tratamiento de la fase aguda de la trombosis venosa profunda y la

TRATAMIENTO DE LA FASE AGUDA DE LA TROMBOSIS
VENOSA PROFUNDA Y LA TROMBOEMBOLIA DE PULMÓN
David Jiménez Castro
Servicio de Neumología, Hospital Ramón y Cajal
La finalidad del tratamiento inicial de la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV),
que incluye la trombosis venosa profunda (TVP) y la tromboembolia de pulmón (TEP),
incluye la estabilización médica del paciente y el alivio de los síntomas; la resolución de
la obstrucción vascular; y la prevención de las recurrencias (incluyendo la extensión del
trombo). La prioridad a la hora de conseguir estos objetivos depende de la gravedad del
paciente. En la mayoría de las ocasiones, todos los objetivos se alcanzan con el
tratamiento anticoagulante convencional, que evita la progresión del trombo mientras el
sistema fibrinolítico endógeno del paciente resuelve la obstrucción vascular y se
desarrolla la circulación colateral. En una minoría de pacientes, habitualmente aquellos
con inestabilidad hemodinámica (TEP masiva) o contraindicación para la
anticoagulación, se requieren otros tratamientos farmacológicos (trombolíticos) o
medidas mecánicas (filtros de cava) para resucitar al paciente, acelerar la lisis del
coágulo, y/o prevenir su embolización a los pulmones.
La fase inicial de anticoagulación con heparina no fraccionada (HNF), heparina de bajo
peso molecular (HBPM) o fondaparinux tiene dos objetivos. Primero, el de prevenir las
recurrencias tromboembólicas hasta que la anticoagulación oral ejerce su efecto. El
inicio rápido del efecto anticoagulante es prioritario en la fase aguda de la enfermedad,
en la que el riesgo de recurrencia tromboembólica es mayor. Segundo, el tratamiento
agudo es imprescindible para detener el proceso trombótico. Una anticoagulación
inadecuada en la fase inicial reduce la eficacia del tratamiento de mantenimiento con
antagonistas de la vitamina K.
El tratamiento de la TVP y de la TEP es similar puesto que ambas son manifestaciones
de la misma enfermedad. La mayoría de los pacientes con TVP proximal tienen TEP
asociada (sintomática o asintomática). Los ensayos clínicos de tratamiento
anticoagulante han ofrecido resultados similares para los pacientes con TVP aislada,
TVP y TEP asociada, o TEP aislada. Además, la tasa de recurrencia tromboembólica es
similar para la TVP y la TEP. Sin embargo, hay algunas diferencias importantes entre la
TVP y la TEP que deben ser tenidas en cuenta en la fase aguda de tratamiento. En
primer lugar, la mortalidad precoz (bien por el episodio inicial o por recurrencia
tromboembólica) es mucho mayor en los pacientes con TEP que en los pacientes con
TVP. Este hecho podría hacer necesario un tratamiento más agresivo para la TEP
(tratamiento trombolítico o anticoagulación más intensa) que para la TVP. En segundo
lugar, las recurrencias tromboembólicas después de la TEP lo son en forma de TEP en
el 60% de las ocasiones, comparado con el 20% en los pacientes con TVP. Tercero, las
secuelas a largo plazo de la TEP son de tipo cardiorrespiratorio (en relación con la
hipertensión pulmonar tromboembólica crónica) mientras que en la TVP son las
correspondientes al síndrome postrombótico.
El riesgo hemorrágico debe ser considerado siempre antes de indicar un tratamiento
anticoagulante o fibrinolítico. Se ha derivado y validado una escala clínica que
cuantifica el riesgo hemorrágico en pacientes ambulatorios que reciben tratamiento con
HBPM seguido de dicumarínicos. Esta escala discrimina entre pacientes de bajo
(ninguna complicación hemorrágica) y moderado riesgo (4.3 hemorragias
mayores/100pacientes-año).
ANTICOAGULACIÓN CON HNF, HBPM O FONDAPARINUX
Durante décadas la HNF ha sido el fármaco de elección en la TEP. Ejerce su acción
anticoagulante uniéndose y potenciando a la antitrombina en la inactivación de una serie
de factores de coagulación activados, principalmente la trombina (IIa). Habitualmente
se utiliza por vía intravenosa en infusión continua, pero también es eficaz y segura por
vía subcutánea. Requiere monitorización mediante el tiempo parcial de tromboplastina
activado (TTPA), que debe ser 1.5 a 2.5 veces el control. Para ello, se emplea un ritmo
de infusión inicial de 18 U/Kg/h. Además de la infusión continua, se suele administrar
un bolo de 80 U/Kg para conseguir un efecto anticoagulante más rápido. En pacientes
que son tratados con dosis inferiores y no alcanzan un TTPA terapéutico durante los
primeros días de tratamiento, aumenta el riesgo de recurrencia tromboembólica. No se
conoce si hay una relación entre niveles de TTPA infraterapéuticos y recurrencias en
pacientes que son tratados inicialmente con las dosis recomendadas.
Las HBPM proceden del fraccionamiento de la HNF por métodos químicos o
enzimáticos. Poseen una elevada acción antiXa (superior a la de la HNF). La mayoría de
los estudios sugieren que la HBPM y la HNF son equivalentes en términos de eficacia
(recurrencias tromboembólicas) y seguridad (sangrados mayores) para el tratamiento de
la fase aguda de la ETEV. En el metaanálisis más reciente que incluye 17 estudios
(3,614 pacientes) en los que la HNF fue administrada por vía intravenosa y 3 estudios
(206 pacientes) en los que fue administrada por vía subcutánea, la HBPM se asoció a
menos recurrencias tromboembólicas (OR 0.68; IC 95%, 0.55 a 0.84), menos sangrados
mayores (OR 0.57; IC 95%, 0.39 a 0.83), y menos mortalidad (OR 0.76; IC 95%, 0.62
a 0.92). Este efecto en la supervivencia procedía del subgrupo de pacientes con cáncer
(OR 0.53; IC 95%, 0.33 a 0.85) y no del subgrupo de pacientes sin cáncer (OR 0.97; IC
95%, 0.61 a 1.56).
La administración de la HBPM una o dos veces al día es igual de eficaz y segura para el
tratamiento de la ETEV. En un metaanálisis con más de 1,500 pacientes tratados con
HBPM por ETEV, no se objetivaron diferencias significativas en la incidencia de
recurrencia tromboembólica, tamaño del coágulo, hemorragias o mortalidad, cuando se
utilizó un régimen de administración de 12 ó 24 horas. Comparaciones indirectas entre
estudios avalan la eficacia de las distintas HBPM para el tratamiento agudo de la ETEV.
El fondaparinux es un pentasacárido sintético que inhibe de forma selectiva el factor Xa
sin inactivar la trombina. El programa Matisse evaluó su eficacia y seguridad para el
tratamiento de la fase aguda de la TVP y la TEP. Comparado con la HBPM no se
objetivaron diferencias en la tasa de recurrencia tromboembólica (3.9% vs 4.1%),
sangrados mayores (1.1% vs 1.2%) o mortalidad en los 3 primeros meses de
seguimiento. Una ventaja potencial de este fármaco es que no se asocia a
trombocitopenia inducida por heparina (TIH).
COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE
Las complicaciones más frecuentes del tratamiento anticoagulante incluyen los
sangrados y la TIH. Con el tratamiento con dicumarínicos con un INR entre 2 y 3, la
incidencia de sangrado mayor es de 2-4% al año. La incidencia de TIH es de un 0.6 a
30% en los pacientes que reciben heparina. El diagnóstico precoz y el tratamiento
adecuado de esta complicación han disminuido la morbilidad y mortalidad al 6 y 0%,
respectivamente. La TIH suele comenzar entre los días 3 y 14 después de la
administración de la heparina. La incidencia de este síndrome es mucho menor con la
HBPM que con la HNF. Se debe sospechar el diagnóstico en pacientes que
experimentan caídas del 50% del recuento plaquetario, o cuando el recuento plaquetario
es menor de 100,000/mm3 durante el tratamiento con heparina. La heparina se debe
suspender inmediatamente y los dicumarínicos están contraindicados. El inhibidor
directo de la trombina hirudina y el argatrobán son los tratamientos de elección, puesto
que no presentan reactividad cruzada con los anticuerpos de la heparina.
INICIO DE LA ANTICOAGULACIÓN ORAL
Los estudios que han demostrado que el tratamiento con heparina durante 5 días (en
lugar de 10) es una práctica eficaz y segura también comprobaron que los
anticoagulantes orales podían ser iniciados el primer día de anticoagulación, sin perder
eficacia. Dos ensayos clínicos realizados con warfarina demuestran que: 1) se deben
evitar dosis de carga (que pueden producir hemorragias) sin que ello implique un retraso
a la hora de alcanzar niveles terapéuticos de INR; 2) comenzar los antagonistas de la
vitamina K a dosis más bajas evita caídas excesivas de los niveles de proteína C (lo que
induciría teóricamente un estado de hipercoagulabilidad).
TRATAMIENTO FIBRINOLÍTICO
Trombosis venosa profunda
Algunos ensayos clínicos y registros de pacientes apoyan la eficacia de la trombolisis en
determinados pacientes con TVP. Es posible que la lisis del coágulo y el alivio de la
obstrucción venosa reduzcan el riesgo de recurrencia tromboembólica. Los pacientes
con trombosis iliofemoral extensa son los que tienen más riesgo de enfermedad
postrombótica. El 75% tienen edema doloroso de la extremidad afecta y el 40%
insuficiencia venosa cuando son tratados con anticoagulación convencional. Por tanto,
se recomienda la trombolisis dirigida por catéter en pacientes con TVP proximal
extensa, con menos de 7 días de duración de los síntomas, buen estado clínico y una
esperanza de vida superior a un año. En los casos en los que no haya experiencia con
esta técnica, estos pacientes se pueden beneficiar de trombolisis sistémica.
Tromboembolia de pulmón
El tratamiento trombolítico acelera la lisis del coágulo cuando se compara con el
tratamiento con HNF, aunque no hay diferencias en la trombosis residual después de 5 a
7 días. El análisis de un subgrupo de pacientes del ensayo UPET, que comparó
uroquinasa seguida de heparina o heparina solamente, demostró que el tratamiento
fibrinolítico disminuye la mortalidad en pacientes con shock secundaria a TEP masiva.
En función de estos hallazgos, y en ausencia de riesgo de sangrado alto, el tratamiento
trombolítico está indicado en pacientes con TEP aguda sintomática e inestabilidad
hemodinámica. Este grupo de pacientes supone habitualmente el 5% de las TEP.
Aunque la inestabilidad hemodinámica es poco frecuente, hasta la mitad de los
pacientes con TEP sin inestabilidad hemodinámica tienen signos clínicos o
ecocardiográficos de disfunción del ventrículo derecho. Aunque no se recomienda
rutinariamente, la decisión de utilizar tratamiento trombolítico en este grupo de
pacientes dependerá de su riesgo de sangrado y de la gravedad del cuadro clínico.
El tratamiento trombolítico administrado durante dos horas es más eficaz y seguro que
las pautas de 12 a 24 horas. Con esta pauta corta de administración, la estreptoquinasa y
el rTPA son igual de eficaces. Se debe administrar por una vía periférica. La
administración a través de un catéter central no es más eficaz y aumenta el riesgo de
sangrado en el punto de inserción del acceso venoso.
FILTROS DE VENA CAVA
Lo filtros de vena cava están indicados en pacientes con TEP o TVP proximal y
contraindicación para la anticoagulación. Aunque también se ha sugerido su uso junto a
la anticoagulación convencional para los trombos flotantes, no hay evidencias al
respecto. Decousus y colaboradores publicaron un ensayo clínico que evaluó la utilidad
de los filtros de vena cava (como complemento a la anticoagulación convencional) en
pacientes con TVP proximal y alto riesgo de TEP. Los filtros redujeron la frecuencia de
TEP durante los primeros 12 días de tratamiento, y se detectó una tendencia a un menor
número de episodios mortales. A los dos años no hubo diferencias entre los dos grupos,
debido a un incremento de la frecuencia de TVP en el grupo tratado con filtros.
Aunque los filtros incrementaron el riesgo de TVP recurrente a largo plazo, este ensayo
sugiere que su utilización disminuye la frecuencia en que la TVP progresa a TEP
sintomática (cociente TEP/TVP: 6/37 versus 12/21) y reduce la proporción de TEP
mortales (1/6 versus 5/12). De forma indirecta, estos hallazgos apoyan el uso de los
filtros de vena cava en pacientes en los que la anticoagulación está contraindicada en la
fase aguda.
OTROS TRATAMIENTOS
La trombectomía puede ser realizada quirúrgicamente o por vía percutánea. En general
estos procedimientos se reservan para pacientes con TEP masiva en los que el
tratamiento fibrinolítico está contraindicado o ha fracasado. En centros con experiencia,
la fragmentación mecánica del trombo se realiza junto con la fibrinolisis local o
sistémica.
TRATAMIENTO DE SOPORTE
Los pacientes con TEP aguda sintomática deben recibir oxígeno suplementario para
conseguir saturaciones mayores del 92%. La oxigenoterapia, especialmente en pacientes
con sobrecarga de cavidades derechas, actúa como vasodilatador y puede contribuir a la
disminución de la presión en las arterias pulmonares.
El dolor torácico pleurítico es un síntoma frecuente en los pacientes con TEP. Se puede
aliviar en la mayoría de las ocasiones con la administración de antiinflamatorios no
esteroideos en un plazo no mayor de 24 a 48 horas. La administración de estos fármacos
no aumenta el riesgo de sangrado en la fase aguda de la TEP.
La administración de fluidos (< 500 cc) puede ser beneficiosa para aumentar el gasto
cardiaco en pacientes con TEP, bajo gasto y presiones sistémicas mantenidas. La
dopamina y/o dobutamina se pueden emplear en pacientes con bajo gasto y presiones
sistémicas mantenidas. Para pacientes hipotensos con TEP, la adrenalina combina los
efectos beneficiosos de la noradrenalina y la dobutamina, sin producir la vasodilatación
sistémica de la última.
ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA
Todos los especialistas implicados en el manejo de los pacientes con TEP deberían
conocer los métodos de estratificación de riesgo para estos pacientes. La estratificación
pronóstica de los pacientes estables con TEP aguda sintomática tiene implicaciones
importantes para su manejo y puede contribuir a mejorar el pronóstico de la
enfermedad.
De entrada, la gravedad viene definida por la repercusión hemodinámica de la TEP. La
hipotensión arterial mantenida y el shock cardiogénico son los predictores más
importantes de mortalidad en estos pacientes, y establecen la indicación de tratamiento
fibrinolítico. En los pacientes estables hemodinámicamente con TEP aguda sintomática
se han validado distintas herramientas para la estratificación del riesgo: escalas clínicas
(Pulmonary Embolism Severity Index [PESI]), marcadores biológicos (troponina,
péptidos natriuréticos y dímeros D) y pruebas de imagen (ecocardiografía transtorácica
y angioTC de tórax).
DEAMBULACIÓN PRECOZ
Varios ensayos clínicos y estudios observacionales sugieren que la deambulación precoz
de los pacientes con TVP acelera la desaparición del dolor y la tumefacción de la
extremidad afecta, sin diferencias en la incidencia de TEP sintomático o asintomático a
los 10 días de seguimiento. En los pacientes con TEP aguda sintomática no hay estudios
de calidad suficiente que permitan hacer recomendaciones firmes.
TRATAMIENTO AMBULATORIO
No hay estudios que hayan comparado el tratamiento hospitalario y el tratamiento
ambulatorio de los pacientes con ETEV usando el mismo tratamiento anticoagulante.
Sin embargo, el tratamiento ambulatorio de pacientes con TVP proximal es igual de
eficaz que el tratamiento hospitalario con HNF. Dos estudios observacionales, ambos en
Canadá, han demostrado que más del 80% de los pacientes ambulatorios diagnosticados
de TVP pueden ser tratados en su domicilio. No se han publicado ensayos clínicos que
hayan aleatorizado a pacientes con TEP aguda sintomática a tratamiento hospitalario o
domiciliario. La posibilidad de tratar a un grupo sustancial de pacientes con TEP en el
domicilio es apoyada por tres estudios observacionales en los que 158 pacientes (35%
del total) fueron tratados de forma ambulatoria. Hasta la publicación del ensayo clínico
español (Remedios Otero, comunicación personal) y del ensayo OTPE, no se puede
recomendar de forma rutinaria el tratamiento ambulatorio de la TEP aguda sintomática.
TRATAMIENTO DE LA ETEV EN SITUACIONES ESPECIALES
Insuficiencia renal
En pacientes con aclaramiento de creatinina menor de 30 mL/min se recomienda el uso
de HNF. Si se utiliza HBPM, se recomienda disminuir la dosis a 1 mg/Kg/24 h y
monitorizar la actividad anti-Xa para el ajuste de dosis. El fondaparinux no debe ser
utilizado en estos pacientes
Obesidad mórbida
Los pacientes obesos pueden ser tratados con HNF, HBPM o fondaparinux a dosis
ajustadas al peso del paciente. Si se utiliza enoxaparina se prefiere la administración dos
veces al día.
Cáncer
Los pacientes con cáncer deben ser tratados con HBPM, tanto en la fase inicial como a
largo plazo.
Recurrencias en pacientes correctamente anticoagulados con antivitamina K
Aunque no hay evidencia al respecto, recomendamos tratamiento indefinido con
HBPM, con o sin la colocación de un filtro de vena cava inferior.
Embarazo
Para el tratamiento de la ETEV durante el embarazo se recomienda el empleo de HBPM
o HNF. La HBPM es la opción preferida para la mayoría de las pacientes por su mejor
biodisponibilidad, mayor vida media, respuesta más predecible y mejor perfil de
seguridad en términos de osteoporosis y TIH. Además, la HBPM no requiere controles
con el TTPA. La necesidad de monitorización de la HBPM (actividad anti-Xa) durante
el embarazo no está aclarada y no se pueden hacer recomendaciones definitivas al
respecto.
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