descrito casos de hiponatremia. Se han observado casos de hipoglucemia en pacientes no diabéticos tratados con TMP-SMZ, generalmente al cabo de algunos días de medicación (véase 2.4.2 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Este riesgo es mayor cuando existe insuficiencia renal, una hepatopatía o desnutrición, así como cuando las dosis de TMP-SMZ son altas. Trastornos psiquiátricos Muy escasos Julio 2012 8 Folleto de Información al Profesional Se han descrito casos aislado de alucinaciones. Trastornos del sistema nervioso Muy escasos Neuropatía (incluidas neuritis periférica y parestesias), uveítis. Se han descrito meningitis aséptica o síntomas de tipo meningítico, ataxia, convulsiones, acúfenos y vértigo. Trastornos gastrointestinales Frecuentes Náuseas (con o sin vómitos). Escasos Estomatitis, glositis, diarrea. Muy escasos Enterocolitis pseudomembranosa. Se han descrito casos de pancreatitis aguda; varios de estos pacientes tenían graves enfermedades, incluido el sida. Trastornos hepatobiliares Muy escasos Se han descrito aumento de las transaminasas y la bilirrubina, colestasis, necrosis hepática y casos aislados del síndrome de los conductos biliares evanescentes. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Se han descrito múltiples reacciones cutáneas, pero suelen ser leves y rápidamente reversibles tras la retirada del tratamiento. Muy escasos Como muchos otros fármacos que contienen sulfamidas, se ha asociado Bactrimel con fotosensibilidad, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), erupción cutánea medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), púrpura y púrpura de Schönlein-Henoch. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos Muy escasos Se han observado casos de artralgia y mialgia. También ha habido casos aislados de rabdomiólisis. Trastornos renales y urinarios Julio 2012 9 Folleto de Información al Profesional Muy escasos Se han descrito casos de disfunción renal, nefritis intersticial, aumento del nitrógeno ureico en sangre, creatinina sérica elevada y cristaluria. Las sulfamidas, incluido Bactrimel, pueden incrementar la diuresis, sobre todo en pacientes con edema cardíaco. Infusión intravenosa exclusivamente: reacciones locales Ocasionalmente, la infusión i.v. de Bactrimel ha provocado efectos secundarios locales, consistentes en flebitis o dolor venoso leve o moderado. Seguridad toxicológica de TMP-SMZ en pacientes infectados por el VIH Por lo que respecta al perfil de acontecimientos adversos posibles, la población infectada por el VIH es comparable a la población general de pacientes. Sin embargo, algunos acontecimientos adversos pueden producirse con mayor frecuencia y el cuadro clínico puede diferir. Las diferencias afectan a los órganos y sistemas siguientes: Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Leucocitopenia, granulocitopenia y trombocitopenia. Trastornos del metabolismo y la nutrición Muy frecuentes Hiperpotasemia. Nada frecuentes Hiponatremia, hipoglucemia. Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Anorexia, náuseas (con o sin vómitos), diarrea. Trastornos hepatobiliares Aumento de las transaminasas. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Exantema maculopapuloso, generalmente con prurito. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes Julio 2012 10 Folleto de Información al Profesional Fiebre, en general acompañada de erupción maculopapulosa. 2.6.1.1 Alteraciones analíticas Véase 2.6.1 Poscomercialización. 2.7 Sobredosis Síntomas Una sobredosis aguda puede producir los síntomas siguientes: náuseas, vómitos, diarrea, cefalea, vértigo, obnubilación, así como trastornos psíquicos y de la visión; en casos graves, cristaluria, hematuria y anuria. La sobredosificación crónica puede originar depresión medular, manifestada como trombocitopenia, leucocitopenia u otras discrasias sanguíneas, a causa de un déficit de ácido folínico. Tratamiento Según los síntomas, podrá adoptarse alguna de las siguientes medidas: prevención de la absorción, aceleración de la excreción renal mediante diuresis forzada (la alcalinización de la orina acelera la excreción de SMZ), hemodiálisis (advertencia: la diálisis peritoneal no es eficaz), control electrolítico y del hemograma. En caso de discrasia manifiesta o ictericia, debe instaurarse el tratamiento específico de estas complicaciones. Como antídoto del efecto de la TMP sobre la hematopoyesis, pueden administrarse 3-6 mg de folinato cálcico por vía intramuscular, durante 5-7 días. 3. PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS 3.1 Propiedades farmacodinámicas 3.1.1 Mecanismo de acción Los dos principios activos de Bactrimel despliegan una acción sinérgica consistente en el bloqueo secuencial de dos enzimas bacterianas que catalizan reacciones consecutivas en la biosíntesis del ácido folínico dentro del microorganismo. En virtud de este mecanismo, Bactrimel suele ser ya bactericida in vitro a concentraciones sólo bacteriostáticas cuando se administran por separado ambos principios activos. Además, Bactrimel es frecuentemente activo contra gérmenes resistentes a uno de sus dos componentes activos. La acción antibacteriana de Bactrimel in vitro abarca un amplio espectro de gérmenes grampositivos y gramnegativos, aunque la sensibilidad puede depender de la región: Gérmenes sensibles habitualmente (CMI < 80 mg/l)* Cocos: Branhamella catarrhalis. Bacilos gramnegativos: Hemophilus influenzae (ß-lactamasa-positivos y negativos), Haemophilus parainfluenzae, E.coli, Citrobacter freundii, otras especies de Citrobacter, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, otras especies de Klebsiella, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia Julio 2012 11 Folleto de Información al Profesional liquefaciens, otras especies de Serratia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Yersinia enterocolitica, otras especies de Yersinia, Vibrio cholerae. Otros bacilos gramnegativos: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei. La experiencia clínica muestra que también pueden considerarse sensibles: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis. Gérmenes moderadamente sensibles (CMI = 80-160 mg/l)* Cocos: Staphylococcus aureus (sensibles y resistentes a la meticilina), Staphylococcus spp. (coagulasa-negativos), Streptococcus pneumoniae (sensibles y resistentes a la penicilina). Bacilos gramnegativos: Haemophilus ducreyi, Providencia rettgeri, otras especies de Providencia, Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente Xanthomonas maltophilia). Otros bacilos gramnegativos: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (sobre todo A. baumanii), Aeromonas hydrophila. Gérmenes resistentes (CMI > 160 mg/l)* Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum. * equivalentes de SMZ Si se prescribe Bactrimel empíricamente, debe conocerse la prevalencia local de la resistencia a Bactrimel entre las bacterias que puedan intervenir en la infección. Para que no se desarrolle resistencia, sobre todo en las infecciones cuyo origen probable sean gérmenes moderadamente sensibles, conviene realizar una prueba de sensibilidad. La sensibilidad a Bactrimel puede determinarse por un método estándar de difusión o de dilución, con arreglo a las recomendaciones del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Los criterios de sensibilidad recomendados por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) se muestran en la tabla siguiente. Tabla 6 Criterios de sensibilidad recomendados por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) Prueba de difusión*, Prueba de dilución**, diámetro de la zona de CMI (g/ml) inhibición (mm) TMP Julio 2012 12 SMZ Folleto de Información al Profesional Sensible 16 2 38 Moderadamente sensible 11 - 15 4 76 Resistente 10 8 152 *Disco: 1.25 g de TMP y 23,75 g de SMZ ** TMP y SMZ en la proporción de 1 a 19. 3.2 Propiedades farmacocinéticas 3.2.1 Absorción Administrados por vía oral, el TMP y la SMZ se absorben rápida y casi completamente en el segmento superior del tubo digestivo. Tras una dosis única de 160 mg de TMP y 800 mg de SMZ, la concentración plasmática máxima de 1,5-3 g/ml de TMP y 40-80 g/ml de SMZ se alcanza después de 1-4 horas. Con la administración repetida de la dosis indicada a intervalos de 12 horas, la concentración plasmática mínima en equilibrio se alcanza después de 2-3 días y es de 1,3-2,8 g/ml de TMP y de 32-63 g/ml de SMZ. 3.2.2 Distribución El volumen de distribución de la TMP es de aproximadamente 130 l, y el del SMZ, de aproximadamente 20 l. La TMP se fija a las proteínas plasmáticas en un 45%, y el SMZ, en un 66%. Se ha descrito una mayor penetración de TMP que de SMZ en tejido prostático no inflamado, semen, flujo vaginal, saliva, tejido pulmonar normal e inflamado y bilis, mientras que la penetración de ambos principios activos es similar en el líquido cefalorraquídeo y el humor acuoso. Una gran cantidad de TMP y una cantidad menor de SMZ pasan de la corriente sanguínea al líquido intersticial y otros líquidos corporales extravasculares. Cuando se administran TMP y SMZ en la proporción en que se hallan en Bactrimel, la concentración de ambos principios activos es superior a la concentración mínima inhibitoria (CMI) para la mayoría de los gérmenes sensibles. En el ser humano, tanto la TMP como el SMZ se han detectado en tejidos fetales (placenta, hígado, pulmón), en la sangre del cordón umbilical y el líquido amniótico, lo que indica que ambas sustancias atraviesan la barrera placentaria. En general, las concentraciones fetales de TMP son similares a las halladas en la madre, mientras que las de SMZ son menores. Ambas sustancias pasan a la leche materna, donde las concentraciones son similares (TMP) o inferiores (SMZ) a las detectadas en el plasma materno. Julio 2012 13 Folleto de Información al Profesional 3.2.3 Metabolismo Aproximadamente el 50-70% de TMP y el 10-30% de SMZ se excretan en forma inalterada con la orina. Los principales metabolitos de la TMP son 1- y 3-óxidos y los derivados 3- y 4-hidroxi; algunos metabolitos son microbiológicamente activos. El SMZ se metaboliza en el hígado, principalmente por N4-acetilación y en menor grado por glucuronización. 3.2.4 Eliminación Ambos principios activos tienen una semivida de eliminación muy similar (en promedio, 10 horas la TMP y 11 el SMZ). Ambas sustancias y sus metabolitos se eliminan casi totalmente por vía renal, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular; la concentración de ambos principios activos en la orina es considerablemente mayor que en la sangre. Una pequeña proporción de cada sustancia se elimina con las heces. 3.2.5 Ancianos Farmacocinética en poblaciones especiales En los pacientes ancianos no varía significativamente la semivida de eliminación de la TMP ni del SMZ. Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina: 15-30 ml/min), aumenta la semivida de eliminación de ambas sustancias, lo que requiere un ajuste posológico. 3.3 Datos preclínicos sobre seguridad 3.3.1 Teratogenicidad En la experimentación animal, dosis muy altas de cotrimoxazol producían las malformaciones típicas del antagonismo del ácido fólico. 4. CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS 4.1 Conservación Estabilidad Este medicamento sólo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada con VEN en el envase. 4.2 Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación Para la dilución pueden utilizarse las soluciones para infusión siguientes: Julio 2012 14 Folleto de Información al Profesional glucosa al 5% y 10%, xilitol al 10%, solución de Ringer (USP XVIII), Macrodex ® * (dextrano al 70,6% en glucosa al 5%), cloruro sódico al 0,9%, cloruro sódico al 0,45% + glucosa al 2,5%. * Marca registrada de Pharmacia AB, Uppsala, Suecia Debe respetarse el siguiente esquema de diluciones mínimas, basado en la proporción de 1 ml de solución inyectable de Bactrimel en 25-30 ml de solución para infusión: 1 ampolla de Bactrimel (5 ml) en 125 ml de solución para infusión, 2 ampollas de Bactrimel (10 ml) en 250 ml de solución para infusión, 3 ampollas de Bactrimel (15 ml) en 500 ml de solución para infusión. Estas mezclas con Bactrimel han de prepararse inmediatamente antes de usarlas. Después de agregar Bactrimel a la solución para infusión, debe agitarse bien para conseguir una mezcla perfecta. Si antes de la infusión o durante la misma se observan turbiedad o cristalización en la solución, se sustituirá ésta por otra solución recién preparada. Las soluciones para infusión con Bactrimel deben administrarse dentro de las 6 horas siguientes a la preparación. Diluciones para pacientes con limitación del aporte líquido Si es necesario limitar el aporte líquido, pueden mezclarse 5 ml de Bactrimel para infusión con 75 ml de las soluciones siguientes: glucosa al 5%, cloruro sódico al 0,9% o solución de Ringer. Estas soluciones han de prepararse inmediatamente antes de usarlas y deben administrarse en el espacio de 2 horas, a temperatura ambiente y con luz natural difusa. Para conseguir una concentración sanguínea eficaz, la duración de la infusión debe ser proporcional a la cantidad administrada, pero sin sobrepasar 1 1/2 horas. La duración habitual es de 30-60 minutos. Observación especial: Bactrimel debe administrarse exclusivamente por vía intravenosa mezclado con alguna de las soluciones para infusión más arriba indicadas; nunca sin diluirlo antes ni inyectado directamente en el tubo de infusión. La solución para infusión preparada con Bactrimel no debe mezclarse con otros medicamentos u otras soluciones para infusión. Incompatibilidades (concentrado para solución para infusión) No debe agregarse ningún producto a las infusiones de Bactrimel, sobre todo ninguno que baje el pH por debajo de 8, puesto que podrían precipitar. Para diluir la solución inyectable de Bactrimel no deben utilizarse dextrosa al 5 %, solución de Hartmann ni solución de bicarbonato sódico al 1,4%. 4.3 Presentación Ampollas (5 ml) para infusión i.v. Julio 2012 10 15 Folleto de Información al Profesional Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños Información de julio de 2012 Ampollas: Fabricado para F. Hoffmann-La Roche S.A., Basilea, Suiza por CENEXI SAS, Fontenay-sous-Bois, Francia Fabricado en Suiza por F. Hoffmann-La Roche S.A., Basilea Fabricado por Produtos Roche Quimicos e Farmaceuticos SA, Rio de Janeiro, Brasil. Julio 2012 16
