SADE CORREGIDO

5.ii. TERAPÉUTICA ANTIEPILÉPTICA DE LAS CRISIS EN SITUACIONES
AGUDAS
Las crisis que acontecen como consecuencia directa o en estrecha
relación temporal con un factor patógeno que causa una afectación aguda
cerebral se denominan crisis provocadas o sintomáticas agudas (CSA) [1]
Este tipo de crisis se encuadran en las condiciones que cursan con crisis
epilépticas pero que no conllevan un diagnostico de epilepsia según la actual
Clasificación Internacional de los Síndromes Epilépticos y Síndromes
relacionados (ILAE 2001)
Las CSA difieren de la epilepsia en varios aspectos :
1. Una asociación causal claramente identificable. La secuencia
temporal es muy estrecha, se acepta su presentación durante la
primera semana del daño cerebral (traumatismo craneoencefálico,
ictus, craneotomia,) o durante el mismo (meningoencefalitis, trastorno
metabólico o tóxico, fiebre).
2. Tendencia general a no recurrir, aunque el riesgo de epilepsia
subsiguiente puede estar incrementado en relación a la intensidad o
gravedad de la causa.
3. No suele ser necesario el tratamiento antiepiléptico a largo plazo,
aunque si lo requiere en ocasiones a corto plazo, hasta que la
situación aguda se resuelve.
Es fundamental en las CSA el diagnostico etiológico ya que
habitualmente es de mayor gravedad que las propias crisis y el
tratamiento de la enfermedad de base es prioritario puesto que las crisis
son consecuencia directa de la misma.
TRATAMIENTO DE LAS CSA
El tratamiento de las CSA es el de la enfermedad causal y, por tanto es
diverso. La necesidad de tratar con antiepilépticos o no a largo plazo precisa un
detallado análisis, de las circunstancias en las que se produjo la crisis y la
valoración del riesgo de una nueva crisis una vez controlada la enfermedad
subyacente. Si son debidas a causas sistémicas (toxicas, metabólicas,
infecciosas) lo habitual es reducir el tratamiento antiepiléptico al tiempo de
resolución de las mismas. En las causas con lesiones estructurales cerebrales
(ictus, traumatismo, post cirugía encefálica) que presentan un riesgo elevado
tanto de crisis sintomáticas como de epilepsia las decisiones sobre la duración
del tratamiento son más complicadas. Aunque los antiepilépticos resultan
efectivos en el tratamiento de las crisis de forma aguda, ninguno ha
demostrado retrasar o reducir el desarrollo de epilepsia tardía.
Sobrepasa los limites de este articulo las referencias a la necesidad del
tratamiento antiepiléptico, el tipo y duración del mismo en cada una de las
posibles causas desencadenantes.
Indicaremos pautas de actuación en algunas de las CSA, según los
distintos niveles de evidencia constatada.
EVIDENCIAS CONSTATADAS
Un meta-análisis de los ensayos clínicos randomizados en el
tratamiento de CSA con FAE frente a placebo, han demostrado su eficacia
: el Fenobarbital (PB) en la prevención de las crisis febriles y por malaria; el
diacepam (DZP) en las crisis por medios de contraste, la Fenitoina (PHT) y
carbamacepina (CBZ) en las postraumáticas, y el lorazepam (LZP) en las
relacionadas con el alcohol. Pero en ningún caso superaron al placebo en
el desarrollo de una epilepsia a largo plazo . Lo que confirma el efecto de
los FAE sobre las crisis y su nula eficacia en la prevención del desarrollo de
la
epileptogénesis
[182]
Evidencia
de
Nivel:
Ia,
Grado
de
Recomendación: A.
1. TUMORES CEREBRALES
Las crisis epilépticas constituyen el síntoma inicial en más de la
mitad de los tumores gliales cerebrales y en una cuarta parte de los
meningiomas. El riesgo de crisis varia según el tipo de tumor cerebral,
grado de malignidad y localización. Los gliomas de bajo grado presentan
una mayor probabilidad de presentar crisis (83% de astrocitomas) que los
de mayor malignidad (36% de glioblastomas) [183].
La Academia Americana de Neurología (AAN), basandose en una
revisión de ensayos clínicos randomizados y heterogéneos, al igual Forsyth
P., y col. con un ensayo clínico similar de una muestra pequeña no
recomiendan el uso profiláctico con FAE en pacientes con tumores
cerebrales que no han presentado crisis [98,184] (Evidencia de Nivel: Ia,
Grado de Recomendación: A)
2. ACCIDENTES VASCULARES CEREBRALES
Los accidentes vasculares cerebrales (AVC) presentan un alto riesgo
de presentar CSA (2.5-6%), incluso como síntoma de presentación y mayor
riesgo en hemorragias e infartos cerebrales. [185,186]. En los casos de
trombosis de venas y senos cerebrales esta posibilidad es mucho mayor
(34%) [187]
Aproximadamente el 1% de AVC presentan un SE agudo [186].
Estudios retrospectivos de series clínicas han demostrado una menor
incidencia de epilepsia en pacientes que desarrollan una CSA en el AVC,
respecto a los que presentan crisis más tardíamente [188]
No existen estudios prospectivos randomizados sobre el uso
profiláctico de FAE
en pacientes con AVC que no han sufrido crisis
epilépticas. Passero S y col., han encontrado una menor incidencia de CSA,
en el seguimiento de pacientes con hemorragias lobares supratentoriales
con
el
uso
profiláctico
de
FAE
[189]
(Evidencia
de
nivel
III;
Recomendación de Grado C).
La mayoría de estudios existentes son series clínicas prospectivas
sin grupo control que recomiendan limitar el uso de FAE solo en el caso de
presentar una CSA. [187,190] (Evidencia de nivel III; Recomendación de
Grado C).
3. TRAUMATISMOS CRANEALES
Los traumatismos craneales son la causa del 2-3% de las epilepsias.
Aproximadamente el 12% de los traumatismos severos desarrollaran crisis
tardías [191]. Las crisis precoces en el periodo post-traumático pueden
causar daño cerebral secundario como resultado de un aumento de las
demandas metabólicas, de la hipertensión intracraneal y un exceso de
liberación de neurotransmisores y por esta razón se ha recomendado el uso
profiláctico de antiepilépticos en el manejo de lesiones cerebrales por
traumatismos.
Los ensayos clínicos recogidos en la literatura se restringieron a
pacientes adultos considerados de alto riesgo para crisis post-traumáticas
por haber presentado traumatismos encefálicos severos. La AAN a partir de
un meta-análisis de ensayos clínicos, la mayoría
randomizados, con el
empleo de antiepilépticos (PHT, CBZ, VPA, y PB) frente a placebo en la
profilaxis de las crisis traumáticas concluyeron que para pacientes adultos
con traumatismos encefálicos severos la profilaxis con PHT es efectiva en
disminuir el riesgo de crisis post-traumáticas precoces. La profilaxis con
antiepilépticos no es eficaz en disminuir el riesgo de crisis post-traumáticas
tardías
(Nivel de evidencia Ia), por lo que no se recominenda su
utilización como profilaxis primaria (Recomendación de Grado A). Así, el
tratamiento con PHT, CBZ o VPA no debe emplearse más allá de una
semana del traumatismo al no disminuir este riesgo [192].
Una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorizados de
Schierthout y Roberts alcanzaron parecidas conclusiones: los tratamientos
profilácticos con antiepilépticos eran efectivos en la reducción de las crisis
tempranas, pero no encontraron evidencia que indique que reduzcan la
aparición de crisis tardías o que tengan algún efecto sobre la mortalidad y la
discapacidad neurológica. La evidencia disponible era insuficiente para
establecer un beneficio neto del tratamiento profiláctico suministrado en
cualquier momento posterior a la lesión [95]. El tratamiento crónico solo
debe considerarse después de la presentación de crisis tardías.
4. ABSTINENCIA DE ALCOHOL
La interrupción brusca del consumo crónico de alcohol disminuye el
umbral critico y como resultado en las 6-48 horas del abandono pueden
presentarse crisis. Es posible que exista además una predisposición
genética a las crisis por deprivación alcohólica. Meta-análisis de ensayos
controlados para la prevención primaria de las crisis por abstinencia
alcohólica han demostrado una reducción significativa del riesgo de crisis
con BDZ y barbituricos y un aumento del riesgo con antipsicóticos [193]
(Evidencia de nivel Ia ; Recomendación de Grado A).
Meta-análisis de ensayos randomizados frente a placebo para la
prevención secundaria de crisis por abstinencia alcohólica han mostrado la
eficacia del LZP (2 mg.i.v) y la ineficacia de la PHT (1000 mg.i.v.dosis de
carga),frente a placebo, durante un periodo de seguimiento corto (6-12
horas).Dado que las crisis por abstinencia no suelen recurrir si el paciente
no reincide en la ingesta de alcohol el tratamiento antiepiléptico prolongado
es innecesario.[193-194-195] (Evidencia de nivel Ia ; Recomendación de
Grado A).
5. ECLAMPSIA
La eclampsia definida como la presentación de una o más
convulsiones, se presenta en el 1-2% de las gestantes, con el síndrome
de preeclampsia que es una afectación multisistémica habitualmente
asociada a hipertensión arterial y proteinuria. Es una complicación de la
segunda mitad del embarazo o post-parto que comporta una alta
mortalidad materno-neonatal. En los países desarrollados, esta asociada
a 1 de cada 2000 embarazos y es la responsable del 10% de muertes
maternas y del 27% de las neonatales [196].
Varios tipos de fármacos se han utilizado como profilaxis de las crisis
inducidas por la vasoconstricción e isquemia cerebral en las mujeres con
preeclampsia. Ensayos clínicos randomizados comparando sulfato de
magnesio frente a placebo [197] o a PHT, BDZ, y Nimodipina,
demostraron una eficacia mayor del sulfato de magnesio en la
prevención de la eclampsia [198]
(Evidencia de nivel Ia Ib;
Recomendación de Grado A).
Un meta-análisis de 51 ensayos randomizados, que incluyeron 36500
gestantes consideradas de alto riesgo para desarrollar pre-eclampsia,
comparando dosis bajas de ácido acetilsalicílico o dipiridamol frente a
placebo o no tratamiento, constato un leve-moderado beneficio (19%) de
los antiagregantes, sin precisar que embarazadas obtendrían mayor
beneficio, cuando iniciar el tratamiento y a que dosis [199] (Evidencia de
nivel Ia ; Recomendación de Grado A).
La búsqueda del mejor tratamiento anticonvulsivo de la eclampsia ha
sido objeto de múltiples ensayos clínicos, randomizados multicéntricos
internacionales o meta-análisis de estos ensayos, comparando sulfato
de magnesio con BDZ o PHT evidenciaron favorables resultados para el
sulfato de magnesio en el tratamiento de la eclampsia. [196,200,201]
(Evidencia de nivel Ia ; Recomendación de Grado A). Lo que sugiere
que el mecanismo por el cual el sulfato de magnesio ejerce su acción
esta relacionado con las complicaciones cerebrales de la eclampsia.
6. ESTADOS EPILÉPTICOS
El estado epiléptico (SE), en su forma convulsiva es una emergencia
sanitaria asociada a una alta morbilidad y mortalidad. La Fundación de la
Epilepsia del America´s Working Group definió en 1993 el SE convulsivo
como un episodio de más de 30 minutos consistente en: a) actividad
epiléptica continua, o b) dos o más crisis sucesivas sin una recuperación
total de la conciencia. Esta definición basada en la duración del SE, se
sustenta tanto en estudios animales como en humanos, en los que se
demostró también que al superar los 30-60 minutos, se produce lesión
neuronal hipocampal y cortical, inducción de la epileptogénesis y epilepsia
crónica. Clasifico los SE en varios tipos: 1) crisis convulsivas generalizadas
repetidas sin recuperación de la conciencia entre ellas, 2) crisis no
convulsivas que producen un continuo o fluctuante estado confusional y 3)
crisis parciales repetidas sin alteración de la conciencia. [202] En la practica
clínica muchos expertos han propuesto una duración menor de la actividad
epiléptica para definir un SE convulsivo por las siguientes razones: existe
una correlación entre la duración y la morbi-mortalidad de este SE y por otra
la duración habitual de una crisis tónico-clónica suele ser de una duración
menor a 5 minutos por lo que han propuesto iniciar el tratamiento abortivo a
los 5 –10 minutos de actividad convulsiva. La incidencia media de los
estudios epidemiológicos poblacionales es de 50 por año en 100.000
habitantes, aumentando en las edades extremas de la vida. Su mortalidad
media es del 22% [203] En la mitad de los casos de SE no hay historia de
epilepsia previa y en más de la mitad de los casos obedecen a causas
agudas sintomáticas. En series hospitalarias
las causas precipitantes
principales de SE son la enfermedad cerebro vascular (25%), abandono de
la medicación antiepiléptica (18%) y abstinencia o abuso de alcohol
(12%).[204]
Treiman y col. en los Hospitales de la Administración de Veteranos
de los EEUU comparan cuatro modalidades de tratamiento intravenoso
para SE convulsivo en un estudio prospectivo, multicéntrico y
aleatorizado. Los tratamientos estudiados son : 1) LZP 0,1 mg/kg
administrado a una velocidad de 2mg/min; 2) PB 15mg./kg a 100
mg/min.; 3) DZP 0,15 mg/kg. a 5 mg/min., seguido de PHT 18 mg/kg a
50 mg/min.; y 4) PHT 18 mg/kg a 50 mg/min. Los tratamientos fueron
añadiéndose sucesivamente cuando el tratamiento previo era ineficaz.
Se revisaron 1705 pacientes, de los cuales 570 se incluyeron en el
estudio (395 con SE clínico y 175 con SE subclínico). Entre los pacientes
había más hombres que mujeres y todos mayores de 18 años. Se midió
el tiempo necesario para controlar el status y se consideró que el
tratamiento
era
eficaz
cuando
las
manifestaciones
clínicas
y
electrográficas cesaban en menos de 20 minutos y no reaparecían antes
de los 60 min. después del inicio del tratamiento. El análisis de los
resultados muestra los siguientes hallazgos para el SE clínico: LZP es
más eficaz que PHT aislada ; LZP, PB y la combinación de DZP más
PHT son igualmente eficaces. En los SE subclínicos no observan
diferencias entre los tratamientos administrados. Los cuatro tratamientos
no mostraron diferencias en la prevención de recurrencias de ambos
status en las siguientes 12 horas, ni en las reacciones adversas ni en
los resultados en un periodo de seguimiento de 30 días (Evidencia de
nivel Ib ; Recomendación de Grado A). La mortalidad en los SE sutiles
triplicó la de los SE clínicos.[205]
En la población infantil solo existe un estudio prospectivo,
multicéntrico y aleatorizado en el tratamiento de las convulsiones tiónicoclónicas incluidos el SE convulsivo en la infancia según una revisión
sistemática realizada por Appleton R. y col. para la Cochrane hasta el
2002, que compara LZP con DZP sin evidenciar diferencia de eficacia
entre ambos.[206] (Evidencia de nivel Ib ; Recomendación de Grado
A).
El VPA también muestra eficacia en el control de convulsiones y SE
convulsivo. Yu KT y col., en un estudio clínico retrospectivo en población
pediátrica demostraron la utilidad del VPA intravenoso con dosis de
carga de 25 mg./kg. de peso, en estas situaciones.[207] (Evidencia de
nivel III; Recomendación de Grado C).
El DZP iv. a dosis de 5-10 mg (5mg/min.) al igual que el LZP iv. a
dosis de 4-8 mg. (2mg/min.) terminan rápidamente las crisis de cualquier
tipo en el 75-80% de pacientes. Aunque la duración de la acción es más
prolongada con LZP.[209]
Cuando el SE convulsivo sobrepasa los 30-60 min. de duración
habiendo administrado secuencialmente BDZ, PHT y PB a las dosis
indicadas se considera al SE refractario y la mayoría de autores
aconsejan el coma barbitúrico con respiración asistida y control EEG de
actividad cerebral.[202,204] Como alternativa, Ulvi H, y col. en un
estudio abierto prospectivo probaron la eficacia y seguridad del
midazolam iv. con dosis de carga de 0,2 mg/kg de peso incrementando
esta dosis en 0,1 mg/kg de peso cada 15 min. si era preciso. Alcanzaron
el control critico 18 de los 19 pacientes tratados en un tiempo medio de
45 min.[210] (Evidencia de nivel III; Recomendación de Grado C).
Los SE no convulsivos(SENC) se presentan como cuadros
confusionales que duran horas o días y se diagnostican y clasifican por
el EEG, en SE de ausencias, SE parciales complejos y SE en el coma
por encefalopatías severas. Representan un tercio de todos los SE y su
pronostico depende de su causa más que de la persistencia de las
descargas en el EEG[211,212] Aunque los estudios clínicos muestran
poca evidencia de daño neurológico permanente y no producen las
complicaciones sistémicas de los SE convulsivos como la rabdomiolisis
e hipertermia, o las cardiovasculares, la actividad eléctrica anormal
puede provocar daño neuronal y su interacción con las causas
desencadenantes pueden empeorar su pronostico. Por esta razón es
aconsejable una vez diagnosticados no retrasar el tratamiento.[213] No
existen ensayos controlados comparando tratamientos conservadores
con más agresivos. Los tratamientos recomendados son las BDZ
inicialmente oral o iv. para los SE de ausencias y parciales complejos y
en el caso de no controlarlos, emplearíamos la PHT o el VPA iv. como
segunda opción terapéutica, pero en ningún caso el coma anestésico es
recomendable. Los SE en el coma precisan una terapia más agresiva
que
es
poco
eficaz.[212,213,44]
(Evidencia
de
nivel
III;
Recomendación de Grado C).
Añadir al texto original:
La terapéutica secuencial del tratamiento de los SE ha sido elaborada
por distintos consensos de expertos o asociaciones médicas, existiendo
bastante unanimidad en los pasos terapéuticos y dosificaciones de los
fármacos pero con poca constatación a través de ensayos clínicos. En las
tablas (numéralas según orden), se propone unos pasos terapéuticos obtenidos
a través de la revisión bibliográfica [202,204,205,206,45,46,47,48]. En los SE
tónicos no se emplearan las BDZ porque podrían agravarlos [48]. Los SE no
convulsivos es poco probable que sean refractarios al tratamiento inicial
[42,44] En las crisis o SE por abstinencia de alcohol, se emplearan las BDZ o
PB dada la ineficacia de la PHT.[193] En los población anciana las dosis a
emplear serán menores y las posibles opciones terapéuticas se adecuarán a su
estado clínico. [47]
CONCLUSIONES
Sin revisión de la evidencia disponible, la práctica clínica puede quedar
rápidamente desfasada, respecto a las nuevas posibilidades diagnosticas o
terapéuticas que supongan una mejora sobre las que se están utilizando. La
epilepsia es una de las enfermedades neurológicas más frecuentes, pero su
incidencia o prevalencia no es comparable con la de otras enfermedades como
la hipertensión arterial, la cardiopatía isquémica o el cáncer. Por ello la
disponibilidad de estudios para la toma de decisiones basadas en evidencias
demostradas es mucho menor. Si a ello unimos que las CSA, a pesar de
representar la mayoría de crisis de comienzo no febriles, no son consideradas
epilepsias, la disponibilidad de estudios es todavía más reducido y
directamente relacionados con la causa desencadenante. La revisión
bibliografica efectuada permite constatar: (Tabla 14)

La inutilidad de los FAE en la prevención primaria de CSA en
pacientes con tumores cerebrales y accidentes vasculares
cerebrales.

La eficacia de los FAE en la prevención primaria de las CSA post
traumatismos craneales severos y su ineficacia en la prevención
de crisis tardías.

La utilidad de las BDZ en la prevención primaria y secundaria de
las CSA por abstinencia de alcohol.

La superioridad del sulfato de magnesio en la prevención primaria
y secundaria de las CSA por eclampsia.

La idoneidad de las BDZ en el tratamiento inicial de los SE.
Tabla 14.- CSA: ACTITUD TERAPEUTICA SEGÚN GRADO DE
RECOMENDACIÓN (GR)
ETIOLOGÍA
ACTITUD TERAPEUTICA
Tumores Cerebrales
Solo FAE si CSA
Accidentes vasculares
Solo FAE si CSA
cerebrales
Traumatismos
craneales
FAE profiláctico (duración corta)
severos
Abstinencia de alcohol
BDZ profiláctico y tratamiento si CSA
Eclampsia
Sulfato Mg profiláctico y tratamiento
si CSA
CSA
LZP = PB = DZP + PHT, LZP > PHT
S. E. Convulsivos y no
LZP = DZP
Convulsivos
VPA = PHT = PB
Grado de
Recomendaciión
B
C
FAE:Fármacos antiepilépticos.CSA:Crisis sintomáticas agudas.S.E:Estados
Epilépticos.
BDZ:Benzodiacepinas.LZP:Lorazepam.PB:Fenobarbital.PHT:Fenitoina.VPA:Valpr
oico
A
A
A
A
C
C
TRATAMIENTO SECUENCIAL CON FAE DEL S.E.
REPETICIÓN O PERSISTENCIA
CRISIS EPILÉPTICAS> 5-10´
SIN RECUPERACIÓN CONCIENCIA
ESTADO EPILÉPTICO
CONVULSIVO
Convulsiones Generalizadas
EEG : Descargas bilaterales
NO CONVULSIVO
Sin convulsiones
EEG: descargas focales; generalizadas
DIAZEPAM
GR: A
O CLONAZEPAM
GR: C
Persistencia crisis > 5´
(Elegir opción)
FENITOINA
GR: A
ACIDO VALPROICO
GR: C
Persistencia crisis > 30´
ESTADO EPILÉPTICO REFRACTARIO
U.C.I.
(Elegir opciones)
FENOBARBITAL
GR: C
PENTOBARBITAL
GR: C
MIDAZOLAM
GR: C
PROPOFOL
GR: C
Monitorización constantes vitales, EEG, y respiración asistida
Conseguir EEG : Brote – supresión o plano
Mantener tratamiento 12-24 horas
Continuar tratamiento previo (Fenitoina o Ac. Valproico)
DOSIFICACIÓN FAE EN S. E.
F.A.E.
Dosis inicial
Ritmo de infusión
Tiempo
control crisis
2-5mg. /min.*
3-10 min.
(max.30 mg.)
0.5-1mg /2min.*
3-10 min.
(max. 13-18mg.)
4mg. /2min.*
1 -1.5 min.
Dosis de
Mantenimiento
---------------
BZD
0.2-0.5mg./kg.
CZP
0.1 mg. / kg.
MDL
0.2-0.3mg./kg.
PHT
15 - 20 mg./kg.
50 mg. /min.
10-20 min.
VPA
15 - 30 mg./kg.
3-5/min.
12-20 min.
PB
10 - 20mg./kg.
50-100mg./min*
15-20 min.
4-6mg /kg /día
(12h.dosis inicial)
0.5-1mg/kg /hora
(1/2h. dosis inicial)
2-4mg /kg /día
PTB
5 mg. / kg.
1-2min.*
30-120 min
0.5-5mg/kg/hora
PPF
1-2 mg. / kg.
IV lento*
2-3 min.
1-15mg/kg/hora
0.2-0.8mg/kg /día
0.1-2mg/kg /hora
* hasta que cedan las crisis o EEG brote supresión.
AÑADIR BIBLIOGRAFÍA, con su numeración según conjunto de capitulos
44.- Ruegg SJ, Dichter MA. Diagnosis and treatment of nonconvulsive
status epilepticus in an intensive care unit setting. Curr Treat Options
Neurol 2003; 5(2): 93-110.
45.- Rabinowicz AL, D´Giano C. Status Epilepticus. En: Asconapé J, GilNagel A. Tratado de Epilepsia. Ed: McGraw-Hill/Interamericana de
España, SAU. Madrid 2003. p.161-172.
46.- Waterhouse EJ, DeLorenzo RJ. Status Epilepticus in Older Patients:
Epidemiology and treatment options. Drugs Aging 2001; 18(2): 133142.
47.- Mercadé Cerdá J. Status Epiléptico en la etapa gestacional y en
ancianos. En: Cruz Campos GA, Vadillo Olmo FJ. Status Epiléptico:
Una novedad permanente. Ed: Ediciones Mayo. Barcelona 2003. p.145151.
48.- Padró Ubeda L, Falip Centellas M, Rovira Garcia-Marrón. Diagnostico y
tratamiento del status epiléptico convulsivo. En: Cruz Campos GA,
Vadillo Olmo FJ. Status Epiléptico: Una novedad permanente. Ed:
Ediciones Mayo. Barcelona 2003. p.109- 121.
NOTA: RETIRADA CITA BIBLIOGRAFICA 208, DEL TEXTO.
Nivel FAE
en SE
0.2-0.8
mcg/ml
0.2-0.8
mcg/ml
0.2-1
mcg/ml
25-40
mcg/ml
50-150
mcg/ml
15-40
mcg/ml
11-21
mcg/ml
-------------