Tratamiento de las infecciones graves por A. baumannii

Tratamiento de las infecciones graves
por A. baumannii.
Experiencias clínicas
Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias.
Hospital Virgen del Rocío. Sevilla.
Colonización/ Infección
36%
Colonizados
Infectados
64%
García-Garmendia JL. Crit Care Med 1999; 27: 1794-1799
41%
Colonizados
Infectados
59%
Corbella X. J Clin Microbiol 2000; 38: 4086-4095
ESQUEMA
• Acinetobacter baumannii MR: Pocas opciones
• Viejas opciones
– Carbapenemes
– Sulbactam
– Colistina iv/ nebulizada
• Eficacia clínica
• Seguridad
– Tratamientos combinados
• Nuevas opciones
– Tigeciclina
• Conclusiones
Aislamientos de A baumannii en
UCI de España: Datos ENVIN
94
80
95
70
96
97
60
98
50
99
2000
40
2001
2002
30
2003
20
2004
2005
10
2006
0
Incidencia
Resistencia Imipenem
2007
2008
ESQUEMA
• Acinetobacter baumannii MR: Pocas opciones
• Viejas opciones
– Carbapenemes
– Sulbactam
– Colistina iv/ nebulizada
• Eficacia clínica
• Seguridad
– Tratamientos combinados
• Nuevas opciones
– Tigeciclina
• Conclusiones
Sulbactam
• Inhibidor de las -lactamasas, bactericida
por sí mismo frente a A. baumannii
• Ha demostrado su eficacia in vivo en un
modelo murino de neumonía1
• Los resultados clínicos con sulbactam en la
NAVM por A. baumannii son comparables a
los conseguidos por imipenem en una serie
que incluyó 14 pacientes tratados con
sulbactam2
1. J Antimicrob Chemother 2001;47:479-82.
2. Clin Infect Dis 2002;34:1425-30.
Sulbactam: Situación en España
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22: 267-271.
Resistencia a Sulbactam en UCI:
Datos ENVIN
100
95
90
85
80
75
70
65
60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
2006
2007
2008
ESQUEMA
• Acinetobacter baumannii MR: Pocas opciones
• Viejas opciones
– Carbapenemes
– Sulbactam
– Colistina iv/ nebulizada
• Eficacia clínica
• Seguridad
– Tratamientos combinados
• Nuevas opciones
– Tigeciclina
• Conclusiones
Antecedentes del uso de
colistina
• Excelente espectro frente a BGN
• Dudosa eficacia clínica:
– Elevado peso molecular
– Alcanza concentraciones subóptimas en foco de
infección (pulmón)
– Escasos datos clínicos
• Efectos adversos
– Renales
– SNP
Colistina Intravenosa:
2 décadas después
• Sesenta episodios de infección nosocomial causados
por A baumannii o P aeruginosa multi-resistentes
• Las infecciones más frecuentes fueron neumonía
(33%), infección del tracto urinario (20%), bacteriemia
primaria (15%) e infección del SNC (8%).
• Se obtuvo curación clínica en 35 pacientes (58%).
• Los resultados más discretos se observaron en el
caso de neumonía: 25% de curación clínica.
• Curaron 4 de los 5 pacientes con infección del SNC.
Clin Infect Dis 1999; 29: 1008-1011.
Tratamiento de NAVM por A baumannii
multi-resistente con Colistina Intravenosa
• Estudio prospectivo y abierto
• 35 episodios of NAVM por Acinetobacter
baumannii : 21 tratados con colsitina iv y 14
tratados con imipenem-cilastatin
• Gravedad similar en ambos grupos (APACHE II y
SOFA).
• La tasas de curación clínica (objetivo primario) fue
similar en ambos grupos (57%)
• La mortalidad global y relacionada con la infección
fue similar en ambos grupos
Garnacho-Montero J. Clin Infect Dis 2003; 36: 1111-1118
•
•
•
Estudio de casos y controles apareados 1:1. 60 parejas
Casos: NAVM por A baumannii o P aeruginosa tratados con colsitina iv.
Controles: NAVM por A baumannii o P aeruginosa tratados con imipenem.
Criterios: Edad (±5), SAPS II (±6), paO2/FiO2 (±20).
Intensive Care Med 2007; 33:1162-1167.
Colistina en NAVM
• 26 episodios de NAVM por A baumannii
• 11 episodios de NAVM por P aeruginosa
• 6 de ellos son polimicrobianos
Eur Respir J 2007; 30:307-313.
Efectos adversos
Colistina
Imipenem
100
80
60
40
20
0
Fracaso Renal
PPC
Garnacho-Montero J Clin Infect Dis 2003; 36: 1111-1118
• Todos los pacientes (casos y controles)
presentaban al inicio función renal normal.
• Ningún paciente desarrolló durante el tratamiento
fracaso renal agudo
Casos
(n=60)
Controles
(n=60)
p
Creatinina basal (µmol/l)
79,816,3
83,217,4
0.25
Creatinina final (µmol/l)
79,218,4
83,523,4
0.26
Intensive Care Med 2007; 33:1162-1167.
Administración Prolongada Colistina
• Duración media del
tratamiento: 43
(14) días
• Dosis diaria: 4,4
(2,1) UI
• Dosis media
acumulada: 190
(91) UI
Falagas N. BMC Infectious Diseases 2005;5:1-8
Eficacia y seguridad de colistina en
infecciones por BGN (50% A baumannii)
• Estudio retrospectivo: 60 pacientes
7%
5%
7%
8%
10%
63%
Respiratorio
Abdominal
ITU
Inf Quirúrgica
Bacteriemia
Otros
• Solo 8 pacientes recibieron monoterapia con
colistina
• Respuesta clínica favorable en 43 casos (71,7%)
• A pesar de que en el 48% de los casos se empleó
concomitantemente un aminoglucósido, solo se
observó nefrotoxicidad en 6 pacientes (10%), la
mayoría de ellos con disfunción renal previa
Pintado V. J Infect. 2008; 56: 185-190.
Colistina por vía inhalatoria
• Algunos autores recomiendan el empleo por
vía inhalatoria con el fin de obtener niveles
terapéuticos en pulmón.
• Se administra en forma de colistimetato
sódico
• Existe una amplia experiencia de su empleo
con nebulizadores en pacientes con fibrosis
quística.
• Es la indicación que figura en ficha
técnica en Europa
Datos clínicos
• El empleo de colistina nebulizada en neumonías por A
baumannii ha sido comunicado en series cortas y
retrospectivas:
• 8 pacientes (7 de ellos con medicación intravenosa
concomitante). Curación clínica 7/8. Un paciente falleción.
Crit Care 2005, 9: R53-R59.
• 21 pacientes con neumonía tratados solo con colsitina
nebublizada??? Curación clínica 57,1%, Curación
microbiológica. 85,7% Clin Infect Dis 2005; 41: 754-757
• 5 pacientes con neumonía (3 A baumannii, 1 P
aeruginosa y 1 polimicrobiana) tratados solo con colistina
nebulizada. Curación clínica 80% Resp Med 2009; 103: 707-713
Colistina nebulizada
• 60 pacientes críticos con NAVM (A baumannii 37)
• 57 de ellos recibieron tratamiento intravenoso con diferentes
agentes
• La respuesta clínica en caso de NAVM por A baumannii
sensible solo a colistina fue del 73.7%
• No se observaron efectos adversos secundarios a la
nebulización
No se dispone de un grupo control tratado
exclusivamente con antibióticos por vía intravenosa
Michalopoulos A. Resp Med 2008; 102: 407-412
Tratamiento de Meningitis por A baumannii
multi-resistente con Colistina Intravenosa
• Dos pacientes (55 y 14 años) con
meningitis/ventriculitis post-quirúrgica por A
baumannii multi-resistente
• Tratados exclusivamente con colistina iv
• Niveles pico de colistina sérica: 5 µg/ml. Niveles
pico en LCR 1,25 µg/ml.
• Niveles en LCR del 25% de los niveles plasmáticos
• Ambos pacientes curaron
Jiménez Mejias E. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19: 970-971
Jiménez Mejias E. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2002;21:212-214.
Tratamiento de Meningitis por A baumannii
multi-resistente con Colistina Intravenosa
J Clin Microbiol 2005; 36: 4916-4917
51 episodios de meningitis neuro-quirúrgica nosocomial por
A baumannii
ESQUEMA
• Acinetobacter baumannii MR: Pocas opciones
• Viejas opciones
– Carbapenemes
– Sulbactam
– Colistina iv/ nebulizada
• Eficacia clínica
• Seguridad
– Tratamientos combinados
• Nuevas opciones
– Tigeciclina
• Conclusiones
Tratamientos combinados:
Series de casos: Infecciones por A baumannii
resistentes a Carbapenemes
• Carbapenem más rifampicina: 10 pacientes
críticos. Curación: 70%. J Antimicrob Chemother. 2006; 58:697-700.
• Carbapenem más sulbactam: 4 pacientes
críticos con bacteriemia. Curación 100%
Pharmacotherapy 2007;27: 1506-11
Colistina + rifampicina iv
• Estudio retrospectivo
• Pacientes críticos: 16
neumonía, 9 bacteriemia
y 1 infección SNC
• Rifampicina iv + COL
• Nebulizada (VAP)
• IV (bacteriemia)
• Intratecal (SNC)
• Curación clínica y
microbiológica: 100%
• Citolisis (3 pacientes)
Motaouakkil S, J Infection. 2008; 2006 .53:274-8.
• Estudio prospectivo, no
comparativo
• Pacientes críticos: 19
casos de neumonía y 10
bacteriemia
• COL y RIF ambos iv
• Curación clínica y
microbiológica: 76%
• Mortalidad relacionada
con la infección: 21%
• Mortalidad 30 días: 31%
• Fracaso renal: 10%. No
neurotoxicidad
• ¿Hepatotoxicidad?
Bassetti M. J Antimicrob Chemother. 2008; 61: 417-420.
ESQUEMA
• Acinetobacter baumannii MR: Pocas opciones
• Viejas opciones
– Carbapenemes
– Sulbactam
– Colistina iv/ nebulizada
• Eficacia clínica
• Seguridad
– Tratamientos combinados
• Nuevas opciones
– Tigeciclina
• Conclusiones
Tigeciclina
• Amplio espectro incluyendo A baumannii
resistentes a imipenem (1) y colistina (2)
• Excelente distribución en tejidos, incluyendo
pulmón
• Escasa toxicidad
Concentración sérica
Concentración pulmón
(1).Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 4479-4481
(2) Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53: 1295-1296
• 82 aislamientos clínicos de A baumannii
multi-resistente (2003)
– 66% resistente a tigeciclina
– 12 % intermedios
– 22% sensibles
Results of Phase 3 Study Comparing a Tigecycline (TGC) Regimen with an
Imipenem/Cilastatin (IMI) Regimen
in Treatment of Patients (Pts) with Hospital-Acquired Pneumonia (HAP).
R. MAROKO1, A. COOPER 1, G. DUKART 1, N. DARTOIS 2, H. GANDJINI 2;
1Wyeth Pharmaceuticals, Collegeville, PA, 2Wyeth Pharmaceuticals, Paris, France.
Características demográficas (mITT)
TGC
Media  SD
IMP/CIL
Media  SD
467
467
APACHE II
> 15 (%)
< 15 (%)
110 (23,6)
357 (76,4)
118 (25,3)
349 (74,7)
Diagnóstico
VAP (%)
Non-VAP (%)
131 (28,1)
336 (71,9)
122 (26,1)
345 (73,9)
Características
n
Respuesta clínica en población c-mITT
(Intención de Tratar modificada clínica; N=869)
EQUIVALENCIA DEMOSTRADA
100
80
62,7
67,6
60
40
N=276/440
N=290/429
Tigeciclina
Imipenem/cilastatina
20
0
Respuesta clínica en población CE
(Clínicamente Evaluable; N=511)
EQUIVALENCIA NO DEMOSTRADA
100
80
78,2
67,9
60
40
N=182/268
N=190/243
20
0
Tigeciclina
Imipenem/cilastatina
Respuesta clínica por estratos en población CE
(Clínicamente Evaluable; N=511)
100
80
60
70,1
75,4
81,3
47,9
Tigeciclina
Imipenem
40
N=35/73
N=47/67
N=147/195 N=143/176
20
0
VM
No-VM
EQUIVALENCIA
Experiencia clínica con Tigeciclina
A baumannii
• Serie de casos retrospectiva:
– 19 NAVM por A baumannii
– 3 bacteriemias por A baumannii
– 3 NAVM bacteriémica por A baumannii
• Se utilizó en tratamiento combinado en
20 pacientes (imipenem y/o colistina
intravenosa o neulizada) y en 5 como
monoterapia
Schafer JJ. Pharmacotherapy 2007; 27: 980-987
Experiencia clínica con Tigeciclina
A baumannii
• La curación clínica fue del 84% (21/25)
• La curación clínica fue del 100% en los 5
pacientes que recibieron monoterapia (3
NAVM y 2 bacteriemias)
• En dos pacientes se desarrollaron
resistencias a tigeciclina durante el
tratamiento
Schafer JJ. Pharmacotherapy 2007; 27: 980-987
Tigeciclina para infecciones
por BGN multi-resistentes
• Infecciones por A baumannii (10) o
Enterobacterias productoras de BLEE (8)
Anthony KB. Clin Infect Dis 2008; 46: 567=570
Resultados
10%
50%
40%
Positiva
Negativa
Incierta
Respuesta clínica
30%
Positiva
Negativa
Incierta
60%
10%
Respuesta microbiológica
Anthony KB. Clin Infect Dis 2008; 46: 567=570
Mortalidad relacionada con la CMI
• En 9 aislamientos de A baumannii se testó tigeciclina
antes del inicio de tratamiento
• De ellos, 5 tenían CMI >2 g/mL
p=0,048
100
80
60
40
20
4/5
0/0
CMI> 2
CMI 2
Anthony KB. Clin Infect Dis 2008; 46: 567=570
Serie retrospectiva en UK
• 34 pacientes con TGC. Todas las cepas con
CMI < 2 g/mL. Desarrollo de resistencias en
1 paciente
• Curación clínica 68%
– Bacteriemia: 56%
Gordon NC. J Antimicrob Chemother 2009; 63: 775-780
Tigeciclina para NAVM tardía por A baumannii
• Estudio prospectivo observacional
• 73 pacientes con NAVM en 7 UCIs de Argentina
– 60% resistente a carbapenemes
– 40% sensibles a carbapenemes
• Seis pacientes con bacteriemia (8%)
• Todos los pacientes recibieron tigeciclina (100%
S) a dosis estándar
• Tratamiento dirigido tras aislamiento de A
baumannii . Retraso de inicio de inicio de
tratamiento 1,5 d (rango 0-3)
Curcio D. J Chemother 2009; 21: 58-62
Tigeciclina para NAVM tardía por A baumannii
• Curación clínica en el 69,9% de los pacientes
(51/73)
• Similar respuesta en pacientes con monoterapia
o terapia combinada.
• No diferencias en la curación clínica en los
pacientes con episodios causados por A
baumannii susceptible o resistente a
carbapenemes.
• La curación clínica fue del 33% en los pacientes
con neumonía bacteriémica.
Curcio D. J Chemother 2009; 21: 58-62
Limitaciones actuales
• No disponemos de estudios que
hayan comparado en NAVM por A
baumannii MR tigeciclina con otra
opción terapéutica (colistina)
• No hay resultados clínicos sobre la
utilidad de tigeciclina en tratamiento
combinado (rifampicina)
ESQUEMA
• Acinetobacter baumannii: Un problema mundial
• Viejas opciones
– Carbapenemes
– Sulbactam
– Colistina iv/ nebulizada
• Eficacia clínica
• Seguridad
– Tratamientos combinados
• Nuevas opciones
– Tigeciclina
• Conclusiones
Conclusiones (I)
• La colistina es una alternativa válida y con
un aceptable nivel de seguridad para el
tratamiento de las infecciones por A
baumannii resistentes a carbapenemes
• Queda por determinar el valor terapéutico
de la colistina nebulizada para el
tratamiento de la neumonía por A
baumannii.
• Nunca debe emplearse monoterapia con
colistina nebulizada en caso de neumonía
Conclusiones (II)
• La tigeciclina constituye una nueva
alternativa, especialmente para foco no
pulmonar, para las infecciones por A
baumannii
• Debe aún precisarse su papel exacto de
la terapia combinada en el tratamiento de
las infecciones graves por A baumannii