TRATAMIENTO DE LA FASE AGUDA DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Y LA TROMBOEMBOLIA DE PULMÓN David Jiménez Castro Servicio de Neumología, Hospital Ramón y Cajal La finalidad del tratamiento inicial de la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV), que incluye la trombosis venosa profunda (TVP) y la tromboembolia de pulmón (TEP), incluye la estabilización médica del paciente y el alivio de los síntomas; la resolución de la obstrucción vascular; y la prevención de las recurrencias (incluyendo la extensión del trombo). La prioridad a la hora de conseguir estos objetivos depende de la gravedad del paciente. En la mayoría de las ocasiones, todos los objetivos se alcanzan con el tratamiento anticoagulante convencional, que evita la progresión del trombo mientras el sistema fibrinolítico endógeno del paciente resuelve la obstrucción vascular y se desarrolla la circulación colateral. En una minoría de pacientes, habitualmente aquellos con inestabilidad hemodinámica (TEP masiva) o contraindicación para la anticoagulación, se requieren otros tratamientos farmacológicos (trombolíticos) o medidas mecánicas (filtros de cava) para resucitar al paciente, acelerar la lisis del coágulo, y/o prevenir su embolización a los pulmones. La fase inicial de anticoagulación con heparina no fraccionada (HNF), heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux tiene dos objetivos. Primero, el de prevenir las recurrencias tromboembólicas hasta que la anticoagulación oral ejerce su efecto. El inicio rápido del efecto anticoagulante es prioritario en la fase aguda de la enfermedad, en la que el riesgo de recurrencia tromboembólica es mayor. Segundo, el tratamiento agudo es imprescindible para detener el proceso trombótico. Una anticoagulación inadecuada en la fase inicial reduce la eficacia del tratamiento de mantenimiento con antagonistas de la vitamina K. El tratamiento de la TVP y de la TEP es similar puesto que ambas son manifestaciones de la misma enfermedad. La mayoría de los pacientes con TVP proximal tienen TEP asociada (sintomática o asintomática). Los ensayos clínicos de tratamiento anticoagulante han ofrecido resultados similares para los pacientes con TVP aislada, TVP y TEP asociada, o TEP aislada. Además, la tasa de recurrencia tromboembólica es similar para la TVP y la TEP. Sin embargo, hay algunas diferencias importantes entre la TVP y la TEP que deben ser tenidas en cuenta en la fase aguda de tratamiento. En primer lugar, la mortalidad precoz (bien por el episodio inicial o por recurrencia tromboembólica) es mucho mayor en los pacientes con TEP que en los pacientes con TVP. Este hecho podría hacer necesario un tratamiento más agresivo para la TEP (tratamiento trombolítico o anticoagulación más intensa) que para la TVP. En segundo lugar, las recurrencias tromboembólicas después de la TEP lo son en forma de TEP en el 60% de las ocasiones, comparado con el 20% en los pacientes con TVP. Tercero, las secuelas a largo plazo de la TEP son de tipo cardiorrespiratorio (en relación con la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica) mientras que en la TVP son las correspondientes al síndrome postrombótico. El riesgo hemorrágico debe ser considerado siempre antes de indicar un tratamiento anticoagulante o fibrinolítico. Se ha derivado y validado una escala clínica que cuantifica el riesgo hemorrágico en pacientes ambulatorios que reciben tratamiento con HBPM seguido de dicumarínicos. Esta escala discrimina entre pacientes de bajo (ninguna complicación hemorrágica) y moderado riesgo (4.3 hemorragias mayores/100pacientes-año). ANTICOAGULACIÓN CON HNF, HBPM O FONDAPARINUX Durante décadas la HNF ha sido el fármaco de elección en la TEP. Ejerce su acción anticoagulante uniéndose y potenciando a la antitrombina en la inactivación de una serie de factores de coagulación activados, principalmente la trombina (IIa). Habitualmente se utiliza por vía intravenosa en infusión continua, pero también es eficaz y segura por vía subcutánea. Requiere monitorización mediante el tiempo parcial de tromboplastina activado (TTPA), que debe ser 1.5 a 2.5 veces el control. Para ello, se emplea un ritmo de infusión inicial de 18 U/Kg/h. Además de la infusión continua, se suele administrar un bolo de 80 U/Kg para conseguir un efecto anticoagulante más rápido. En pacientes que son tratados con dosis inferiores y no alcanzan un TTPA terapéutico durante los primeros días de tratamiento, aumenta el riesgo de recurrencia tromboembólica. No se conoce si hay una relación entre niveles de TTPA infraterapéuticos y recurrencias en pacientes que son tratados inicialmente con las dosis recomendadas. Las HBPM proceden del fraccionamiento de la HNF por métodos químicos o enzimáticos. Poseen una elevada acción antiXa (superior a la de la HNF). La mayoría de los estudios sugieren que la HBPM y la HNF son equivalentes en términos de eficacia (recurrencias tromboembólicas) y seguridad (sangrados mayores) para el tratamiento de la fase aguda de la ETEV. En el metaanálisis más reciente que incluye 17 estudios (3,614 pacientes) en los que la HNF fue administrada por vía intravenosa y 3 estudios (206 pacientes) en los que fue administrada por vía subcutánea, la HBPM se asoció a menos recurrencias tromboembólicas (OR 0.68; IC 95%, 0.55 a 0.84), menos sangrados mayores (OR 0.57; IC 95%, 0.39 a 0.83), y menos mortalidad (OR 0.76; IC 95%, 0.62 a 0.92). Este efecto en la supervivencia procedía del subgrupo de pacientes con cáncer (OR 0.53; IC 95%, 0.33 a 0.85) y no del subgrupo de pacientes sin cáncer (OR 0.97; IC 95%, 0.61 a 1.56). La administración de la HBPM una o dos veces al día es igual de eficaz y segura para el tratamiento de la ETEV. En un metaanálisis con más de 1,500 pacientes tratados con HBPM por ETEV, no se objetivaron diferencias significativas en la incidencia de recurrencia tromboembólica, tamaño del coágulo, hemorragias o mortalidad, cuando se utilizó un régimen de administración de 12 ó 24 horas. Comparaciones indirectas entre estudios avalan la eficacia de las distintas HBPM para el tratamiento agudo de la ETEV. El fondaparinux es un pentasacárido sintético que inhibe de forma selectiva el factor Xa sin inactivar la trombina. El programa Matisse evaluó su eficacia y seguridad para el tratamiento de la fase aguda de la TVP y la TEP. Comparado con la HBPM no se objetivaron diferencias en la tasa de recurrencia tromboembólica (3.9% vs 4.1%), sangrados mayores (1.1% vs 1.2%) o mortalidad en los 3 primeros meses de seguimiento. Una ventaja potencial de este fármaco es que no se asocia a trombocitopenia inducida por heparina (TIH). COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE Las complicaciones más frecuentes del tratamiento anticoagulante incluyen los sangrados y la TIH. Con el tratamiento con dicumarínicos con un INR entre 2 y 3, la incidencia de sangrado mayor es de 2-4% al año. La incidencia de TIH es de un 0.6 a 30% en los pacientes que reciben heparina. El diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado de esta complicación han disminuido la morbilidad y mortalidad al 6 y 0%, respectivamente. La TIH suele comenzar entre los días 3 y 14 después de la administración de la heparina. La incidencia de este síndrome es mucho menor con la HBPM que con la HNF. Se debe sospechar el diagnóstico en pacientes que experimentan caídas del 50% del recuento plaquetario, o cuando el recuento plaquetario es menor de 100,000/mm3 durante el tratamiento con heparina. La heparina se debe suspender inmediatamente y los dicumarínicos están contraindicados. El inhibidor directo de la trombina hirudina y el argatrobán son los tratamientos de elección, puesto que no presentan reactividad cruzada con los anticuerpos de la heparina. INICIO DE LA ANTICOAGULACIÓN ORAL Los estudios que han demostrado que el tratamiento con heparina durante 5 días (en lugar de 10) es una práctica eficaz y segura también comprobaron que los anticoagulantes orales podían ser iniciados el primer día de anticoagulación, sin perder eficacia. Dos ensayos clínicos realizados con warfarina demuestran que: 1) se deben evitar dosis de carga (que pueden producir hemorragias) sin que ello implique un retraso a la hora de alcanzar niveles terapéuticos de INR; 2) comenzar los antagonistas de la vitamina K a dosis más bajas evita caídas excesivas de los niveles de proteína C (lo que induciría teóricamente un estado de hipercoagulabilidad). TRATAMIENTO FIBRINOLÍTICO Trombosis venosa profunda Algunos ensayos clínicos y registros de pacientes apoyan la eficacia de la trombolisis en determinados pacientes con TVP. Es posible que la lisis del coágulo y el alivio de la obstrucción venosa reduzcan el riesgo de recurrencia tromboembólica. Los pacientes con trombosis iliofemoral extensa son los que tienen más riesgo de enfermedad postrombótica. El 75% tienen edema doloroso de la extremidad afecta y el 40% insuficiencia venosa cuando son tratados con anticoagulación convencional. Por tanto, se recomienda la trombolisis dirigida por catéter en pacientes con TVP proximal extensa, con menos de 7 días de duración de los síntomas, buen estado clínico y una esperanza de vida superior a un año. En los casos en los que no haya experiencia con esta técnica, estos pacientes se pueden beneficiar de trombolisis sistémica. Tromboembolia de pulmón El tratamiento trombolítico acelera la lisis del coágulo cuando se compara con el tratamiento con HNF, aunque no hay diferencias en la trombosis residual después de 5 a 7 días. El análisis de un subgrupo de pacientes del ensayo UPET, que comparó uroquinasa seguida de heparina o heparina solamente, demostró que el tratamiento fibrinolítico disminuye la mortalidad en pacientes con shock secundaria a TEP masiva. En función de estos hallazgos, y en ausencia de riesgo de sangrado alto, el tratamiento trombolítico está indicado en pacientes con TEP aguda sintomática e inestabilidad hemodinámica. Este grupo de pacientes supone habitualmente el 5% de las TEP. Aunque la inestabilidad hemodinámica es poco frecuente, hasta la mitad de los pacientes con TEP sin inestabilidad hemodinámica tienen signos clínicos o ecocardiográficos de disfunción del ventrículo derecho. Aunque no se recomienda rutinariamente, la decisión de utilizar tratamiento trombolítico en este grupo de pacientes dependerá de su riesgo de sangrado y de la gravedad del cuadro clínico. El tratamiento trombolítico administrado durante dos horas es más eficaz y seguro que las pautas de 12 a 24 horas. Con esta pauta corta de administración, la estreptoquinasa y el rTPA son igual de eficaces. Se debe administrar por una vía periférica. La administración a través de un catéter central no es más eficaz y aumenta el riesgo de sangrado en el punto de inserción del acceso venoso. FILTROS DE VENA CAVA Lo filtros de vena cava están indicados en pacientes con TEP o TVP proximal y contraindicación para la anticoagulación. Aunque también se ha sugerido su uso junto a la anticoagulación convencional para los trombos flotantes, no hay evidencias al respecto. Decousus y colaboradores publicaron un ensayo clínico que evaluó la utilidad de los filtros de vena cava (como complemento a la anticoagulación convencional) en pacientes con TVP proximal y alto riesgo de TEP. Los filtros redujeron la frecuencia de TEP durante los primeros 12 días de tratamiento, y se detectó una tendencia a un menor número de episodios mortales. A los dos años no hubo diferencias entre los dos grupos, debido a un incremento de la frecuencia de TVP en el grupo tratado con filtros. Aunque los filtros incrementaron el riesgo de TVP recurrente a largo plazo, este ensayo sugiere que su utilización disminuye la frecuencia en que la TVP progresa a TEP sintomática (cociente TEP/TVP: 6/37 versus 12/21) y reduce la proporción de TEP mortales (1/6 versus 5/12). De forma indirecta, estos hallazgos apoyan el uso de los filtros de vena cava en pacientes en los que la anticoagulación está contraindicada en la fase aguda. OTROS TRATAMIENTOS La trombectomía puede ser realizada quirúrgicamente o por vía percutánea. En general estos procedimientos se reservan para pacientes con TEP masiva en los que el tratamiento fibrinolítico está contraindicado o ha fracasado. En centros con experiencia, la fragmentación mecánica del trombo se realiza junto con la fibrinolisis local o sistémica. TRATAMIENTO DE SOPORTE Los pacientes con TEP aguda sintomática deben recibir oxígeno suplementario para conseguir saturaciones mayores del 92%. La oxigenoterapia, especialmente en pacientes con sobrecarga de cavidades derechas, actúa como vasodilatador y puede contribuir a la disminución de la presión en las arterias pulmonares. El dolor torácico pleurítico es un síntoma frecuente en los pacientes con TEP. Se puede aliviar en la mayoría de las ocasiones con la administración de antiinflamatorios no esteroideos en un plazo no mayor de 24 a 48 horas. La administración de estos fármacos no aumenta el riesgo de sangrado en la fase aguda de la TEP. La administración de fluidos (< 500 cc) puede ser beneficiosa para aumentar el gasto cardiaco en pacientes con TEP, bajo gasto y presiones sistémicas mantenidas. La dopamina y/o dobutamina se pueden emplear en pacientes con bajo gasto y presiones sistémicas mantenidas. Para pacientes hipotensos con TEP, la adrenalina combina los efectos beneficiosos de la noradrenalina y la dobutamina, sin producir la vasodilatación sistémica de la última. ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA Todos los especialistas implicados en el manejo de los pacientes con TEP deberían conocer los métodos de estratificación de riesgo para estos pacientes. La estratificación pronóstica de los pacientes estables con TEP aguda sintomática tiene implicaciones importantes para su manejo y puede contribuir a mejorar el pronóstico de la enfermedad. De entrada, la gravedad viene definida por la repercusión hemodinámica de la TEP. La hipotensión arterial mantenida y el shock cardiogénico son los predictores más importantes de mortalidad en estos pacientes, y establecen la indicación de tratamiento fibrinolítico. En los pacientes estables hemodinámicamente con TEP aguda sintomática se han validado distintas herramientas para la estratificación del riesgo: escalas clínicas (Pulmonary Embolism Severity Index [PESI]), marcadores biológicos (troponina, péptidos natriuréticos y dímeros D) y pruebas de imagen (ecocardiografía transtorácica y angioTC de tórax). DEAMBULACIÓN PRECOZ Varios ensayos clínicos y estudios observacionales sugieren que la deambulación precoz de los pacientes con TVP acelera la desaparición del dolor y la tumefacción de la extremidad afecta, sin diferencias en la incidencia de TEP sintomático o asintomático a los 10 días de seguimiento. En los pacientes con TEP aguda sintomática no hay estudios de calidad suficiente que permitan hacer recomendaciones firmes. TRATAMIENTO AMBULATORIO No hay estudios que hayan comparado el tratamiento hospitalario y el tratamiento ambulatorio de los pacientes con ETEV usando el mismo tratamiento anticoagulante. Sin embargo, el tratamiento ambulatorio de pacientes con TVP proximal es igual de eficaz que el tratamiento hospitalario con HNF. Dos estudios observacionales, ambos en Canadá, han demostrado que más del 80% de los pacientes ambulatorios diagnosticados de TVP pueden ser tratados en su domicilio. No se han publicado ensayos clínicos que hayan aleatorizado a pacientes con TEP aguda sintomática a tratamiento hospitalario o domiciliario. La posibilidad de tratar a un grupo sustancial de pacientes con TEP en el domicilio es apoyada por tres estudios observacionales en los que 158 pacientes (35% del total) fueron tratados de forma ambulatoria. Hasta la publicación del ensayo clínico español (Remedios Otero, comunicación personal) y del ensayo OTPE, no se puede recomendar de forma rutinaria el tratamiento ambulatorio de la TEP aguda sintomática. TRATAMIENTO DE LA ETEV EN SITUACIONES ESPECIALES Insuficiencia renal En pacientes con aclaramiento de creatinina menor de 30 mL/min se recomienda el uso de HNF. Si se utiliza HBPM, se recomienda disminuir la dosis a 1 mg/Kg/24 h y monitorizar la actividad anti-Xa para el ajuste de dosis. El fondaparinux no debe ser utilizado en estos pacientes Obesidad mórbida Los pacientes obesos pueden ser tratados con HNF, HBPM o fondaparinux a dosis ajustadas al peso del paciente. Si se utiliza enoxaparina se prefiere la administración dos veces al día. Cáncer Los pacientes con cáncer deben ser tratados con HBPM, tanto en la fase inicial como a largo plazo. Recurrencias en pacientes correctamente anticoagulados con antivitamina K Aunque no hay evidencia al respecto, recomendamos tratamiento indefinido con HBPM, con o sin la colocación de un filtro de vena cava inferior. Embarazo Para el tratamiento de la ETEV durante el embarazo se recomienda el empleo de HBPM o HNF. La HBPM es la opción preferida para la mayoría de las pacientes por su mejor biodisponibilidad, mayor vida media, respuesta más predecible y mejor perfil de seguridad en términos de osteoporosis y TIH. Además, la HBPM no requiere controles con el TTPA. La necesidad de monitorización de la HBPM (actividad anti-Xa) durante el embarazo no está aclarada y no se pueden hacer recomendaciones definitivas al respecto. BIBLIOGRAFÍA 1. Kearon Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest 2008; 133: 454-545. 2. 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