Sindrome Cushing - Cátedra de Endocrinología y Metabolismo
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Dra. Mercedes Piñeyro Asistente Endocrinología Sindrome de Cushing Síntomas y signos asociados con exposición prolongada de niveles inapropiadamente altos de glucocorticoides. Causa mas frecuente: Iatrogénica Uso corticoides Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. Sindrome Cushing Endogeno Enfermedad poco común Incidencia 2-3 casos por millón habitantes por año Poblaciones con alto riesgo de Cushing no reconocido DM pobremente controlada: Prevalencia 2-3% Obesidad o PCOS: Incidencia 5% HTA: Prevalencia 0.5-1% Osteoporosis en añosos: 10% se encontró SC Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. Clinica Diagnostico clínico Difícil No hay síntomas o signos patognomónicos Algunos síntomas son comunes en pacientes sin Cushing PISTA CLINICA MAS IMPORTANTE Desarrollo simultaneo de varios síntomas Aumento de la severidad de estos síntomas Clinica UpToDate 2012. Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. UpToDate 2012. UpToDate 2012. UpToDate 2012. UpToDate 2012. Seudocushing Clínica de Cushing asociado con hipercortisolismo leve Embarazo Depresión y otras alteraciones siquiátricas OH Obesidad Mórbida DM pobremente controlada Resistencia a los glucocorticoides Sindrome Cushing: MorbiMortalidad Mortalidad aumentada (hasta 5 veces) Causa CV Tratamiento normaliza algunas morbilidades pero no todas DMO Alteraciones cognitivas Calidad de vida Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. Etiologia SC endogeno ACTH dependiente (80-85%) Enfermedad Cushing (70-80%) Producción ectópica ACTH (20%) ACTH independiente (15-20%) Adenoma productor cortisol (60%) Carcinoma productor cortisol (40%) Enfermedad adrenal nodular pigmentada primaria y complejo de Carney’s (<1%) Hiperplasia macronodular bilateral ACTH independiente (<1%) Diferenciar de la ACTH dependiente x enfermedad de cushing A quien buscar SC Siempre buen interrogatorio para descartar medicaciones Oral Inhalatorio Cremas (incluyendo agentes blanqueadores) Tónicos Inyecciones a articulaciones Medroxyprogesterona acetate (tiene actividad glucocorticoide) A quien buscar SC Paciente con características clínicas no usuales para la edad ( osteoporosis, HTA) Pacientes con múltiples elementos clínicos y progresivos, sobre todo aquellos que mejor discriminan SC Niños con aumento de peso y disminución de la talla Incidentaloma adrenal Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. SC es una enfermedad progresiva Acumulación de nuevos elementos clínicos aumenta probabilidad de que este presente Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. Evaluacion paciente con SC Establecer diagnostico de hipercortisolismo Establecer etiología de SC Tests Iniciales 1. CLU (al menos dos) 2. Cortisol salival en la noche (dos) 3. Nugent (Test supresion con 1 mg de dexametazona nocturno) 4. Test supresion con dexametazona a bajas dosis (mas largo) (2 mg/d x 48 hs) Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. No usar para diagnostico SC Cortisol y ACTH al azar 17 Ketoesteroides urinarios Test tolerancia insulinica Test para determinar ETIOLOGIA SC (pueden ser anormales en pacientes sanos y normales en pacientes con SC) Imagen (pituitaria o adrenal) 8 mg DST Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. En pacientes con resultados normales (en los que SC es poco probable) Reevaluacion en 6 meses ( sintomas y signos progresan) En pacientes con alta probabilidad pretest de CS Se pueden solicitar 2 test simultaneos Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. SABER Ningún test tiene una sensibilidad alta óptima Falsos positivos pueden ocurrir CLU Provee secreción integrada cortisol libre en 24 horas Dado que niveles CLU en Cushing es variable Dos colecciones No se afecta por niveles de CBG (proteína transportadora) CLU Sensibilidad 90-95% Usar limite superior Con creatininuria para evidenciar que colección es completa <50 años- excreción urinaria diaria Hombres: 20-25 mg/Kg Mujeres: 15-20 mg/kg >50 años: 10-20 mg/kg No hay volumen excesivo CLU Falsos positivos HPLC : Carbamacepina Fenofibrato Digoxina Ingesta abundantes líquidos (≥5 litros/día) Falsos negativos CL crea <60 ml/min Cushing cíclico Niveles hasta 4 veces limite superior Seudocushing Nuguent 1 mg dexamethasona (no interfiere con medición cortisol plasmático) HORA 23 Medición cortisol plasmático entre 8 y 9 am día siguiente (NORMAL < 1.8 µg/dl) Niveles suprafisiológicos de glucocorticoides inhiben ACTH y cortisol en personas normales Se mide cortisol total (incluye unido a proteína transportadora) Sensibilidad 98-100% Especificidad baja 40% Falsos positivos hasta 30-40% Nugent Falsos negativos Disminución de albumina o proteína transportadora: Síndrome nefrótico Pacientes con enfermedades graves Falsos positivos Aumento proteína transportadora Estrógenos (embarazo, uso ACO) Discontinuar ACO 4-6 semanas Hepatitis Drogas que aceleran metabolismo hepática de DEXA (inducción de CYP34A) Algunos dicen medir dexa para asegurar niveles adecuados No esta disponible en todos lados Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. Cortisol salival nocturno Cortisol libre en sangre esta en equilibrio con cortisol libre salival Dos mediciones días consecutivos entre 23 y 24 horas Muestra es estable a temperatura ambiente o en la heladera por semanas y se puede mandar x correo Perdida del ritmo circadiano al medirlo de noche Sensibilidad 92-100% Especificidad 93-100% Cuidado Depresión (perdida del ritmo circadiano) Trabajo de noche No fumar ese día Test supresion con dosis bajas de dexametazona (48 h., 2 mg/d DST) Dexametasona 0.5 mg por 48 hs. Empezando a las 9 am c/6 hs Se mide cortisol 6 horas luego de ultima dosis (9 am) Normal <1.8 µg/dl Sensibilidad alrededor 90% Especificidad 70% Menos accuracy que el resto de los exámenes Iguales consideraciones que para el nugent Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. Diagnóstico Recomiendan buscar etiología en pacientes con estudios concordantemente positivos de 2 tests diferentes , si no existe sospecha de hipercortisolismo de otra causa No realizar otros estudios en pacientes con resultados concordantemente negativos de 2 tests diferentes (excepto si se sospecha Cushing cíclico) Sugieren uso de DEXA-CRH o cortisol sérico a medianoche en casos específicos Sugieren no realizar test desmopresina excepto en estudios investigación Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. Re testear Pacientes que agregan síntomas (enfermedad progresiva) Aumenta probabilidad pretest Pacientes con sospecha de Cushing cíclico Pacientes con estudios discordantes Se puede esperar para re-testear para ver si aparecen nuevos síntomas en aquellos con pocos síntomas ( mínimo riesgo con hipercortisolismo leve) Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. DEXA (48 hs. 2mg/d LDDST con CRH) DEXA: 48 hs. 2mg/d LDDST, 2 hs posterior a ultima dosis CRH 1 µg/kg iv y se mide cortisol 15 minutos después (Normal <1.4 µg/dl) Corticotropos anormales responden a CRH aunque se suprima con DEXA Mismas consideraciones que Nugent Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. Cortisol sérico a medianoche Perdida del ritmo circadiano Es difícil de realizar Puede ser útil en casos seleccionados En pacientes con CLU + nugent normal y con alta sospecha aumenta probabilidad de SC : Dormido: > 1.8 µg/dl Despierto: >7.5 µg/dl En pacientes con CLU levemente aumentado + nugent anormal y con baja sospecha(obesidad) excluye SC : Dormido: < 1.8 µg/dl Despierto: >7.5 µg/dl Evidencia es limitada e inconsistente Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. Situaciones especiales Embarazo: CLU IR: Nuguent Epilepsia: no usar nugent Cushing cíclico: CLU o cortisol salival mejor que nugent Incidentaloma adrenal: Nuguent Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. Medir ACTH ACTH <5-10 pg/ml: ACTH INDEPENDIENTE Realizar TAC abdomen Medición en 2 días separados ya que la secreción es episódica Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. Medir ACTH ACTH >20 pg/ml: ACTH DEPENDIENTE Enfermedad Cushing vs. Ectópico Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. ACTH DEPENDIENTE TEST SUPRESION FUERTE CON 8 MG DE DEXAMETASONA Iguales consideraciones que para el nugent Se saca sangre el día antes para cortisol Dexa 8 mg hora 23 Cortisol hora 8 Supresión mas del 50% (69% )en EC Cuestionado: probabilidad pre-test EC es mayor que sensibilidad del test (70%) Igual lo recomiendan en aquellos casos que no hay IPSS Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. ACTH DEPENDIENTE Test CRH Tumores hipofisarios responden a la administración de CRH ya que presentan receptores para CRH y los ectópicos no Algunos ectópicos tienen receptores para CRH De los que NO responden (planteo ectópico) igual 50% son hipofisarios Respuesta CRH (1 mg/kg hasta 100 mg) ACTH aumenta 50% o mas Cortisol aumenta 20% o mas UpToDate 2012. ACTH DEPENDIENTE Cateterismo de senos petrosos ACTH DEPENDIENTE Cateterismo senos petrosos Poco valor para diferenciar Cushing de seudocushing, por lo cual se DEBE CONFIRMAR HIPERCORTISOLISMO PREVIO Gradiente ACTH seno petroso inferior/periférica Basal >2 Post estimulo con CRH >3 Sensibilidad 95% y especificidad 93% Falsos negativos: catéter mal colocado, adenoma aberrante, Cushing cíclico UpToDate 2012. RNM Muestra adenoma en aproximadamente 50% Pacientes con estudios compatibles (incluido supresión fuerte con deja) y adenoma > 6 mm Se puede asumir que es un EC Considerar que 10-20 % tienen INCIDENTALOMA En gral menor 5 mm Munir and Newell-Price. Medicine - 2009, Vol. 37, Issue 8, 403-406, UpToDate 2012. Munir and Newell-Price. Medicine - 2009, Vol. 37, Issue 8, 403-406, ACTH DEPENDIENTE ECTOPICO TAC tórax y abdomen RNM Octreotide ENFERMEDAD CUSHING Cirugía TS RT Adrenalectomía bilateral Riesgo de síndrome Nelson (20-30%) Enfermedad Cushing Primera línea de tratamiento Adenomectomia TS por neurocirujano con experiencia en cirugía pituitaria Hipersecreción autónoma de ACTH por tumor Aumento de cortisol Hipercortisolismo produce supresión de corticotropos normales Extracción del adenoma productor de ACTH Síntomas y signos de deficiencia de ACTH Dura ≅ 6-18 meses Pacientes con hipercortisolismo preoperatorio leve resultante del tratamiento medico o de una enfermedad leve Pueden presentarse con eucortisolismo postoperatorio Biller et al,JCEM 2008 Jul;93(7):2454-62 Krikorian et al. Neurosurg Focus. 2007;23(3):E6. Enfermedad Cushing: Remisión y Recurrencia Microadenoma Remisión: 65-90% Recurrencia: 5-10% a 5 años 10-20% a 10 años Macroadenomas Remisión: <65% Recurrencias: 12-45% Antes que en microadenomas (16 vs.49 meses) Biller et al,JCEM 2008 Jul;93(7):2454-62 Enfermedad Cushing: Remisión y Recurrencia Factores buen pronostico asociados con tratamiento quirúrgico exitoso Detección de microadenoma por RNM Tumor bien definido sin invasión de la duramadre o senos cavernosos Confirmación histológica de adenoma secretor de ACTH Niveles cortisol postoperatorio bajos Insuficiencia suprarrenal postoperatoria de larga duración Cortisol antes y después de la adenomectomia Ocasionalmente los niveles de cortisol descienden mas gradualmente Considerar si cortisol alcanzo nadir antes de considerar tratamiento Niveles de ACTH Difícil predecir curación Administración Perioperatoria de Glucocorticoides Algunos autores recomiendan NO administrar corticoides perioperatorios Administración de glucocorticoides puede suprimir tejido tumoral y enmascarar enfermedad persistente Krikorian et al. Neurosurg Focus. 2007;23(3):E6. Determinación perioperatoria de los resultados de la cirugía Cortisol plasmatico seriado Se recomienda dado que es simple Cortisol libre urinario de 24 horas Diferencia estadísticamente significativa entre pacientes en remisión y falla quirurgica solo después de aproximadamente 6 semanas Test supresión con 1 mg. dexametasona No presenta ventajas sobre medir cortisol Puede suprimir parcialmente el eje y llevar a bajos niveles de cortisol en pacientes con resección incompleta del tumor Krikorian et al. Neurosurg Focus. 2007;23(3):E6. Cortisol Seriado Perioperatorio: Consenso Tratamiento EC Cortisol en la mañana en la primer semana postoperatoria Sin dar GC Esencial monitorizar síntomas de insuficiencia suprarenal Preferentemente internado Estructura hospitalaria adecuada Hidrocortisona Suspender 24 hs. antes monitorización Cortisol cada 6 hs. comenzando luego de cirugía y por 3 días postoperatorios Biller et al,JCEM 2008 Jul;93(7):2454-62 Limitaciones del uso de dosificación de Cortisol Cambios en globulina transportadora 90% cortisol unido a proteínas transportadoras Estados hiperestrogenicos Embarazo Uso de ACO Hepatitis Uso de ketoconazol Inhibe la secreción de ACTH en corticotropos Enfermedad Cushing Adenomectomia Sin USAR GC periop Monitorizar síntomas y signos de IS Cortisol Serico <2 µg/dl y/o Sint/signos IS Comenzar GC Cortisol serico 2-5 µg/dl (Algunos 2-10 µg/dl ) Buscar Sint/signos IS Sin elementos IS *Considerar factores afectan Medición cortisol *Observación Con elementos IS *Comenzar GC *Considerar factores afectan Medición cortisol Cortisol serico >5 µg/dl (Algunos>10 µg/dl) Persistente por 6 semanas *Revaluar diagnóstico *Considerar re-operacion Según hallazgos primer cirugí Biller et al,JCEM 2008 Jul;93(7):2454-62 Krikorian et al. Neurosurg Focus. 2007;23(3):E6. Postoperatorio: Cortisol Serico <2 µg/dl y/o Síntomas o Signos IS En general se recupera en 6-18 meses Asociado a remisión Igual asociado a baja (10%) probabilidad recurrencia Hidrocortisona 12-15 mg/m2 o equivalente en una dosis en la mañana o dosis divididas mayoría en la mañana Síndrome de abstinencia de corticoides Fatiga, depresión, dolores articulares, nausea, anorexia Dar dosis en el limite superior normal (15 mg/m2) Si síntomas intolerables Dar dosis suprafisiologicas Bajar a dosis de reemplazo lo antes posible En general desaparece en el primer mes postoperatorio Postoperatorio: Cortisol serico 2-5 µg/dl (Algunos 2-10 µg/dl) Seguimiento a largo plazo Recurrencia parece no ser mas alta que en aquellos con cortisol < 2 µg/dl Postoperatorio: Cortisol serico >5 µg/dl (Algunos>10 µg/dl) Requiere re-evaluación Si no se encontró adenoma en cirugía Cuestionar validez diagnostico Seudo-cushing Si se encontró adenoma Asegurarse que es secretor de ACTH Inmunohistoquimica positiva Puede tratarse de incidentaloma hipofisario Si se encontró adenoma secretor ACTH Sugiere cirugía incompleta Reevaluar hipercortisolismo persistente CLU Tratamiento Medico Cuando cirugía esta contraindicada Control hipercortisolismo severo en el preoperatorio Persistencia o recurrencia hipercortisolismo postoperatorio Control hipercortisolismo mientras se espera el efecto de radioterapia Tratamiento de tumores ectópicos ocultos UpToDate 2012. Tratamiento medico KETOCONAZOL –Inhibe estoroidogenesis (desmolasa) Empezar con 400- 800 mg día en dosis divididas Dosis máximas 400 mg cada 8 hs Toxicidad Hepatocelular Ginecomastia Mitotane Metirapona UpToDate 2012. Otros Cabergolina Ha demostrado disminuir la secreción cortisol en algunos estudios Efectivo en controlar secreción de cortisol por 1-2 años en 1/3 pacientes seleccionados (Pivonello et al J Clin Endocrinol Metab 94: 223–230, 2009) Efectivo en controlar secreción cortisol 25-50% Mifepristone Antagonistas del receptor de GC compite con GC por su unión al receptor Aprobado por FDA en febrero 2012 para su uso Indicación Cushing endógeno con DM2 o intolerancia a la glucosa que no son candidatos a cirugía o que no responden a una cirugía previa Evaluado en un estudio open label en 50 pacientes DM. Respuesta 60% (significativo) HbA1C 7.4±1.5% a 6.4±1.2% (p<0.001) Glicemia de ayuno: 149±75 a 110±38 mg/dl (p<0.02) HTA Respuesta 38% ( significativo) Peso disminuyo 5.7±1.4% Mejoría también: habito Cushing, depresión, cognición y calidad de vida Efectos adversos comunes: fatiga, nausea, artralgia, cefaleas, edema, hipoK.
