el sistema renina-angiotensina y el riñón en la fisiopatología

Rev Cubana Invest Biomed 2003:22(3):192-8
Facultad de Ciencias Médicas “Enrique Cabrera”
Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón”
EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Y EL RIÑÓN EN LA FISIOPATOLOGÍA
DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL
Dra. María O. Barber Fox y Dr. Ernesto Barber Gutiérrez
RESUMEN
Se presentó una actualización de los principales efectos de este sistema sobre la función
renal y su posible relación con el desarrollo de la enfermedad hipertensiva primaria. El
sistema renina-angiotensina ha sido uno de los mecanismos más estudiados en relación con
la fisiopatología de la hipertensión arterial primaria. Este sistema tiene diversos efectos
sobre múltiples órganos blanco en el organismo, que ocasionan el incremento de la presión
arterial, ya sea por aumento de la resistencia vascular o por incremento en el volumen de
líquido extracelular. Sin duda alguna, cobra gran importancia dentro de los mecanismos
del sistema renina-angiotensina, aquellos que tienen lugar en el riñón, como órgano
predominante en el control a largo plazo de la presión arterial. En conclusión, todos los
efectos de la angiotensina II sobre el riñón ocasionan la disminución de la excreción de Na+
por este órgano, el incremento en el volumen del líquido extracelular, del volumen sanguíneo y la presión arterial.
DeCS: HIPERTENSION/ fisiopatología; SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA;
RIÑON.
La relación del sistema renal con la
hipertensión arterial ha sido objeto de investigación y estudio, a través del tiempo,
por múltiples científicos.1,2 Esto se debe al
papel clave que tiene el riñón, según han
arrojado en sus resultados, muchos de los
estudios realizados al respecto,3-6 en el desarrollo de la enfermedad hipertensiva, así
como por tratarse del mecanismo renal, el
predominante en la regulación a largo plazo de la presión arterial.
Por otro lado dentro del estudio de la
participación del riñón en los procesos
fisiopatológicos de la enfermedad hiperten-
192
siva primaria, han cobrado y cobran gran importancia aquellos en los que está implicado
el sistema renina-angiotensina (SRA);7-10 de
ahí que el objetivo de esta revisión se haya
centrado en realizar un estudio actualizado
de este sistema y su participación a través
del riñón, en los mecanismos que ocasionan
la hipertensión arterial primaria.
El SRA, engloba un conjunto de reacciones químicas, en forma de cascada
enzimática, que es desencadenada por la
liberación de una proteasa, producida en
el complejo yuxtaglomerular del riñón:
la renina. 11
De forma diferente aquellos factores de
los ya mencionados que determinan inhibición de la liberación de renina, estimulan
alguno de los 2 mecanismos intracelulares
siguientes: la activación de la fosfolipasa C
(PLC) con aumento del Ca2+ intracelular
(AII, vasopresina y endotelina 1), o el incremento de GMPc, como es el caso del ON y
el PAN (fig.1).13
Una vez liberada la renina, esta actúa
sobre su sustrato, una proteína plasmática
de origen hepático, cuya reacción tiene como
producto la angiotensina I, sobre la cual
actúa otra proteasa, la enzima convertidora,
que finalmente da lugar a la formación del
potente péptido vasoactivo II (fig. 2).
La AII interactúa con receptores de
membranas del tipo AT1 y AT2 (los primeros más abundantes, sobre los que ejerce
sus efectos agonistas), ubicados en múltiples
tejidos del organismo: el cardiovascular, el
sistema nervioso central y periférico, glándulas suprarrenales y con una abundante población en el sistema renal.14-16
La liberación de la renina allí formada, está regulada por la acción integrada
de diferentes factores,12 que actúan sobre
las células yuxtaglomerulares (CYG), como
son: la estimulación simpática a los vasos
renales, la disminución de la presión de perfusión al riñón, el mecanismo barorreceptor
de las CYG, el mecanismo de la mácula
densa; los factores humorales como: la
angiotensina II (AII), la endotelina 1, la
vasopresina, el péptido atrial natriurético
(PAN),el óxido nítrico (ON), la prostaglandina E 2 (PGE 2 ), la prostaciclina, la
dopamina, la histamina y otros.
De manera general aquellos factores
que estimulan la liberación de renina por
las CYG, lo hacen a través de incrementar
la formación de AMPc en estas, lo cual se
muestra en la figura 1. Este es el caso de la
estimulación simpática, la disminución de
la distensión de los barorreceptores yuxtaglomerulares, la acción de mediadores locales, como son la PGE2 y la prostaciclina,
histamina, dopamina, etcétera.
R eceptor
inhibito rio
G
PLC
IP 3
AC
C a2+
In h ib e
R enina
estimu la
AM Pc
G
In h ib
e
G M Pc
R eceptor
estimu lante
GC
R eceptor
inhibito rio
Fig. 1. Mecanismos intracelulares a través de los cuales diferentes factores mecánicos, humorales y nerviosos, regulan la liberación de renina.
Vía AMPc estimula la liberación de renina, vías IP3 y formación de GMPc, inhiben la liberación de esta proteasa.
193
Luego, la AII es convertida en angiotensina III y otros pequeños fragmentos
peptídicos, los cuales poseen muy escasa
acción vasoconstrictora, por proteasas, llamadas angiotensinasas, de las cuales la
aminopeptidasa A es la más abundante en
el organismo.17,18
La angiotensina II es más conocida por
su potente poder vasoactivo, sin embargo, esta
posee diversas funciones en el organismo que
contribuyen a la regulación de la presión
arterial media. La diversidad de sus acciones relacionadas con el control de esa variable, se pueden observar en la figura 3,19 donde la AII tiene un amplio campo de acción en
el organismo, cuya resultante es el aumento
de la presión en el circuito arterial.
Acciones de la angiotensina II sobre el riñón
En la figura 4 se pueden ver aquellas
acciones de la angiotensina II, que afectan
directamente la función renal, para simplificar y facilitar un mejor ajuste al tema
que se trata. Todos estos mecanismos han
sido estudiados como posibles a participar
en la patogénesis de la enfermedad
hipertensiva.20
Como puede observarse en la figura,
la angiotensina II afecta la función renal
actuando sobre el flujo sanguíneo (FSR), la
filtración glomerular (IFG), efectos que desempeñan un papel importante en la autorregulación de estos, y sobre el transporte
tubular.
La AII provoca cambios hemodinámicos en el riñón, consecuencia de la vasoconstricción que afecta fundamentalmente
a la arteriola eferente, razón por la cual
disminuye el flujo plasmático renal y mantiene la filtración glomerular ante la caída
del primero; fenómeno que ocasiona una elevación de la fracción de filtración y consecuentes alteraciones del equilibrio de
Starling en los capilares peritubulares: aumento de la presión coloidosmótica del plasma (ð p ) y disminución de la presión
hidrostática (Pcap); estos hechos favorecen
la reabsorción de líquido tubular.
Con el paso del tiempo la caída de la
filtración sobreviene como consecuencia de
la disminución del flujo sanguíneo al riñón pro-
SISTEM A RE NIN A - AN G IO TEN SIN A (SRA )
Libe ración renal
de R enina
Ang iotensinógen o
Ang iotensina I
C onvertidora
Ang iotensina II
AT1
AT2
R eceptores
194
Fig. 2. Cascada enzimática que
comprende el sistema reninaangiotensina, hasta la formación
de angiotensina II, la cual
interactúa con los receptores AT1
y AT2 .
Además, ha sido comprobado que la AII
estimula el crecimiento de la pared de los
vasos en el organismo y en especial en el
riñón.23 Esto provoca una disminución de la
luz de la vasculatura renal que, contribuye
también, a los cambios hemodinámicos señalados.
El mecanismo por el cual la AII provoca vasoconstricción y estimula el crecimiento de la pared de los vasos se muestra en la figura 5.
La AII interactúa con receptores específicos de la membrana citoplasmática denominados receptores AT1, cuya interacción conduce, en la membrana de las células musculares vasculares, al desencadenamiento de la vía del fosfatidilinositol, provocando el aumento de los niveles
citoplasmáticos de Ca2+, por vía del inositolfosfato (IP3), y la intensificación de la
vocada por la angiotensina II. A lo anterior se
adiciona la contracción del mesangio
glomerular y el depósito de fibronectina,
laminina y colágeno en la barrera de filtración, que también estimula este péptido; lo
que contribuye aún más, en diferentes plazos
de tiempo, a la reducción de la filtración, por
disminución del área de superficie de difusión
de las sustancias y por aumento del grosor de
la barrera filtrante, respectivamente.21
En relación con la función tubular, la
AII, por un lado, estimula directamente la
reabsorción de sodio y agua en los túbulos
renales (túbulo proximal y en el segmento
grueso de la rama ascendente del asa de
Henle), y por otro lado, desarrolla indirectamente esta función, por la estimulación
de la liberación de aldosterona, la cual determina incremento en la reabsorción de
sodio en el túbulo distal y colector.22
AN G IO TEN SINA II
estimu lación
SN C
noradren.
perif.
A II
recep.
activid ad S.N
sim pático
lib.
aldo st.
rea bso r.
PR O X
N aC l
hipe rte nsión
vascular
recptores
a adrenérgicos
estimu lación
SN C
vasoco nstricción
ren al
cont.
m esang.
F.P.R
rea bso rció n
intest. Na Cl
constric.
art. efer.
FF
I.F.G .
PC
peritub .
rea bso rció n
distal N a C l
π
P
peritub .
sed
F.C .
cont. m usc.
vasc. p erif.
contracción
cardíaca
C .T.N a
EN aC l
G .C .
R .P.T.
pre sión arterial
rea bso rció n
pro x. N aC l
Volum en
orin a
A P H 2O
ape tito
sal
ING . N aC l
H 2O
C O R P..TO T.
LEC
Fig. 3. Esquema general de la diversidad de acciones que posee la angiotensina II en el organismo, que ocasionan al aumento de la presión arterial.
195
Agiote nsina II
vasoco nstricción rena l
hipe rtrofia vascu lar
TRA NS P. PRO X. N aC l
Transp. A sa de
H enle N aC l
D EP. C O LAG ,
FIB RO N.
Y LAM ININ A
resiste ncia
arterio lar
eferen te
F.P.R.
rea bso rció n proxim al N aC l
C ontracción me san gial
D epósito fiaron., lam . Y
coláge no
F.F
I.F.G .
PC
π
P
rea bso rció n proxim al
agu a
C .T.N a
EN a y ag ua
LEC
pre sión a rterial
Fig. 4. Acciones de la angiotensina II sobre la presión arterial, que actúa específicamente a través del sistema renal.
actividad del intercambiador Na+-H+ por
vía del diacilglicerol (DAG). Mecanismos
estos, causantes de la mayor contractilidad
del músculo vascular y de la estimulación
de la síntesis de proteína, respectivamente.
La mayor contractilidad del músculo liso
vascular conduce a una vasoconstricción
potente y la mayor síntesis de proteína en
la célula muscular vascular, a una hipertrofia de la pared del vaso, con el consiguiente
aumento, por ambas causas, de la resistencia vascular renal en este caso.24
En conclusión, la vasoconstricción e
hipertrofia vascular, con aumento consecuente de la resistencia vascular renal, determinan las disminuciones de flujo sanguíneo
y filtración glomerular; a lo cual se adiciona la disminución del área y el aumento del
grosor de la barrera de filtración, que difi-
196
culta aún más esa función. El aumento de
reabsorción de sodio y agua por efectos sobre los túbulos renales y el desequilibrio
provocado en las fuerzas de Starling en el
capilar tubular, son todos efectos de la AII
sobre el riñón, que ocasionan la disminución de la excreción de Na+ por este órgano, al incremento en el volumen del líquido
extracelular (LEC), el volumen sanguíneo
(VS) y la presión arterial.
Algunas evidencias encontradas en
modelos animales de hipertensión experimental, reconocidos por su semejanza con
la hipertensión esencial en humanos y algunos estudios realizados en el hombre, señalan la existencia de disregulaciones de los
receptores de membrana para la
angiotensina II, en el riñón,25,26 más que su
incremento en este cuadro.
PIP2
A II
DAG
PLC
AT1
PKC
+
Na
PG
+
disminución de [H ]
intracelular
+
H
+
H
IP 3
++
Ca
aumento de pH
ATPasa
++
Ca
++
Ca
síntesis de proteínas
y crecimiento celular
Fig. 5. Mecanismo de acción de la angiotensina II, actuando sobre receptores de membrana específicos AT1 para esta. La interacción de este
péptido vasoactivo sobre estos receptores, desencadena la activación de la vía del fosfatidilinositol, la cual se bifurca después de la hidrólisis
del fosfatidilinositol 4, 5 difosfato (PIP2), un lípido existente en la membrana, en la formación a partir de este, de 2 segundos mensajeros, el
diacilglicerol (DAG) y el fosfoinositol trifosfato (IP3), cada uno de los cuales tiene mecanismos de acción diferentes en la célula, que ocasiona
los incrementos del pH y de Ca++ intracelulares, respectivamente.
Resulta un dato de gran importancia,
con respecto al tema analizado en este capítulo, que los niveles plasmáticos de
angiotensina II, se han encontrado normales
o bajos en 90 % de los pacientes hipertensos
esenciales.27 Las disregulaciones de los receptores de membrana para esta hormona,
son el aspecto analizado en algunos trabajos de investigación realizados más recien-
temente, en relación con el desarrollo
incrementado de las acciones de la AII sobre el riñón en animales hipertensos experimentales estudiados, lo que pudiera constituir un factor más a tener en cuenta en la
multiplicidad de mecanismos que se han
invocado hasta el momento para el análisis
de la fisiopatología de la hipertensión
arterial primaria.
SUMMARY
An updating of the main effects of this system on the renal function and its possible relationship with the
development of primary hypertensive disease is presented. The renin-angiotensin system has been one of the most
studied mechanisms in connection with the physiopathology of primary arterial hypertension. This system has
diverse effects on the multiple target organ in the organism that cause the increase of arterial pressure due to the
rise of vascular resistance or to the augmentation of the volume of extracellular fluid. Among the mechanisms of
the renin-angiotensin system, those taking place in the kidney, as a predominant organ in the long term control of
arterial hypertension, are undoubtedly very important. It was concluded that all the effects of angiotensin II on
the kidney produce the reduction of the excretion of Na+ by this organ, an increase of the volume of extracellular
fluid, of blood volume and of arterial pressure.
Subject headings: HYPERTENSION/physiopathology; RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM; KIDNEY.
197
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Recibido: 20 de marzo de 2003. Aprobado: 10 de junio de 2003.
Dra. María O. Barber Fox. Avenida Vento No. 9504, entre 6 y 10, Altahabana, municipio Boyeros, Ciudad de La
Habana, Cuba. Teléfono: 44-1210. Correo electrónico: [email protected]
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