Patogenia de los cálculos renales

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CLÍNICAS
UROLÓGICAS
de Norteamérica
Urol Clin N Am 34 (2007) 295 – 313
Patogenia de los cálculos renales
Nicole L. Miller, MDa,b; Andrew P. Evan, PhDb,c,
y James E. Lingeman, MDa,b,*
aClarian
Health Partners and Indiana University School of Medicine, 1801 North Senate Boulevard, Suite 220,
Indianapolis, IN 46202, USA
bInternational Kidney Stone Institute, P.O. Box 7168, Indianapolis, IN 46207, USA
cDepartment of Anatomy and Cell Biology, Indiana University School of Medicine, 635 Barnhill Drive,
Indianapolis, IN 46202, USA
Los cálculos renales son una entidad frecuente que
afecta, aproximadamente, al 5% de las mujeres americanas y al 12% de los hombres americanos. Informes recientes han sugerido que la prevalencia de la
litiasis renal está aumentando [1]. En las tres últimas
décadas se han producido avances considerables en
el diagnóstico y el tratamiento de los cálculos renales, como la TC helicoidal, la evaluación metabólica
completa y los tratamientos quirúrgicos mínimamente invasivos: litotricia de ondas de choque (LEOC),
nefrolitotomía percutánea (PNL) y ureteroscopia
(URS). Sin embargo, los avances de nuestra comprensión de la patogenia de los cálculos renales no
han ido en paralelo a esta progresión diagnóstica y
terapéutica.
Aunque se comprenden muchas cosas sobre la
física química implicada en la nefrolitiasis, siguen
siendo esquivos el factor iniciador y la secuencia de
acontecimientos que conducen a la formación de un
cálculo renal. Se han realizado importantes investigaciones usando modelos animales y experimentos
con cultivos celulares; sin embargo, no está claro si
esos resultados son transferibles a los formadores
humanos de cálculos renales. Recientes intentos de
comprender la patogenia de la nefrolitiasis en seres
humanos han permitido esbozar la anatomía quirúrgica humana, la histopatología y los factores metabólicos en diversos formadores de cálculos [2-5].
Este trabajo fue financiado parcialmente por las becas
del NIH P01 DK56788 y P01 DK43881.
*Autor para la correspondencia. Department of Urology,
Indiana University School of Medicine, International
Kidney Stone Institute, 1801 North Senate Boulevard,
Suite 220, Indianapolis, IN 46202.
Dirección electrónica: [email protected]
(J.E. Lingeman).
Ese trabajo ha sugerido que hay distintos fenotipos
de cálculos, y la cascada de acontecimientos que
conduce a la formación de cálculos es diferente
dependiendo de ese fenotipo. Este artículo revisa las
teorías actuales sobre la patogenia de los cálculos
renales.
La química física de la formación de cálculos
Sobresaturación y límite superior
de la metaestabilidad
La sobresaturación (SS) urinaria es necesaria para la
formación de cálculos clínicos. La SS es la fuerza que
impulsa un cambio de fase de sal disuelta a sólido; es
decir, que a volúmenes de SS menores de 1, los cristales estarán disueltos en la solución, y a valores mayores de 1 pueden formarse cristales (fig. 1) [6]. La concentración a la que se alcanza la saturación y empieza
la cristalización se denomina producto de solubilidad
termodinámico (Ksp). El Ksp es una constante igual al
producto de la concentración de los componentes químicos puros del soluto en saturación. Aunque puede
calcularse la SS a partir de la relación entre una sal
concreta disuelta y su solubilidad, existen programas
informáticos que calculan la SS basándose en la concentración del ión libre de las principales especies
iónicas en orina a la luz de las concentraciones totales
de los iones, el pH y las constantes de estabilidad de
los diferentes pares de iones [7,8]. Se ha observado
que los valores de SS, medidos en pruebas de orina de
24 horas se correlacionan con la composición de los
cálculos, subrayando la importancia de la SS en la formación de éstos [9].
Aunque es fácil calcular la SS en agua, la orina es
una solución mucho más compleja, que contiene sustancias que afectan a la formación de oxalato cálcico
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Zonas de saturación urinaria
• Se produce formación
espontánea de cristales
• Los cristales ya presentes
pueden crecer
• Agregación, más probable
• No hay formación
Concentración
espontánea de cristales
creciente de • Los cristales ya presentes
sustancias
pueden crecer
cristalizables • Posible crecimiento
y agregación epitaxial
Formación
del producto
Solubilidad
del producto
Infrasaturado
• Sin nucleación ni crecimiento
• Puede producirse la disolución
• Posible agregación
Fig. 1. Química física de la formación de cálculos.
(CaOx) y de fosfato cálcico (CaP). El rango de SS
entre el producto de solubilidad y el punto en el que se
forman los cristales, conocido como el producto de
formación (Kfp), se denomina zona metaestable
(v. fig. 1). Se usa el término metaestable porque la
concentración de la sal, por ejemplo CaOx, está por
encima de su solubilidad, y la precipitación es inevitable. La cantidad de calcio o de oxalato necesaria para
producir una fase sólida de CaOx o de CaP se conoce
como límite superior de la metaestabilidad (ULM) [6].
Asplin et al [10,11] han demostrado que la ULM es
baja en formadores de cálculos y varía con la SS
urinaria.
Nucleación y formación de cristales
El primer paso en la formación de cristales es la nucleación. En una solución pura, la nucleación se produce a un nivel crítico de SS, llamado nucleación
homogénea. Sin embargo, en la orina pueden formarse
núcleos de cristales en superficies existentes, como
membranas celulares, desechos celulares, otros cristales, eritrocitos y cilindros urinarios, mediante un proceso llamado nucleación heterogénea [12,13]. La
nucleación heterogénea se produce a un nivel más
bajo de SS que la nucleación homogénea [14].
Todos los cristales tienen una estructura reticular
que puede determinarse por difracción con rayos X. Si
la estructura reticular de un cristal es similar a la de
otro, el segundo cristal puede ser capaz de nuclearse y
de crecer sobre el primero. Éste es un proceso llamado
epitaxia [15]. Se ha estudiado el papel de la epitaxia
en el crecimiento de los cristales [16-21]; sin embargo, se sabe que los núcleos forman cristales más grandes si la orina permanece sobresaturada respecto a la
sal precipitante [22].
Además del crecimiento de los cristales, se cree
que la agregación, o aglomeración, de los mismos es
un importante mecanismo en la formación de cálculos. Cuando hay núcleos de cristales en una solución
acuosa, las colisiones entre cristales causadas por
fuerzas eléctricas o químicas pueden producir su
agregación. Se ha presentado el proceso combinado
de crecimiento del cristal y de agregación como una
hipótesis en la patogenia de la enfermedad litiásica
mediante la formación de cristales lo suficientemente grandes como para obstruir la luz del conducto
colector [23].
Retención de cristales
Una parte de la bibliografía propone que es necesaria
la retención de cristales para la formación de cálculos. Una vez que se ha retenido un cristal en los túbulos renales, se puede producir su crecimiento en presencia de SS o de agregación de cristales. Se han
propuesto dos mecanismos generales para la retención de cristales: la hipótesis de la partícula libre y la
hipótesis de la partícula fija. La hipótesis de la partícula libre propone que la nucleación seguida del crecimiento rápido de los cristales se produce en la luz
tubular, resultando el atrapamiento de los cristales en
el conducto colector papilar y la subsiguiente formación de cálculos; sin embargo, no se han aclarado los
pasos necesarios para que se produzca un cálculo clínico [24,25]. Finlayson argumentó contra esta hipótesis, diciendo que no había tiempo suficiente para la
formación de una masa de cristal que obstruyera
la luz debido al rápido paso del ultrafiltrado a través
del túbulo [26].
La segunda teoría de retención de cristales, la hipótesis de la partícula fija, propone la adhesión de los
cristales a alguna superficie subyacente, como las
células epiteliales renales [27-29]. Basándose en datos
de cultivos celulares, algunos investigadores han propuesto un papel integral de las moléculas que se unen
a los cristales, como la fosfatidilserina [30,31], el
ácido siálico [32,33], la osteopontina [34] y el hialuronano [35,36], en la retención de cristales y en la interacción célula-cristal.
Inhibidores y promotores del crecimiento
de los cristales
La saturación urinaria con CaOx es frecuente en los
no formadores de cálculos, lo que indica el papel de
otros factores distintos de la SS en la formación del
cálculo. Se ha observado que varias sustancias de las
que se encuentran en la orina modulan la formación, el
crecimiento y la agregación de los cristales (cuadro 1).
Los investigadores han planteado la hipótesis de que
las diferencias de esas sustancias pueden desempeñar
un papel en la patogenia de los cálculos renales. Por
ejemplo, algunas personas con orina sobresaturada
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Cuadro 1. Moduladores de la formación
de cristales
•
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•
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•
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•
•
•
•
Pirofosfato
Magnesio
Citrato
Proteína de Tamm-Horsfall
Nefrocalcina
Osteopontina
Bikunina (inhibidor inter-α)
Calgranulina
Fragmento F1 de la protrombina
Albúmina
Fragmentos de ADN y de ARN
Glucosaminoglicanos
Litostatina renal
puede ser capaces de evitar la cristalización por la presencia de inhibidores urinarios.
Se han estudiado inhibidores urinarios del sistema
CaOx. La mayoría de la actividad inhibidora reside
en macromoléculas como las glucoproteínas y los
glucosaminoglicanos. Las moléculas son aniónicas,
con largas extensiones de cadenas polianiónicas que
pueden unirse a los átomos superficiales de calcio y
evitar el crecimiento de los cristales. Estos inhibidores contienen con frecuencia modificaciones postranslacionales, como fosforilación y glucosilación
[37]. Se han identificado los siguientes inhibidores
urinarios: citrato, magnesio, pirofosfato, nefrocalcina,
proteína de Tamm-Horsfall (THP), uropontina, proteína de matriz cristalina (fragmento F1 de la protrombina), litostatina, molécula inhibidora inter-α-tripsin
a
/
p
r
o
teína rica en ácido urónico (bikunina), albúmina,
fragmentos de ADN y de ARN, glucosaminoglicanos
y calgranulina [6]. El grado en el que todos estos inhibidores modulan la formación de cálculos sigue siendo un área de investigación activa, y se estudia con
más detalle posteriormente.
Algunas de las mismas sustancias que inhiben una
fase de la formación de cristales pueden promover
otra fase, como la agregación. Por ejemplo, los glucosaminoglicanos favorecen la nucleación de cristales,
pero inhiben la agregación y el crecimiento de los
mismos [38]. También se ha observado que la THP
actúa como promotor o como inhibidor, dependiendo
del tamaño molecular, del estado de autoagregación y
de la concentración de citrato en orina [39-42].
Papel de las proteínas/matriz
Los cálculos renales contienen una cantidad variable
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de material orgánico no cristalino llamado matriz. Se
cree que la matriz se origina en el túbulo proximal, y
el análisis químico de la matriz ha demostrado la
presencia de un 65% de hexosamina y de un 10% de
agua unida [43,44]. La cantidad de matriz presente en los cálculos renales varía; la mayoría de los
cálculos urinarios sólidos tiene un contenido bajo de
matriz del 3% [45,46]; sin embargo, los cálculos que
se desarrollan en el contexto de infecciones urinarias pueden tener un contenido de matriz de hasta el
65% [47].
Se ha debatido el papel de la matriz en los cálculos
urinarios. Estudios de microscopia electrónica de
barrido de cálculos de CaOx han revelado material
orgánico entre los cristales adyacentes, favoreciendo
la hipótesis de que la matriz actúa como una sustancia
de base [48,49]; sin embargo, otra explicación de la
presencia de matriz en los cálculos es a través de
la adsorción inespecífica de compuestos orgánicos
sobre los cristales en crecimiento [50]. Boyce y King
[51] aislaron un material mucoproteico de la matriz, y
le llamaron sustancia matriz A. Se describió la sustancia A como un componente orgánico formado por
componentes proteicos e hidratos de carbono, que
estaba presente en la orina de los formadores de cálculos recurrentes. Una investigación inmunitaria posterior de la sustancia A mostró tres de los cuatro antígenos propios de los cálculos [52].
Un estudio más reciente de Jones et al [53] usó un
modelo animal formador de cálculos (rata hiperoxalúrica) para aclarar el papel de las proteínas urinarias en
la formación de los cálculos renales. Todos los animales del grupo formador de cálculos tenían signos anatomopatológicos de formación inicial de cálculos
(calculosis intranefrónica difusa) que se asociaba de
manera constante a una reducción de la excreción
de proteínas urinarias de bajo peso molecular. La tinción con azul de Alcian confirmó la presencia de
matriz en los acúmulos de cristales de CaOx intranefrónicos, lo que sugiere que las proteínas urinarias de
bajo peso molecular son incorporadas selectivamente
a la estructura cristalina de un cálculo en la fase inicial de su formación. La contribución de la matriz y
de las proteínas urinarias a la formación de cálculos
sigue siendo un área activa de investigación. Futuros
intentos usando proteómica y biología molecular pueden ser determinantes para desentrañar su papel específico [54].
Teorías de la patogenia de los cálculos
Lesión renal producida por cristales
Se ha elaborado la hipótesis de que la retención de
cristales se produce en el riñón como respuesta a la
lesión tisular. La mayoría de las pruebas de esta teoría
se ha obtenido mediante el uso de modelos animales y
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de experimentos con cultivos tisulares [55]. La producción experimental de hiperoxaluria produce cristaluria y deposición de cristales de CaOx en el riñón
[29]. La hiperoxaluria desencadena un aumento de la
excreción urinaria de enzimas asociadas con la lesión
de las células epiteliales renales, como la N-acetil-βglucosaminidasa, la γ-glutamil transpeptidasa y la fosfatasa alcalina [56]. Se cree que el oxalato produce
lesión mediante la producción de especies de oxígeno
reactivo (ROS) y subsiguiente peroxidación de lípidos
[57]. Normalmente, de esos ROS se encargan las
defensas antioxidantes endógenas del riñón; sin
embargo, la producción excesiva puede superar este
sistema y producir estrés oxidativo y lesión renal [58].
Además de la producción de ROS, se cree que el oxalato aumenta la expresión génica y la producción de
varias macromoléculas urinarias, como fosfatidilserina, CD44, osteopontina e hialuronano, que pueden
modular la adherencia de los cristales a las superficies
de las células epiteliales renales [59-61].
Se han utilizado resultados de estudios de cultivos tisulares para obtener pruebas de la adherencia
de los cristales a células epiteliales renales lesionadas, pero no a células sanas, del conducto colector
medular interno (IMCD). Cuando se expusieron cultivos primarios de células del IMCD a cristales de
CaOx, los cristales se adhirieron de manera preferente a células con uniones estrechas alteradas [62].
Un estudio posterior que utilizó células MDCK-1
lesionadas mecánicamente refirió conclusiones
similares, porque se observó que los cristales de
CaOx se adherían específicamente a las superficies
de células lesionadas o en regeneración [63]. Nuevamente, se cree que esa adherencia está mediada por
moléculas que se unen a cristales, que pueden ser
afectadas por la lesión celular.
Se cree que la adhesión y el depósito de cristales
provocan inflamación intersticial renal con migración de macrófagos [57]. Estos macrófagos liberan
factor de necrosis tumoral α (TFN-α), que produce un
aumento de la expresión de varias metaloproteinasas
de la matriz (MMP) [64]. Las MMP son las principales enzimas degradadoras de la matriz, y se ha observado que desempeñan un papel en la erosión de la
placa ateroesclerótica [65]. Por tanto, se ha propuesto
que estas MMP pueden interpretar un papel similar en
la erosión o en la ulceración del depósito subepitelial
en la superficie papilar renal, creando un nido para la
formación de cálculos.
A pesar del papel propuesto para el oxalato en la
formación de los cálculos renales, se han realizado
varias críticas a los modelos experimentales utilizados
para proporcionar pruebas sobre la lesión renal producida por cristales. En el modelo más habitual, se administra a ratas etilenglicol (EG), un precursor del oxalato, para producir hiperoxaluria [61,66,67]. Los
animales desarrollan cristaluria y deposición de CaOx,
con lesión tubular renal. Las críticas a este modelo
para el estudio de la nefrolitiasis por CaOx son que el
consumo de EG puede producir lesiones en múltiples
órganos y causar también acidosis metabólica [68,69].
Además, se ha demostrado que muchos otros metabolitos del EG lesionan el epitelio renal [70]. También se
han cuestionado los modelos animales, porque se ha
creado la lesión celular utilizando niveles suprafisiológicos (1003) de oxalato [71-73]. Holmes et al [74]
estudiaron los cambios del oxalato plasmático y urinario después de una carga dietética de oxalato por vía
oral en seres humanos. No refirieron pruebas de lesión
renal aguda ni de estrés oxidativo después de una
carga de oxalato de 8 mmol. Estudios de cultivos celulares han confirmado que el oxalato es tóxico para las
células tubulares renales sólo en concentraciones
suprafisiológicas [73].
También se ha criticado este modelo de estudio de
la toxicidad del oxalato porque muchos de esos estudios de cultivos celulares se realizaron utilizando
células del túbulo proximal renal, en vez de células
del conducto colector [75-79]. Por último, y tal vez lo
más importante, no ha habido estudios en seres humanos vivos formadores idiopáticos de cálculos de
CaOx que hayan apoyado la teoría de la lesión renal
producida por cristales. De hecho, la investigación
reciente de Evan et al [4,27] de biopsias papilares
humanas de formadores de cálculos de CaOx bien
caracterizados no detectó ninguna evidencia de que
los cálculos se formaran como resultado de la lesión
epitelial tubular causada por toxicidad de oxalato. En
el mejor de los casos, estos modelos representan hiperoxaluria grave, como la observada en la hiperoxaluria
primaria; una afección no observada con frecuencia
en los habituales formadores idiopáticos de cálculos
de oxalato cálcico.
Formación de partículas libres en la luz tubular
La hipótesis de las partículas libres propone que la
nucleación, seguida del crecimiento rápido de cristales se produce dentro de la luz tubular, provocando el
atrapamiento de los cristales en el sitio del conducto
colector papilar y formación de cálculos [25]. Finlayson y Reid [26] argumentaron en contra de esta
hipótesis diciendo que no había tiempo suficiente
para que se formara una masa de cristales que obstruyera la luz por el rápido flujo del ultrafiltrado a
través del túbulo; sin embargo, algunas investigaciones recientes que utilizaban nuevos datos sobre las
dimensiones de las nefronas, SS y ritmos de crecimiento de los cristales en la orina, y que incorporaban el efecto aumentador de tamaño de la aglomeración de cristales, han propuesto que durante el
tiempo de tránsito normal a través del riñón pueden
crearse partículas cristalinas que sean lo suficiente-
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mente grandes para ser retenidas [24].
Robertson [80] comparó y contrastó tres modelos
matemáticos usados para describir el flujo de orina a
través del túbulo renal y la composición del líquido
tubular a lo largo de la longitud de la nefrona. Los tres
modelos coincidían en que, en condiciones normales,
la probabilidad de que cristales individuales crezcan lo
suficiente para ser atrapados en el tiempo medido de
tránsito urinario de 3 a 4 minutos es muy pequeña. Por
tanto, se concluyó que tenía que haber agregación
de cristales o algún otro factor que retrasara el paso de
los mismos. Robertson introdujo tres nuevos factores
hidrodinámicos que pueden producir un retraso del
paso de cristales: 1) el arrastre de líquido próximo a
las paredes de los túbulos; 2) el efecto de arrastre de las
paredes tubulares sobre las partículas que viajan próximas a las paredes de los túbulos, y 3) el efecto de la
gravedad sobre las partículas que viajan por secciones
del túbulo que drenan hacia arriba. Se ha interpretado
que los datos obtenidos a partir de esos modelos matemáticos después de introducir estos nuevos factores
hidrodinámicos demuestran que el modelo de las
«partículas libres» de la formación de cálculos de calcio aún es posible.
Fenómeno intravascular
Low y Stoller [28] han introducido una nueva hipótesis sobre el suceso primario de la formación de la
nefrolitiasis. Propusieron que los cálculos se forman
como resultado de un fenómeno intravascular dentro
de los vasos rectos, en la parte más interna de la
papila renal. Se propone que la lesión y la posterior
reparación de la vascularización papilar tiene como
resultado una reacción de tipo ateroesclerótico con
calcificación. La calcificación resultante podría acabar erosionando los conductos papilares renales de
Bellini (BD), sirviendo de nido para la formación
de cálculos. Además, se ha identificado colesterol
libre y esterificado en los cálculos renales, y los autores del estudio lo esgrimen como prueba a favor de
su teoría de la formación de cálculos. Esa teoría se
basó en múltiples observaciones epidemiológicas,
clínicas, fisiológicas y anatómicas; sin embargo,
aunque fascinante, no ha sido confirmada en los estudios de Evans et al [27] en seres humanos vivos formadores de cálculos. De hecho, el tejido papilar
humano obtenido de formadores idiopáticos de cálculos de oxalato cálcico, incluyendo los vasos rectos,
son normales en las zonas en las que se está formando la placa de Randall.
Inhibidores urinarios insuficientes o anómalos
Se ha propuesto la presencia de una concentración de
inhibidores urinarios menor de lo normal como un
mecanismo para la patogenia de la enfermedad litiásica. Robertson et al [81] propusieron que la formación
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de cálculos puede depender del equilibrio entre dos
fuerzas opuestas: SS e inhibidores urinarios. Se considera que el citrato urinario es un inhibidor de la formación de cálculos, por unirse al calcio para reducir la
SS e inhibir la nucleación y el crecimiento de cristales
de calcio. El citrato se mide rutinariamente en la evaluación metabólica de los formadores de cálculos y,
cuando está bajo, se considera que es un factor de riesgo para la formación de cálculos. Asplin et al [10,82]
han investigado el papel de la inhibición de cristales
en hombres y mujeres formadores de cálculos. Cuando se comparan con hombres normales, los formadores de cálculos presentaron reducción de la inhibición
del crecimiento de monohidrato de oxalato cálcico
(COM) y ULM reducido, en relación con la SS; sin
embargo, no hubo diferencias en la inhibición de la
agregación. La evaluación de las mujeres formadoras de cálculos demostró la reducción de los valores
ULM de CaP y CaOx en relación con la SS, que es un
defecto que podría fomentar los cálculos al facilitar la
nucleación de los cristales. En contraste con los hombres formadores de cálculos, no hubo diferencia en la
inhibición del crecimiento.
Además de la cantidad de inhibidores urinarios
presentes, los formadores de cálculos pueden tener
defectos cualitativos de los inhibidores de cristales.
Por ejemplo, se ha demostrado que la THP, un potente inhibidor de la agregación de COM, existe en una
forma predominantemente autoagregada en los formadores de cálculos que reduce su eficacia como
inhibidor de la agregación [83]. También se ha
demostrado que el inhibidor nefrocalcina (NC) es
anómalo en los formadores de cálculos de COM, ya
que las moléculas de NC carecen de ácido γ-carboxiglutámico, y no inhiben normalmente la cristalización
de COM [84-86]. Además de THP y NC, Suzuki et al
[87] han demostrado la presencia de una forma aberrante del inhibidor bikunina en los hombres formadores de cálculos.
Debido al número de inhibidores presentes en la
orina, es difícil saber cuáles son los más importantes
en los formadores de cálculos. Por tanto, las mediciones de los inhibidores urinarios o la sustitución de
inhibidores distintos del citrato como tratamiento no
forman parte del tratamiento rutinario de los pacientes
con cálculos renales en la actualidad; sin embargo,
sigue siendo un área de gran interés.
Nanobacterias
Las nanobacterias (NB) son bacterias atípicas, gamnegativas, filtrables, estériles, citotóxicas, detectadas
en sangre bovina y humana, que han estado implicadas en distintos procesos patológicos, como la cardiopatía ateroesclerótica, la enfermedad periodontal y la
nefropatía quística [88-94]. Recientes investigaciones
han especulado que las NB pueden interpretar un
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papel en la formación de cálculos renales, nucleando
carbonato de apatita en sus superficies [95-98]. En un
estudio in vitro, Ciftcioglu et al [88] demostraron la
presencia de NB en 70 de los 72 cálculos renales analizados por microscopia electrónica de barrido y tinción inmunofluorescente. La presencia de estas NB
fue independiente del tipo de cálculo; sin embargo,
los cálculos de apatita dieron la mayor inmunopositividad. Otros estudios han mostrado la formación de
cálculos cálcicos in vitro por NB, así como la formación de cálculos tras la inoculación de NB de riñones
de rata [95,96]. Basándose en estos hallazgos, se ha
planteado la teoría de que la colonización por NB
puede lesionar las células epiteliales de los túbulos
renales, produciendo biomineralización y la posterior
formación de cálculos.
A pesar de esos informes, el papel de las NB en la
formación de cálculos está controvertido [99]. Cisar et
al [100] demostraron que la biomineralización previamente atribuida a las NB puede ser iniciada por
macromoléculas no vivas y transferida a «subcultivo»
por apatita microcristalina autopropagadora. Chan et
al [101] no pudieron detectar el antígeno NB por ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas en los 16 cálculos renales. Tampoco pudieron aislar ADN usando
cebadores de reacción en cadena de la polimerasa para
la secuencia publicada de 16S ARN de cultivos de
suero bovino fetal positivo al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas, y confirmaron así los resultados negativos de otros investigadores [102,103]. Por
tanto, la contribución de las NB, si es que la hay, a la
n
u
c
l
e
a
ción de la apatita y al crecimiento de los cristales sigue estando poco clara.
Estasis
Se ha propuesto la estasis de orina como un factor
etiológico en la formación de cálculos renales en
pacientes con anomalías anatómicas renales, como
obstrucción de la unión ureteropélvica (UPU), divertículo calicial (CD), riñón en herradura, hidronefrosis
y riñón medular en esponja [104,105]. Se cree que la
anatomía renal distorsionada produce retención de los
cristales causada por un lavado retrasado de los cristales y el riesgo de infecciones urinarias; sin embargo,
se ha puesto en duda el papel de la estasis como único
factor etiológico. Varios investigadores han demostrado que las anomalías anatómicas contribuyen de
manera importante a la aparición de cálculos en esos
pacientes [106-108]. Un estudio reciente de Matlaga
et al [109] demostró que los perfiles de riesgo urinario
de pacientes que tenían cálculos diverticulares eran
similares a los de los formadores de cálculos de CaOx,
lo cual sugiere una etiología metabólica de los cálculos diverticulares. Sin embargo, la SS de CaOx de
orina aspirada directamente de los divertículos fue sig-
nificativamente menor que la de las pelvis renales, lo
que favorece el papel de la estasis urinaria en la patogenia de los cálculos diverticulares caliciales. Por
tanto, puede ser que una combinación de anomalías
metabólicas y estasis predisponga a los pacientes que
presentan anomalías anatómicas renales a la formación de cálculos.
Placa de Randall
Hace más de 6 décadas, Alexander Randall realizó un
estudio detallado de las papilas de más de 1.000 unidades renales cadavéricas no seleccionadas [110].
Observó depósitos de sales de calcio en la punta de la
papila renal en el 19,6% de los individuos estudiados.
Estos depósitos, a los que llamó placa, tenían una
localización intersticial, estaban compuestos por CaP
y no se observaban en la luz tubular. Randall propuso
que estas zonas de placa serían un sitio ideal para que
un crecimiento excesivo de CaOx produjera un cálculo. Desde las observaciones de Randall, publicadas en
1940, se han hecho pocos progresos para definir el
papel de la placa en la patogenia de la nefrolitiasis,
debido sobre todo a una falta de datos in vivo, pero tal
vez también ayudado por el hecho de que Randall
intentó ampliar su hipótesis para incluir a todos los
formadores de cálculos.
Sin embargo, Kuo et al [111] publicaron la seguridad de realizar biopsias corticales y de las papilas renales en el momento de la PNL en una serie de
19 formadores de cálculos. Datos posteriores derivados del tejido de formadores humanos vivos de cálculos bien caracterizados han demostrado un papel
prominente de la placa de Randall en la patogenia de
la enfermedad litiásica [4,112]. Hallazgos metabólicos y quirúrgicos patológicos en cuatro grupos distintos de formadores de cálculos han mostrado claramente que «la histología de la papila renal de un
formador de cálculos es particular al contexto clínico» [2,4,5,27, 112].
Pruebas del papel de la placa de Randall
en la patogenia de los cálculos renales
Formadores idiopáticos de cálculos de CaOx
La inmensa mayoría de los formadores de cálculos
son formadores idiopáticos de cálculos de CaOx, lo
que hace que este grupo sea fundamental para comprender la patogenia de la nefrolitiasis [4]. Los formadores idiopáticos de CaOx pueden ser definidos como
los pacientes que forman cálculos de CaOx sin ninguna causa sistémica, aparte de la hipercalciuria familiar
idiopática [113]. Cuando se exploraron con imágenes
digitales de alta resolución, se observó que las papilas
renales de todos esos pacientes tenían sitios de placa
de Randall, que se manifestaban como lesiones blanquecinas, irregulares, localizadas generalmente en la
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Fig. 2. Imágenes endoscópicas de la placa de Randall en formadores de cálculos de CaOx frente a controles. En (A), un ejemplo de una papila de un formador de cálculos de CaOx que muestra varios sitios de placa de Randall (flechas), que tienen el
aspecto de zonas blancas irregulares debajo del urotelio. Además, se observó un sitio de placa que carecía de capa urotelial,
y se cree que era un sitio al que había estado unido un cálculo al lado de la papila (punta de flecha). En contraste (B), la exploración endoscópica de una papila de un no formador de cálculos no muestra sitios definidos de placa de Randall; más bien se
observó una estructura de aspecto nodular (flecha) al lado de la papila. (De Evan AP, Lingeman JE, Coe FL, et al. Randall’s plaque of patients with nephrolithiasis begins in basement membranes of thin loops of Henle. J Clin Invest 2003;111(5):607–16;
con permiso.) (Esta figura se encuentra en color al final del libro)
punta de la papila, tal como las describió Randall inicialmente (fig. 2A). Una cohorte de pacientes no formadores de cálculos sirvió de grupo control, y cuando
se examinaron las superficies papilares de esos
pacientes, se identificaron raros sitios de placa de
Randall (fig. 2B). Se cartografiaron cuidadosamente
las papilas renales de los formadores de cálculos y
de los no formadores, con el objetivo de cuantificar
la zona de la superficie papilar cubierta por la placa. La
cobertura fraccional de la placa de los formadores de
cálculos fue significativamente superior (7,6 frente al
0,5%) que la de los pacientes control (no formadores
de cálculos) [113,114].
El posterior estudio histológico de Evan et al [4]
usando una técnica de sustitución de metal de Yasue
demostró que la placa estaba compuesta por sales de
calcio (fig. 3A), y que se originaba en las membranas
basales de las asas delgadas de Henle (fig. 3B). Esos
depósitos estaban siempre localizados en el espacio
intersticial medular interno y seguían las asas delgadas de Henle hasta la superficie basal de urotelio
(v. fig. 3A). La imagen a gran aumento demostró que
podían identificarse depósitos cristalinos de hasta
50 nm en la membrana basal de asas delgadas de
Henle de aspecto, por lo demás, normal (fig. 3C) y se
asociaban íntimamente con haces de colágeno de tipo I en el espacio intersticial de la punta de la papila
(fig. 3D). Se identificó la composición mineral de los
depósitos intersticiales como hidroxiapatita, basándose en la microespectroscopía infrarroja transformada
de Fourier (FTIR) y en el análisis de difracción de
electrones. No se detectó CaOx en ninguna de las
muestras. Además de confirmar las observaciones iniciales de Randall, Evan et al demostraron que este
proceso se estaba produciendo en tejido normal, sin
signos de lesión celular, como inflamación o fibrosis,
que fomentara el proceso. Más bien, la membrana
basal y los grandes campos de colágeno de tipo I pueden ser una matriz ideal que atraiga calcio y fosfato, y
la fisiopatología de la sedimentación de cristales en
las asas delgadas de Henle puede estar íntimamente
unida a la hipercalciuria del paciente.
Para comprender mejor el papel de la placa de Randall en la formación de cálculos, Evan et al [3] caracterizaron las partículas de la placa de apatita en la
médula interna de los riñones de los formadores de
cálculos de CaOx, y estudiaron la relación de la apatita de la placa con la osteopontina. Los depósitos de
hidroxiapatita oscilaron entre cristales únicos en las
membranas basales de las asas delgadas de Henle, a
densos acúmulos intersticiales que formaban un sincitio de islas de depósito mineral en un mar de material
orgánico. La microscopia por transmisión de electrones (TEM) mostró que los depósitos únicos eran,
generalmente, de forma esférica, de hasta 50 nm, y
laminados con moléculas minerales y orgánicas en
capas, una sobre otra (fig. 4A). Estudios inmunohistoquímicos confirmaron que había osteopontina en la
capa orgánica, colocada sobre la superficie externa del
cristal y de la capa molecular orgánica suprayacente,
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Conducto de Bellini
Fig. 3. Estudio histológico de la placa de Randall en formadores de cálculos de CaOx. (A) Imagen de microscopia óptica a bajo
aumento de una muestra de biopsia papilar de un paciente CaOx; los sitios de depósito de calcio (flecha) fueron teñidos de
negro por el método de sustitución de metal de Yasue para la histoquímica del calcio (aumento 3 100). (B) Estos sitios
de depósito inicial de cristales (flechas) se originaron en la membrana basal de las asas delgadas de Henle (aumento 3 1.000).
(C) La microscopia electrónica de transmisión (TEM) muestra depósitos cristalinos (flechas) de hasta 50 nm en la membrana
basal de las asas delgadas de Henle, de aspecto por lo demás normal (aumento 3 15 600). (D) Se muestran numerosos
depósitos (flecha verde) íntimamente asociados con haces de colágeno de tipo I en el espacio intersticial de la punta de la
papila, en este formador de cálculos de CaOx (aumento 3 4.750). El recuadro muestra la relación de los pequeños sitios iniciales de formación de cristales en fibras individuales de colágeno a un mayor aumento (aumento 3 16.500). (De Evan AP, Lingeman JE, Coe FL, et al. Randall’s plaque of patients with nephrolithiasis begins in basement membranes of thin loops of
Henle. J Clin Invest 2003;111(5):607–16; con permiso.) (Esta figura se encuentra en color al final del libro)
lo cual sugería que la osteopontina está implicada en
la biología de la placa (fig. 4B).
Además de los datos anatomopatológicos, hay
pruebas metabólicas y clínicas a favor de la teoría de
la placa de Randall en la patogenia de los cálculos.
Kuo et al [114] midieron la superficie papilar de la
placa en una cohorte de formadores idiopáticos de
cálculos de CaOx, y luego compararon esos datos
con los datos metabólicos obtenidos de dos mediciones en orina de 24 horas de cada paciente. Se demostraron correlaciones independientes entre la superficie de la placa y el volumen urinario (inversa), pH
urinario (inversa) y calcio urinario (directa) (fig. 5),
apoyando la idea de que los depósitos intersticiales
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1,0
0,1
10,0
Fracción cubierta
por la placa, %
10,0
Fracción cubierta
por la placa, %
Fracción cubierta
por la placa, %
Fig. 4. Localización de la osteopontina en la placa intersticial. (A) TEM que caracteriza los sitios iniciales de depósito de cristal
como simples esferas con una morfología interna multilaminada que consiste en una región central clara de material cristalino
rodeada por una capa oscura de material de la matriz (aumento 3 70.000). (B) La localización microscópica inmunoelectrónica utilizando una marca de inmunooro (flechas) indica la localización de la osteopontina dentro de la placa intersticial. La marca
de inmunooro se alinea con las regiones de la interfase de cristal orgánico, adaptándose a los contornos irregulares de las
fases de apatita, lo cual sugiere que la osteopontina está implicada en la biología de la placa (aumento 3 35.000). (De Evan
AP, Coe FL, Rittling SR, et al. Apatite plaque particles in inner medulla of kidneys of calcium oxalate stone formers: osteopontin localization. Kidney Int 2005;68(1):145–54; con permiso.)
1,0
0,1
0
1
2
3
200
300
400
5
Calcio urinario, mg/día
Fracción cubierta
por la placa, %
Fracción cubierta
por la placa, %
1,0
0,1
0 100
Diuresis, l/día
10,0
10,0
1,0
0,1
6
7
8
pH urinario
10,0
1,0
0,1
–1,0 ´–0,5 0,0
0,5
1,0 1,5
Índice volumen calcio
–1,0 ´–0,5 0,0
0,5
1,0 1,5
Índice volumen calcio pH, l/día
Fig. 5. La cobertura fraccional de la placa por papila varía inversamente con la diuresis (recuadro superior izquierdo) en los formadores de cálculos (círculos cerrados) y en los individuos de control no formadores de cálculos (círculos abiertos). La cobertura de la placa varía con la excreción urinaria de calcio (recuadro superior medio) y es inversa al pH urinario (recuadro superior derecho). Un índice de regresión compuesta multivariante usando la diuresis y la excreción de calcio (recuadro inferior
izquierdo) y otro que incluye también el pH urinario (recuadro inferior derecho) se correlacionan íntimamente con la cobertura
de la placa. (De Kuo RL, Lingeman JE, Evan AP, et al. Urine calcium and volume predict coverage of renal papilla by Randall’s
plaque. Kidney Int 2003;64(6):2150–4; con permiso.)
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de placa se producen por fuerzas que se reflejan en la
excreción urinaria de calcio y en la diuresis. Además,
el hallazgo de que la cobertura por la placa está
inversamente relacionada con el pH urinario puede
sugerir que un pH urinario bajo se asocia con un
mayor aporte de bicarbonato a la médula profunda.
Los datos clínicos también han apoyado el papel de
la placa de Randall. Kim et al [115] realizaron cartografía endoscópica en un grupo de 13 formadores
idiopáticos de cálculos de CaOx sometidos a PNL.
A todos los pacientes se les había practicado anamnesis, con estricta documentación del número de episodios de cálculos sufridos. El estudio encontró que
la superficie media de la placa se correlacionaba
de manera significativa con el número de episodios de
cálculos, incluso después de corregido por la duración de la enfermedad litiásica.
Para apoyar la hipótesis de Randall de que los
cálculos de CaOx comienzan como pequeños cálculos
adheridos a las papilas renales en los sitios de la placa,
Matlaga et al [116] investigaron la prevalencia de
cálculos adheridos en formadores de cálculos de CaOx.
Se estudiaron 24 riñones y 172 papilas renales en
23 pacientes. Se detectaron cálculos renales adheridos en el 50% de las papilas (fig. 6A), y había placa
en el 91% de las papilas estudiadas. Tras la eliminación de un cálculo de oxalato cálcico en la punta de
una papila renal, se observó una cantidad importante
de placa en el sitio de unión (fig. 6B). El hallazgo de
que la mitad de esos formadores de cálculos de CaOx
eran portadores de cálculos renales adheridos favorece la hipótesis de que el cálculo adherido es un estadio inicial frecuente en la formación de los cálculos
de CaOx.
Formadores de cálculos de brushita
Aproximadamente el 15% de los formadores de cálculos produce predominantemente cálculos de CaP, y
alrededor de una cuarta parte de esos pacientes forma
cálculos que contienen brushita (fosfato cálcico monohidratado). Parks et al [117] han observado un aumento de la prevalencia de cálculos de CaP, y Mandel et al
[118] han observado un aumento de la prevalencia de
la enfermedad litiásica por brushita. Para definir la
anatomía patológica de los formadores de cálculos
de brushita, Evan et al [5] sometieron a una serie de
10 pacientes a un análisis riguroso, idéntico al descrito previamente. Esta cohorte de formadores de cálculos era única, porque los pacientes tenían diuresis y
excreción de calcio más elevadas y menor excreción
de citrato, en comparación con los formadores idiopáticos de cálculos de CaOx.
El estudio endoscópico de las papilas renales de los
formadores de cálculos de brushita demostró tres tipos
diferentes de depósitos. El primer patrón era sitios de
placa de Randall, como los observados en pacientes
con CaOx idiopático (fig. 7A). El segundo patrón era
depósitos amarillos, grandes, que se proyectaban en el
espacio urinario colector desde la apertura del BD
(fig. 7B). El tercer patrón era depósitos suburoteliales
amarillos a los lados de la punta papilar y, claramente,
en las luces de los conductos colectores medulares
internos (fig. 7C). Técnicas anatomopatológicas confirmaron los sitios de los depósitos intersticiales de
cristales, así como IMCD y BD, que estaban ingurgitados con depósitos cristalinos (fig. 7D). Se observó
que las papilas de los formadores de cálculos de brushita estaban cubiertas con depresiones o fosas, que se
asociaban sobre todo con aperturas dilatadas de BD,
pero que en ocasiones se encontraron a los lados de
una papila.
El estudio histológico de los conductos colectores
Fig. 6. (A) Cálculo de oxalato de calcio en la punta de una papila renal que muestra un extenso depósito de placa. (B) La
misma papila renal de (A) tras la eliminación del cálculo exponiendo la placa y los conductos colectores medulares internos.
(Esta figura se encuentra en color al final del libro)
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Fig. 7. Imágenes endoscópicas e histológicas que muestran tres patrones distintos de depósitos en formadores de cálculos
de brushita. El primer patrón (A) consiste en zonas blancas irregulares de depósitos cristalinos –placas de Randall (flechas)–
por debajo del urotelio, como las descritas en los formadores idiopáticos de cálculos de CaOx. Además, las papilas de los
pacientes de brushita poseen sitios de depósito cristalino amarillento en la apertura del BD. (A,B,*) y en una localización suburotelial a los lados de la papila (C, flechas dobles). Obsérvese el aumento de tamaño de la apertura de un BD que está llena
de material cristalino (*) que se aprecia como una depresión o «fosa» en la papila (A). Se observa una gran fosa (puntas de flecha) a lo largo del lado de la papila (A) y no parece estar asociada a un BD. Las imágenes de microscopia óptica a bajo
aumento de una biopsia papilar de un formador de cálculos de brushita (D) confirman que esos sitios de depósito de cristales están compuestos de calcio, como lo indica el método de sustitución metálica de Yasue para la histoquímica del calcio,
y que están localizados en el BD (flecha) y en el IMCD asociado (*). También se observa material positivo a Yasue (apatita)
en el intersticio adyacente a las asas delgadas de Henle (flecha doble) (aumento 3 100). (De Evan AP, Lingeman JE, Coe FL,
et al. Crystal-associated nephropathy in patients with brushite nephrolithiasis. Kidney Int 2005;67(2):576–91.) (Esta figura se
encuentra en color al final del libro)
medulares llenos de cristales mostró una extensa
lesión celular rodeada de fibrosis intersticial (fig. 8A).
Algunos túbulos ya no tenían células viables. Otros
túbulos contenían células que ya estaban muertas,
evidentemente, como lo había detectado el análisis
TEM. La formación de un manguito de fibrosis alre-
dedor de los conductos colectores aislados llenos de
cristales se extendió alrededor de las asas delgadas
de Henle y de los vasos rectos vecinos. También se
detectaron los cambios intersticiales en las biopsias
corticales, junto con glomeruloesclerosis avanzada,
atrofia tubular y fibrosis intersticial (fig. 8B, C); sin
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Fig. 8. Hallazgos histológicos en formadores de cálculos de brushita. (A) Imágenes de microscopia óptica de biopsias papilares que fueron descalcificadas con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 0,1 mol/l, muestran extensa lesión celular en varios
IMCD (flechas sencillas) en los que se ha eliminado el mineral químicamente. Además, extensas zonas de fibrosis intersticial
rodean los túbulos colectores lesionados (flechas dobles). En estos campos de fibrosis intersticial también se observan atrapados asas delgadas de Henle y vasos rectos (*). Junto a los conductos colectores lesionados se observó una célula gigante
ocasional (puntas de flecha) (aumento 3 1.100). (B) Se compara una muestra cortical de un riñón humano normal con la de un
formador de cálculos de brushita (aumento 3 1.000). (C) La biopsia cortical del paciente de brushita muestra glomeruloesclerosis avanzada, atrofia tubular moderada y fibrosis intersticial (aumento 3 1.000). (A) De Evan AP, Lingeman JE, Coe FL, et al.
Crystal-associated nephropathy in patients with brushite nephrolithiasis. Kidney Int 2005;67(2):576–91, y (B y C) De Coe FL,
Evan A, Worcester E. Kidney stone disease. J Clin Invest 2005;115(10):2598–608; con permiso.) (Esta figura se encuentra en
color al final del libro)
embargo, no se observaron signos de inflamación en
ninguna de las muestras tisulares, confirmando que
este proceso no es consecuencia de una calcificación
distrófica. No se detectaron estos cambios en las
biopsias corticales de pacientes con CaOx o derivación intestinal.
Pacientes con derivación intestinal
Se ha descrito que los pacientes sometidos a cirugía
de derivación yeyunoileal (JIB) por motivos bariátricos forman cálculos renales de CaOx, probablemente
como consecuencia de los trastornos metabólicos
provocados por el procedimiento. Evan et al [4] realizaron, en una cohorte de pacientes que habían sido
sometidos previamente a procedimientos de JIB, el
mismo conjunto riguroso de estudios realizados a los
formadores de cálculos idiopáticos de CaOx y de
brushita. Las papilas renales de esos pacientes no
mostraron signos endoscópicos de placa de Randall.
En su lugar, pequeños depósitos nodulares parecían
proyectarse del urotelio próximo a las aperturas de
los BD (fig. 9A). El estudio histológico de las biopsias papilares mostró depósitos Yasue positivos sólo
en las luces de unos pocos IMCD hasta la BD (fig.
9B). No se encontraron depósitos cristalinos en el
intersticio o alrededor de las asas delgadas de Henle.
Por microscopia óptica y TEM, se observó que los
cristales estaban unidos a las superficies apicales de
las células de los conductos colectores o llenaban por
completo la luz tubular, conduciendo a lesión celular
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Fig. 9. Imágenes endoscópicas e histológicas de la placa de Randall en pacientes con derivación intestinal. (A) Imagen
endoscópica de una papila de un formador de cálculos con derivación intestinal que no demostró sitios diferenciados de
placa de Randall; más bien se observaron varias estructuras de aspecto nodular (puntas de flecha) cerca de la apertura
de los BD. (B) Imagen de microscopia óptica a pequeño aumento (3100) de una biopsia papilar de un paciente con derivación intestinal que muestra depósito de cristales sólo en las luces de unos pocos conductos colectores que llegan hasta
el BD (*). Se observa un gran foco de material cristalino en un BD. No se observaron otros sitios de depósito. Se observaron conductos colectores dilatados (flechas) con material de cilindros y zonas de fibrosis alrededor de conductos colectores llenos de cristales. (De Evan AP, Lingeman JE, Coe FL, et al. Randall’s plaque of patients with nephrolithiasis begins in
basement membranes of thin loops of Henle. J Clin Invest 2003;111(5):607–16; con permiso.) (Esta figura se encuentra en
color al final del libro)
extensa y a la muerte. De manera similar a los formadores idiopáticos de CaOx, se confirmó que los
depósitos de cristales en micro FTIR y análisis de
difracción de electrones eran de hidroxiapatita. No se
detectó CaOx en ninguna de las biopsias papilares o
corticales.
En resumen, la anatomía patológica de los pacientes con JIB demuestra la ausencia de placa en las
papilas renales y, en su lugar, túbulos con depósitos
intraluminales de cristales. Estos hallazgos sugieren
una patogenia de formación de cálculos distinta a la
del formador idiopático de CaOx. Tal vez el hallazgo
más destacable en este grupo de formadores de cálculos fue que los cristales de las biopsias tisulares eran
de hidroxiapatita, un hallazgo inesperado, porque
todos los pacientes eran hiperoxalúricos (oxalato urinario medio 106 mg/24 h) y formaban predominantemente cálculos de CaOx. Aunque el mecanismo por el
que se inicia este proceso sigue sin aclararse, la obstrucción ductal puede producir lesión de las células
del conducto colector medular, alterando así la regulación del pH y favoreciendo la retención de cristales
de apatita [112].
Formadores de cálculos de cistina
La enfermedad de los cálculos de cistina se produce
como resultado de defectos genéticos de los transportadores de aminoácidos dibásicos que permiten la
excreción excesiva de cistina [119]. Estos pacientes
son muy difíciles de tratar, debido al rápido crecimiento del cálculo, y a menudo necesitan múltiples
tratamientos quirúrgicos. Un reciente estudio de Evan
et al [2] ha esbozado la anatomía quirúrgica y la patología microscópica de las papilas, la médula y la corteza renales en los formadores de cálculos de cistina.
Para determinar los cambios tisulares específicos de
este fenotipo formador de cálculos, se estudió a siete
formadores de cálculos de cistina que iban a ser
sometidos a nefrolitotomía percutánea, usando cartografía endoscópica digital y obtención de imágenes
de las papilas renales, seguidas por biopsias papilares
y corticales renales.
Las papilas de esos pacientes mostraron muchas
BD dilatadas, con tapones de cristales de cistina.
Los tapones de cistina se proyectaban a menudo en
el espacio urinario. El análisis tisular mostró signos
de dilatación del IMCD y fibrosis intersticial a su
alrededor (fig. 10A). Tanto en las asas de Henle
como en los IMCD, las lesiones de las células epiteliales variaban de aplanamiento a necrosis completa
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Fig. 10. Hallazgos histológicos en formadores de cálculos de cistina. (A) La tinición de Yasue para el calcio detectó pequeños
depósitos cristalinos en las membranas basales de las asas delgadas de Henle (flecha única), un patrón idéntico a la placa
intersticial llamada placa de Randall 1. Los cambios intersticiales adicionales incluyeron grados variables de fibrosis intersticial
rodeando a los sitios de los depósitos cristalinos intratubulares (flechas dobles) en IMCD (*) (aumento 3 1.100). (B) Imagen de
TEM que muestra lesión de las células epiteliales en el asa delgada de Henle, con necrosis franca que expone la membrana
basal tubular (flecha doble), así como material cristalino mezclado con restos celulares dentro de la luz tubular (*). Obsérvese
la presencia de depósitos cristalinos dentro de las membranas basales (punta de flecha) y en el espacio intersticial (aumento
3 6.000). (C) Fibrosis intersticial (flecha doble) que rodea sitios de depósitos intratubulares de cristal en las asas de Henle (*).
El recuadro ampliado muestra pequeños depósitos (flechas sencillas) de placa intersticial (aumento 3 1.200). (De Evan AP,
Coe FL, Lingeman JE, et al. Renal crystal deposits and histopathology in patients with cystine stones. Kidney Int 2006;69
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(fig. 10B). Muchos IMCD estaban dilatados, con
tapones de cristales o sin ellos. Se identificaron cristales de apatita en las luces de las asas de Henle y de
los IMCD (fig. 10C). Los tapones grandes de cristales en los BD eran siempre de cistina, mientras que
en los IMCD y en el asa delgada de Henle los depósitos eran siempre de apatita. La cantidad de placa
de Randall intersticial era equivalente a la encontrada en los no formadores de cálculos. Las biopsias
corticales mostraron caducidad glomerular y fibrosis
intersticial.
Evan et al [2] teorizan que la cistina cristaliza en
el BD, con el probable resultado de lesión celular,
reacción intersticial y obstrucción de la nefrona. El
hallazgo de tapones de cristales de cistina en la luz
de BD no es sorprendente, ya que la extracción de
agua es prácticamente completa y las concentraciones de cistina se parecen a las de la orina, que son lo
suficientemente elevadas para producir cristalización y cálculos. Estos sucesos tienen la posibilidad
de provocar cambios corticales y pérdida de la regulación del pH del líquido tubular de los IMCD, produciendo formación de apatita. El patrón de dilatación de los IMCD y de pérdida de estructuras
medulares es más compatible con esa obstrucción,
bien por los tapones de la luz de los BD, bien por
la obstrucción del tracto urinario por los mismos
cálculos.
Resumen
La patogenia de los cálculos renales no es un proceso sencillo y varía probablemente según el fenotipo
del cálculo. A pesar de los grandes esfuerzos de
investigación y de un considerable número de teorías, aún se desconoce la secuencia exacta de acontecimientos que llevan a la formación de cálculos
renales; sin embargo, muchos grupos de investigación han hecho grandes progresos. Aunque se han
utilizado modelos animales y estudios con cultivos
celulares para investigar el proceso de formación de
cálculos renales, la correlación de los hallazgos
de esos estudios sólo puede aplicarse a una minoría
de formadores de cálculos que presentan hiperoxaluria importante, como en la hiperoxaluria primaria.
Datos recientes de biopsias papilares y de la corteza
renal de seres humanos en formadores de cálculos
no sólo han aportado pruebas del papel de la placa
de Randall en la patogenia de la nefrolitiasis, sino
que también han demostrado que la histología de la
papila renal es particular al contexto clínico. Estos
datos sugieren la presencia de fenotipos individuales
formadores de cálculos, lo que significa que cada
grupo de formadores de cálculos tiene una anatomía
quirúrgica, una histología y un perfil metabólico
únicos. Los autores creen que la placa de Randall es
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el sitio de inicio de la subsiguiente formación de
cálculos en los formadores idiopáticos de cálculos
de CaOx, y que todos sus cálculos crecen en un sitio
fijado a la placa. Los futuros estudios dirigidos a la
caracterización del papel de las proteínas urinarias
en la interfase de la placa y a promover o a inhibir la
nucleación de los cristales serán esenciales para
la comprensión de los mecanismos implicados en la
formación de cálculos renales. Gracias a esos
esfuerzos de investigación, se podrán elaborar nuevas estrategias para la prevención y el tratamiento
de la nefropatía litiásica.
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